李正良

EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌后繼發(fā)耐藥的治療進(jìn)展

李正良

作者單位:643020四川自貢，自貢市第三人民醫(yī)院內(nèi)科

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是用于化療失敗或復(fù)發(fā)的晚期非小細(xì)胞肺癌的常用藥物，療效良好。然而，幾乎所有接受治療的患者都會(huì)出現(xiàn)耐藥，尤其是繼發(fā)耐藥后尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案?；熀突熀笾匦陆o予EGFR-TKI治療是主要的措施，應(yīng)用不可逆EGFR-TKI治療及EGFR-TKI聯(lián)合其他靶點(diǎn)藥物治療是繼發(fā)耐藥的發(fā)展方向。

非小細(xì)胞肺癌;表皮生長(zhǎng)因子受體一酪氨酸激酶抑制劑;繼發(fā)耐藥;化療

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%，放、化療緩解率分別僅為25%～35%和15%～20%［1-3］。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在NSCLC中的突變率為10%～26%［4］，EGFR基因突變是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI）強(qiáng)有力的療效預(yù)測(cè)因子，同時(shí)也是預(yù)后因子［5-6］。有研究證實(shí)，EGFR突變患者的中位生存時(shí)間超過(guò)2年［7］。亞裔不吸煙的NSCLC腺癌患者EGFR基因突變概率為60%，遠(yuǎn)高于歐美不吸煙者的33［1］。含有EGFR基因突變的NSCLC患者對(duì)EGFR-TKI高度敏感，一線治療有效率高達(dá)70%～80%，且該類藥物沒(méi)有細(xì)胞毒類藥物的血液學(xué)毒性，耐受性較好。但仍有部分患者對(duì)EGFR-TKl治療不敏感，即對(duì)藥物產(chǎn)生原發(fā)耐藥［8］。除原發(fā)耐藥外，對(duì)藥物敏感的患者最終仍會(huì)出現(xiàn)耐藥即繼發(fā)耐藥，繼發(fā)耐藥的條件為:（1）既往接受過(guò)單藥EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療;（2）含有與藥物敏感性相關(guān)的EGFR基因突變，或接受EGFR-TKI治療明顯獲益;（3）接受EGFR-TKI連續(xù)治療至少30天后腫瘤進(jìn)展;（4）在吉非替尼或厄洛替尼停藥期間或再次使用TKI間歇期間未接受其他全身性治療。目前認(rèn)為繼發(fā)耐藥的主要相關(guān)因素為EGFR二次突變及MET基因擴(kuò)增［9］，如何就EGFR-TKI治療NSCLC產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥進(jìn)行后續(xù)的治療目前已成為業(yè)內(nèi)關(guān)注的焦點(diǎn)，現(xiàn)就相關(guān)治療策略作一綜述。

1　化療

單彬彬等［10］將75例二線使用EGFR-TKI達(dá)6個(gè)月以上出現(xiàn)病情進(jìn)展的NSCLC（鱗狀細(xì)胞癌）患者采用培美曲塞500 mg/m2，d1，靜脈滴注;順鉑20～30 mg/m2，d1～d4，靜脈滴注。21天為1個(gè)周期，2～4個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)，隨訪1年。結(jié)果75例患者均可評(píng)價(jià)療效，接受2個(gè)周期及以上化療，總有效率為16.0%（12/75），疾病控制率為52.0%（39/75），中位疾病進(jìn)展時(shí)間為3.4個(gè)月，中位生存期為8.8個(gè)月。不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、乏力等。上述研究結(jié)果顯示，當(dāng)EGFR-TKI治療后出現(xiàn)急劇進(jìn)展時(shí)，化療可作為一種挽救性治療，能一定程度上延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。何萍等［11］對(duì)191例EGFR突變狀態(tài)不明晚期肺腺癌患者EGFR-TKI耐藥后化療的療效分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含培美曲塞方案的有效率明顯高于不含培美曲塞組，客觀緩解率分別為9.3%和1.1%;含鉑類方案的PFS及總生存期均長(zhǎng)于不含鉑類方案，其中TKI繼發(fā)耐藥和爆發(fā)式進(jìn)展的患者進(jìn)行鉑類以化療生存獲益更多。

2　化療后重新予EGFR-TKI治療

由于腫瘤細(xì)胞存在異質(zhì)性，已發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI獲得性耐藥的患者僅有部分細(xì)胞出現(xiàn)T790M的耐藥突變，還有一定比例的腫瘤細(xì)胞仍對(duì)EGFR-TKI的治療敏感?；谶@一理論，提出耐藥后首先給予化療作用于二次突變細(xì)胞，而后繼續(xù)以EGFR-TKI治療有可能會(huì)控制腫瘤的發(fā)展。Riely等［12］研究了10例對(duì)EGFR-TKI最初有效但最終產(chǎn)生繼發(fā)耐藥NSCLC患者，分別在他們停用EGFR-TKI 3周和再次服用EGFR-TKI 3周后進(jìn)PET/CT檢查。發(fā)現(xiàn)停用EGFR-TKI 3周的最大攝取值平均上升了18%，腫瘤直徑平均增加了9%，10例中有7例表現(xiàn)出腫瘤惡化的跡象，然而3周后再次服用相同的EGFRTKI，最大攝取值平均下降4%，腫瘤直徑平均下降1%，7例停藥后惡化的患者病情穩(wěn)定或有好轉(zhuǎn)跡象。這表明，在疾病進(jìn)展后仍有部分腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKI敏感。Goldberg等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)合吉非替尼治療已接受過(guò)吉非替尼治療并進(jìn)展的患者，中位PFS和總生存期分別為4.3個(gè)月和8.1個(gè)月，疾病控制率為75%，說(shuō)明接受單藥EGFR-TKI治療后進(jìn)展的患者可能會(huì)對(duì)聯(lián)合治療受益。一組EGFR-TKI繼發(fā)耐藥的晚期NSCLC患者的報(bào)到也顯示，厄洛替尼聯(lián)合化療的客觀緩解率及PFS均優(yōu)于單獨(dú)化療，但總生存期無(wú)顯著差異［14］。Yang等［15］將227例EGFR-TKI治療失敗的患者根據(jù)EGFR-TKI對(duì)疾病控制的持續(xù)時(shí)間及治療進(jìn)展后腫瘤負(fù)荷、患者的臨床癥狀分為爆發(fā)式進(jìn)展、緩慢進(jìn)展與局部進(jìn)展，研究結(jié)果表明對(duì)于EGFR-TKI耐藥模式為緩慢進(jìn)展的人群中繼續(xù)EGFR-TKI聯(lián)合化療的總生存期長(zhǎng)于單純化療（總生存期分別為39.4個(gè)月和17.8個(gè)月，P=0.02）。上述的研究證實(shí)繼續(xù)EGFR-TKI同步化療可能會(huì)成為有價(jià)值的治療策略。

3　不可逆EGFR-TKI治療

EGFR-TKI中吉非替尼與厄洛替尼是可逆性藥物，亦稱為第一代EGFR-TKI。目前不可逆性EGFR-TKI已在研發(fā)之中，即第二代EGFR-TKI。與可逆性EGFR-TKI相比，不可逆性EGFR-TKI具有多個(gè)靶點(diǎn)，耐藥發(fā)生的可能性也較小。許多正在臨床開(kāi)發(fā)階段的不可逆EGFR-TKI，可以抑制EGFR受體家族的多個(gè)成員。2012年ASCO年會(huì)上IUX-lung 3試驗(yàn)的結(jié)果顯示，晚期NSCLC患者接受阿法替尼（第二代EGFR-TKI）一線治療可使患者PFS達(dá)11.1個(gè)月，而接受標(biāo)準(zhǔn)方案培美曲塞聯(lián)合順鉑化療的患者則為6.9個(gè)月。特別是伴有最為常見(jiàn)的EGFR突變類型患者中，接受阿法替尼治療的患者PFS為13.6個(gè)月，而對(duì)照組患者則僅為6.9個(gè)月［16］。綜上，阿法替尼在逆轉(zhuǎn)耐藥方面有一定的優(yōu)勢(shì)。

4　聯(lián)合其他靶點(diǎn)藥物治療

一項(xiàng)研究顯示MET受體拮抗劑（MET Mab）聯(lián)合厄洛替尼治療晚期NSCLC患者可提高PFS、總生存期，同時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低3倍，特別在MET高表達(dá)患者中，PFS及總生存期均有改善［17］。同時(shí)，2011年被FDA批準(zhǔn)的用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性NSCLC的克唑替尼，亦可作為MET抑制劑，克唑替尼聯(lián)合PF-0299804（dacomitinib）治療厄洛替尼或吉非替尼耐藥的NSCLCⅠ期安全性試驗(yàn)正在進(jìn)行中［18］。此外，近來(lái)一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，EGFR信號(hào)依賴分子伴熱休克蛋白90抑制劑——AUY922在治療后的EGFR突變NSCLC患者中的疾病應(yīng)答率達(dá)18%，AUY922聯(lián)合厄洛替尼針對(duì)EGFR-TKI耐藥的I期臨床試驗(yàn)也正在迸行中［19］。

5　局部放療聯(lián)合EGFR-TKI藥物治療

張昕等［20］回顧性分析45例晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)孤立進(jìn)展的患者接受局部放療聯(lián)合TKI治療結(jié)果，該組患者中11例（24%）獲得部分緩解，23例（51%）療效為病情穩(wěn)定，11例（24%）病情進(jìn)展，局部進(jìn)展后再次TKI聯(lián)合局部治療的PFS為5.9個(gè)月。以上研究提示在接受EGFR-TKI治療的NSCLC患者出現(xiàn)孤立病灶進(jìn)展后，局部放療聯(lián)合EGFR-TKI藥物治療，可延長(zhǎng)患者無(wú)病生存時(shí)間。

6　垂直抑制

TKI類藥物作用于受體細(xì)胞內(nèi)區(qū)域，而單克隆抗體作用于受體細(xì)胞外區(qū)域，聯(lián)合兩類藥物可以同時(shí)抑制受體的胞內(nèi)區(qū)和胞外區(qū)，這種聯(lián)合治療方式稱為垂直抑制。有研究顯示這或許可成為克服繼發(fā)耐藥的新策略。阿法替尼與西妥昔單抗聯(lián)合治療的試驗(yàn)中，30%患者達(dá)到部分緩解（PR），入組的22例患者病情都有所控制［21-22］。

總之，EGFR-TKI耐藥后的治療選擇是一個(gè)棘手的問(wèn)題，很多新藥，如第二代不可逆的EGFRTKI，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路的抑制劑，表皮生長(zhǎng)因子下游激酶的抑制劑等，MET抑制劑，mTOR抑制劑等都在臨床實(shí)驗(yàn)中。耐藥后繼續(xù)使用同種或另一種EGFR-TKI，EGFR-TKI加劑量治療等都在研究中。進(jìn)行傳統(tǒng)的化療或化療同時(shí)繼續(xù)應(yīng)用EGFR-TKI等均是臨床積極探索的方法，也是目前使用最廣泛的方法。出現(xiàn)EGFR-TKI耐藥及疾病進(jìn)展的患者，突變狀態(tài)可能在治療過(guò)程中發(fā)生了變化，因此，在有可能的情況下應(yīng)再次組織活檢行基因檢測(cè)，針對(duì)個(gè)體突變進(jìn)行治療尤為必要。由于腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的存在，多種耐藥機(jī)制可共同參與腫瘤的進(jìn)展過(guò)程，所以聯(lián)合治療最有可能成為提高臨床療效和改善生存時(shí)間的方法。

［1］Ahn MJ，Park SY，Kim WK，et al.A single nucleotide polymorphism in the phospholipase D1 gene is associated with risk of nonsmall cell lung cancer［J］.Int J Biomed Sci，2012，8（2）: 121-128.

［2］Benaiges D，Zanui M，Chillaron JJ，et al.Two cases of pituitary metastases as initial presentation form of small cell lung cancer［J］. Invest Clin，2012，53（4）:402-407.

［3］Shrestha S，Joshi P.Gefitinib monotherapy in advanced non-smallcell lung cancer:A retrospective analysis［J］.JNMA，2012，52（186）:66-71.

［4］Wu K，House L，Liu W，et al.Personalized targeted therapy for lung cancer［J］.Int J Mol Sci，2012，13（9）:11471-11496.

［5］朱有才，杜開(kāi)齊，尹滿香，等.EGFR在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義［J］.腫瘤學(xué)雜志，2010，16（8）:618-619.

［6］Stella GM，Luisetti M，Inghilleri S，et al.Targeting EGFR in nonsmall-cell lung cancer:Lessons，experiences，strategies［J］.Respir Med，2012，106（2）:173-183.

［7］Barlesi F，Blons H，Beau-Faller M，et al.Biomarkers（BM）France:Results of routin EGFR，HER2，KRAS，BRAF PI3KCA mutations detection and EML4-ALK gene fusion assessment on the first 10，000 non-small cell lung cancer（NSCLC）patients［J］.J Clin Oncol，2013，31（suppl）:abs 8000.

［8］許陽(yáng)，陳良安.表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑在非小細(xì)胞肺癌患者原發(fā)性耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34（4）:418-420.

［9］Wu YL，Yang JJ，Chen HJ，et al.Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2013，79（1）: 33-39.

［10］單彬彬，張全卯.晚期非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑二線治療獲得性耐藥后培美曲塞化療的療效觀察［J］.腫瘤研究與臨床，2013，25（10）:702-704.

［11］何萍，王燕，楊晟，等.191例EGFR突變狀態(tài)不明晚期肺腺癌患者EGFR-TKI耐藥后化療的療效分析［J］.中國(guó)肺癌雜志，2013，16（10）:529-534.

［12］Riely GJ，Kris MG，Zhao B，et al.Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by the addition of everolimus［J］.Clin Cancer Res，2007，13（17）: 5150-5155.

［13］Goldberg SB，Oxnard GR，Digumarthy S，et al.Chemotherapy with erlotinih or chemotherapy alone in advanced non-small cell lung cancer with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors［J］.Oncologist，2013;18（11）:1214-1220.

［14］Hata A，Katakami N，Yoshioka H，et al.Erlotinib after gefitinib failure in relapsed Non-small cell lung cancer:clinical benefit with optimal patient selection［J］.Lung Cancer，2011，74（2）: 268-273.

［15］Yang JJ，Chen HJ，Yan HH，et al.Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung caner［J］.Lung Caner，2013，79（1）: 33-39.

［16］Yang JC，Hirsh V，Sehuler M，et al.Symptom control and quality of Life in IUX-lung 3:a PhaseⅢstudy of afatinib or cisplatin/ pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations［J］.J Clin Oncol，2013，31（27）:3342-3350.

［17］Spigel DR，Ervin TJ，Ramlau RA，et al.Randomized phaseⅡtrial of onartuzumab in combination with erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2013，31（32）:4105-4114.

［18］Sessa C，Shapiro GI，Bhalla KN，et al.First-in-human phase I dose-escalation study of the HSP90 inhibitor AUY922 in patients with advanced solid tumors［J］.Clin Cancer Res，2013，19（13）: 3671-3680.

［19］Yu HA，Sima CS，Riely GJ，et al.Local therapy with continued EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy as a treatment strategy in EGFR mutant advanced lung cancers that have developed acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors［J］.J Thorac Oncol，2013，8（3）:346-351.

［20］張昕，王彬，林琳，等.45例晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI治療獲益后出現(xiàn)孤立進(jìn)展后聯(lián)合局部治療的回顧性分析［J］.中國(guó)肺癌雜志，2013，16（10）:514-518.

［21］Jangjigian YY，Groen HJ，Horn L，et al.Activity and tolerability of afatinib（BIBW 2992）and cetuximab in NSCLC patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib［J］.J Clin Oncol，2011，29（suppl）:abs7525.

［22］Regales L，Gong YR，Shen R，et al.Dual targeting of EGFR can overcome a major drug resistance mutation in mouse models of EGFR mutant lung cancer［J］.J Clin Invest，2009，119（10）: 3000-3010.

李正良，男，主任醫(yī)師，研究方向:惡性腫瘤的化療，E-mail:lizhengliang@126.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.01.018

1674-4136（2015）01-0060-03

2014-07-05］［本文編輯:劉嘉］