郭陽(yáng)徐如祥

·專題筆談·

腦腫瘤干細(xì)胞的發(fā)育相關(guān)信號(hào)通路

郭陽(yáng)1徐如祥2

腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞存在于微環(huán)境中，微環(huán)境中包含有多種的細(xì)胞信號(hào)調(diào)控分子，膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為正是由細(xì)胞外微環(huán)境作用于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)所決定的。腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞信號(hào)通路的研究已成為腦膠質(zhì)瘤研究的熱點(diǎn)。本文將重點(diǎn)綜述腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中幾條重要的與神經(jīng)干細(xì)胞相關(guān)的信號(hào)通路，為更全面的認(rèn)識(shí)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞信號(hào)、以及開拓新的腦膠質(zhì)瘤治療方法提供基礎(chǔ)證據(jù)。

腦腫瘤； 干細(xì)胞； 信號(hào)通路

隨著腫瘤生物學(xué)的發(fā)展，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞并非均一性的。這些腫瘤細(xì)胞中的一小部分異質(zhì)性細(xì)胞具有類似于干細(xì)胞的特性，如具有無(wú)限增殖、自我更新、多向分化的能力。研究發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤中亦存在有腫瘤干細(xì)胞，并認(rèn)為它們是造成腦膠質(zhì)瘤發(fā)生、擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)過(guò)程中的“動(dòng)力細(xì)胞”，也是造成腦膠質(zhì)瘤常規(guī)治療抵抗的原因之一[1,2]。

腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞像正常神經(jīng)干細(xì)胞一樣存在于干細(xì)胞的微環(huán)境中。微環(huán)境中包含有多種的細(xì)胞信號(hào)調(diào)控分子，膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為正是由細(xì)胞外微環(huán)境作用于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)所決定的。目前，腦腫瘤干細(xì)胞的來(lái)源尚不明確。有研究認(rèn)為，腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞可能來(lái)源于異常轉(zhuǎn)化的神經(jīng)干細(xì)胞[3]，而在正常神經(jīng)干細(xì)胞中表達(dá)癌基因也能誘發(fā)腫瘤的生成[4]，因此調(diào)解正常神經(jīng)干細(xì)胞增殖及自我更新等行為的主要蛋白也可能在腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞上表達(dá)[5,6]。正是由于腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞與正常神經(jīng)干細(xì)胞的相似性，腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的生存、增殖、自我更新、分化、凋亡、遷移等細(xì)胞生物學(xué)行為很可能與正常神經(jīng)干細(xì)胞一樣受到類似的細(xì)胞信號(hào)的調(diào)節(jié)[4,7,8]。目前，針對(duì)腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞信號(hào)通路的研究已成為腦膠質(zhì)瘤研究的熱點(diǎn)。在此將重點(diǎn)綜述腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中幾條重要的與神經(jīng)干細(xì)胞相關(guān)的信號(hào)通路，為更全面的認(rèn)識(shí)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞信號(hào)、以及開拓新的腦膠質(zhì)瘤治療方法提供基礎(chǔ)證據(jù)。

一、生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路

生長(zhǎng)因子受體(growth factor receptor，GFR)信號(hào)的異常在神經(jīng)干細(xì)胞向膠質(zhì)細(xì)胞分化及腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的誘導(dǎo)中具有重要的作用。GFR為跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)家族成員，受體酪氨酸激酶在沒(méi)有配體結(jié)合時(shí)以單體的形式存在，由細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)及含有RTK活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。當(dāng)其與細(xì)胞外的信號(hào)分子結(jié)合后，兩個(gè)單體形式的受體在膜上相互靠攏形成二聚體，二聚體中的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相互接觸，使受體酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，磷酸化后的兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域可裝配成信號(hào)復(fù)合物，這種信號(hào)復(fù)合物再通過(guò)其下游信號(hào)通路Ras/Raf/MAPK/Erk和AKT/PI3K/mTOR，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)核內(nèi)靶基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，完成生長(zhǎng)因子受體信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)[9,10]。

研究表明，與神經(jīng)干細(xì)胞增殖、存活相關(guān)的生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路如表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)、血小板生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(human soluble vascuoar endothelial cell growth factor receptor，VEGFR)等，都參與了腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中存在有EGFR表達(dá)的增加。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞上過(guò)表達(dá)野生型或突變型的EGFR，或者增加EGFR下游的Ras信號(hào)都會(huì)使神經(jīng)干細(xì)胞表現(xiàn)出膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣的侵襲性生長(zhǎng)的生物學(xué)特征，直接導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的形成[8]。FGFR在維持膠質(zhì)瘤干細(xì)胞存活及增殖中也具有重要的作用，通過(guò)阻斷 FGFR信號(hào)，腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的增殖會(huì)受到抑制[9]。PDGFR在神經(jīng)發(fā)育時(shí)期及出生后的側(cè)腦室下區(qū)神經(jīng)前體細(xì)胞中表達(dá)，具有促進(jìn)前體細(xì)胞增殖并抑制分化的作用；研究認(rèn)為，PDGFR信號(hào)與膠質(zhì)瘤形成相關(guān)，激活PDGFR信號(hào)也能夠誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞腫瘤樣增殖[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，VEGFR可在膠質(zhì)前體細(xì)胞中表達(dá)增加，從而促進(jìn)膠質(zhì)前體細(xì)胞的增殖。而在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中VEGFR與膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵襲力相關(guān)[12-14]。

二、Sonic hedgehog信號(hào)通路

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Sonic hedgehog(SHH)信號(hào)的持續(xù)激活與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育以及腦腫瘤干細(xì)胞的自我更新、存活、遷移及代謝相關(guān)。SHH是hedgehog基因家族編碼的分泌性糖蛋白中的一種。SHH信號(hào)由配體SHH、SHH的膜蛋白受體、SHH細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白、核轉(zhuǎn)錄因子Gli以及調(diào)控的靶蛋白等組成。SHH蛋白的N端通過(guò)與膽固醇的共價(jià)連接后，實(shí)現(xiàn)SHH信號(hào)的導(dǎo)向，并主要發(fā)揮SHH的信號(hào)傳遞功能。SHH的膜蛋白受體主要是 PTCH和 Smoothened(SMOH)，PTCH可以通過(guò)與SMOH結(jié)合而抑制后者的作用。SHH細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白為胞質(zhì)中的Costal-2(Cos2)、絲氨酸/蘇氨酸激酶Fused(Fu)、Fu的抑制子Su(Fu)及Gli這些蛋白(以Gli為主)形成了一個(gè)大的Sufu抑制復(fù)合物錨定于微管上。當(dāng)SHH信號(hào)激活后，SHH結(jié)合PTCH，同時(shí)PTCH/SMOH復(fù)合物釋放SMOH，SMOH被高度磷酸化后轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面。SMOH可以使Sufu抑制復(fù)合物失活，從而使核轉(zhuǎn)錄因子Gli釋放。Gli通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)，調(diào)控核內(nèi)靶基因PTCH、Gli等的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)[15-16]。

SHH信號(hào)通路在神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)前體細(xì)胞的自我更新、增殖及分化中起重要作用：在體研究發(fā)現(xiàn)，SHH信號(hào)對(duì)海馬、嗅球、小腦及脊髓等多個(gè)部位的神經(jīng)前體細(xì)胞的自我更新及增殖起關(guān)鍵作用。通過(guò)對(duì)大鼠神經(jīng)干細(xì)胞及神經(jīng)前體細(xì)胞的體內(nèi)及體外研究發(fā)現(xiàn)，SHH信號(hào)能維持神經(jīng)干細(xì)胞及神經(jīng)前體細(xì)胞增殖，且增殖的細(xì)胞具有多分化潛能[17]。此外，成體神經(jīng)干細(xì)胞SHH信號(hào)激活后也具有上述特性。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，作為正常神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化調(diào)控重要信號(hào)的SHH通路也存在于腦腫瘤干細(xì)胞中，可以直接參與對(duì)腦腫瘤干細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控。其中，SHH信號(hào)對(duì)髓母細(xì)胞瘤的形成最具特異性。在髓母細(xì)胞瘤模型小鼠中存在有SHH信號(hào)的表達(dá)異常[18]。在nestin陽(yáng)性神經(jīng)祖細(xì)胞中上調(diào)SHH表達(dá)可導(dǎo)致小鼠腦內(nèi)髓母細(xì)胞瘤的形成[19]。在小腦顆粒神經(jīng)前體細(xì)胞中，SHH信號(hào)途徑可以促進(jìn)小腦顆粒神經(jīng)前體細(xì)胞的擴(kuò)增并向髓母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化有可能涉及上調(diào)了原癌基因Nmyc的表達(dá)。然而，SHH信號(hào)在腦膠質(zhì)瘤發(fā)生中的作用，目前研究觀點(diǎn)不一。Becher等[20]則認(rèn)為，病毒轉(zhuǎn)染神經(jīng)干細(xì)胞上調(diào)SHH信號(hào)并不足以導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的發(fā)生，免疫熒光顯示膠質(zhì)瘤中SHH陽(yáng)性細(xì)胞與nestin陽(yáng)性腫瘤干細(xì)胞的共定位情況并不多。然而，大多數(shù)的研究則認(rèn)為，SHH信號(hào)有助腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的維持和自我更新：PTCH及Gli在Ⅱ級(jí)及Ⅲ級(jí)人腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中表達(dá)增加；SHH、PTCH及下游信號(hào)分子(Nmyc及Cyclin D2等)在PTEN共表達(dá)的Ⅳ級(jí)人腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中表達(dá)增加，使用Gli SiRNA干預(yù)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞后移植腦瘤的體積減小[21]。使用化學(xué)藥物SMOH抑制劑等或慢病毒干擾技術(shù)下調(diào)SHH信號(hào)，都可以誘導(dǎo)腦腫瘤干細(xì)胞的增殖抑制、存活細(xì)胞減少、分化抑制、死亡細(xì)胞增加?？傊?，SHH信號(hào)通路與腦腫瘤干細(xì)胞的增殖、自我更新、分化及凋亡存在密切相關(guān)。

三、Notch信號(hào)通路

Notch信號(hào)是廣泛涉及正常神經(jīng)干細(xì)胞和腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分化和發(fā)育的信號(hào)通路，也是目前膠質(zhì)瘤干細(xì)胞信號(hào)通路研究的熱點(diǎn)。Notch信號(hào)由Notch受體、Notch配體、CSL DNA結(jié)合蛋白、Notch調(diào)節(jié)分子及其下游效應(yīng)分子等組成。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)以及功能上均高度保守。Notch受體為Ⅰ型跨膜蛋白，是由胞外亞單位與跨膜亞單位組成異二聚體。當(dāng)Notch受體的細(xì)胞外亞單位與鄰近細(xì)胞的細(xì)胞膜上的配體蛋白 （Delta或Jagged）相結(jié)合，Notch受體將先后被兩個(gè)蛋白水解酶連續(xù)剪切。首先Notch受體被ADAM家族中的ADAM10或17在細(xì)胞膜外側(cè)靠近細(xì)胞膜處剪切，產(chǎn)生的C端裂解產(chǎn)物再通過(guò)γ-分泌酶在細(xì)胞膜內(nèi)部靠近胞漿側(cè)剪切，釋放出Notch蛋白的細(xì)胞內(nèi)片段 （notch intracellular domain，NICD）。NICD是Notch蛋白的活性形式，可轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核內(nèi)參與核轉(zhuǎn)錄調(diào)控。NICD 通 過(guò) 其 RAM 序 列 （RBP-Jκ-associated molecule sequence）與CSL DNA結(jié)合蛋白中的DNA結(jié)合蛋白CBF-1 （C promoter-binding factor 1）／RBP-Jκ結(jié)合并使之解離，同時(shí)形成SKIP，MAML1以及組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶PCAF，GCN5或p300等蛋白組成“共激活復(fù)合物”，實(shí)現(xiàn)下游靶基因轉(zhuǎn)錄的激活。目前發(fā)現(xiàn)其下游的靶基因主要是堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)轉(zhuǎn)錄抑制因子家族成員，其中包括HES 1(hairy and enhancer of split 1)、HES 5、HESR 1(HES-related 1)、HESR 2及BLBP(brain lipid binding protein)等。當(dāng)NICD被CDK8(cyclin-dependent kinase8)磷酸化后，其對(duì)轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用結(jié)束[22]。

在多種生物的神經(jīng)系統(tǒng)中，Notch信號(hào)與神經(jīng)發(fā)育密切相關(guān)：Notch信號(hào)通路參與了神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞的自我更新，加強(qiáng)Notch信號(hào)可以增強(qiáng)神經(jīng)干細(xì)胞的干性，并增加了神經(jīng)發(fā)生區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞的比例；此外，不同發(fā)育時(shí)間點(diǎn)上表達(dá)的Notch信號(hào)還可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞方向分化[22-23]。與神經(jīng)發(fā)生相似，Notch信號(hào)在維持腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的存活、自我更新及分化方面也具有重要作用：不同的研究均發(fā)現(xiàn) Notch信號(hào)具有致瘤性。Notch信號(hào)在CD133陽(yáng)性的腦腫瘤細(xì)胞較CD133陰性的細(xì)胞中表達(dá)高。阻斷Notch信號(hào)可能導(dǎo)致腦腫瘤干細(xì)胞群體的耗竭，使用γ-分泌酶阻滯劑抑制Notch信號(hào)后，腦膠質(zhì)瘤中CD133陽(yáng)性腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞數(shù)量減少，且這些CD133陽(yáng)性腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的體內(nèi)成瘤能力下降[24]。而增強(qiáng)Notch信號(hào)可以增加腦膠質(zhì)瘤中nestin陽(yáng)性腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的比例。對(duì)NOTCH-1信號(hào)通路進(jìn)行RNAi后，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞增殖受到抑制，存活細(xì)胞減少，凋亡/壞死細(xì)胞增加，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分化受到抑制。此外，Notch信號(hào)還能增強(qiáng)腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)放射治療的抵抗性，通過(guò)基因沉默技術(shù)或使用γ-分泌酶阻滯劑阻斷Notch信號(hào)后膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性增強(qiáng)[25]。盡管越來(lái)越多的研究報(bào)道了Notch信號(hào)與腦膠質(zhì)瘤發(fā)生相關(guān)，但其確切的機(jī)制仍有必要進(jìn)一步研究探討。

四、Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt信號(hào)也是一條涉及腦內(nèi)干細(xì)胞增殖與自我更新，器官形成與分化的重要發(fā)育信號(hào)通路，其具體功能仍有待進(jìn)一步研究，而其中對(duì)規(guī)范通路Wnt/β-catenin信號(hào)通路的研究較為深入。規(guī)范通路中Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)取決于細(xì)胞內(nèi)的β-連環(huán)蛋白 （β-catenin）的信號(hào)水平。規(guī)范通路主要由Wnt蛋白，F(xiàn)rizzled(Fz)跨膜蛋白受體、低密度脂蛋白受體關(guān)聯(lián)蛋白(lowdensity lipoprotein-receptor-related protein LRP)輔助性受體、APC多蛋白復(fù)合體含大腸腺瘤樣息肉蛋白(adenomatosis polyposis coli APC)、腫瘤抑制因子軸蛋白(mouse anti human AXIN)、酪蛋白激酶 (casein kinase CK)和糖原合成激酶(glycogen synthase kinase 3 beta GSK3β)等、β-catenin及其調(diào)控的靶蛋白等組成。Wnt蛋白是一組由Wnt基因編碼的富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，目前認(rèn)為Wnt1、3、3a、7a、7b和8是規(guī)范通路的起始信號(hào)蛋白。Fz跨膜受體蛋白屬于G蛋白偶聯(lián)受體，在其胞外區(qū)有一個(gè)富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域可與Wnt結(jié)合。β-catenin蛋白在沒(méi)有Wnt信號(hào)時(shí)，其在胞漿內(nèi)維持較低的水平，其中大部分和漿膜側(cè)的cadherin相結(jié)合，其余的可通過(guò)與APC多蛋白復(fù)合體結(jié)合而被磷酸化，隨后由泛素和蛋白酶體降解。當(dāng)Wnt信號(hào)通路激活時(shí)，Wnt蛋白可與Fz及LRP5/6相結(jié)合，使胞漿中的松散蛋白(dishevelled Dsh)聚集至細(xì)胞膜下，Dsh可誘導(dǎo)GSK3β磷酸化，促使βcatenin蛋白與APC復(fù)合體解離，從而造成胞漿中β-catenin蛋白的積聚，胞漿中大量游離的β-catenin蛋白可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)子T(TCF/LEF)相結(jié)合導(dǎo)致下游靶基因轉(zhuǎn)錄。而在β-catenin未進(jìn)入細(xì)胞核時(shí)，TCF/ LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合于Wnt靶基因并抑制其表達(dá)[26-27]。

目前關(guān)于Wnt信號(hào)對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的研究存在許多不一致的結(jié)果。在神經(jīng)干細(xì)胞中，Wnt信號(hào)的存在可以維持海馬區(qū)干細(xì)胞的增殖；通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)在小鼠中表達(dá)β-catenin可使皮質(zhì)及海馬的神經(jīng)干細(xì)胞增殖，皮質(zhì)區(qū)域增大但結(jié)構(gòu)紊亂。而對(duì)胚胎發(fā)育期的神經(jīng)干細(xì)胞的β-catenin信號(hào)進(jìn)行抑制會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化。而對(duì)鼠胚胎皮質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行Wnt信號(hào)的過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致干性標(biāo)記細(xì)胞的增多，而神經(jīng)元性標(biāo)記細(xì)胞的降低。也有另一部分的研究顯示，Wnt信號(hào)可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的分化；這也可能是由在不同時(shí)期Wnt信號(hào)的作用不同所導(dǎo)致的，在早期的神經(jīng)干細(xì)胞中β-catenin可作為一種促有絲分裂劑，而在晚期的細(xì)胞中則作為分化因子促進(jìn)分化。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，Wnt信號(hào)在膠質(zhì)瘤發(fā)生及膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的干性維持等多方面也具有重要作用：通過(guò)對(duì)膠質(zhì)瘤組織細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)多種Wnt信號(hào)存在異常激活，且這種激活與膠質(zhì)瘤的預(yù)后相關(guān)。影響β-catenin/TCF轉(zhuǎn)錄復(fù)合物活性可通過(guò)調(diào)節(jié)其靶基因cyclin D1而調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的增殖。通過(guò)抑制Wnt信號(hào)可以抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的增殖、遷移及其致瘤性。此外Wnt信號(hào)通路也是參與膠質(zhì)瘤干細(xì)胞放、化療抵抗性的重要信號(hào)通路。而且Wnt信號(hào)通路還廣泛參與了與其它膠質(zhì)瘤干細(xì)胞發(fā)育信號(hào)通路間的串聯(lián)通話，從而在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的增殖與侵襲性方面發(fā)揮了重要作用[28-31]。

五、TGF-β/BMP信號(hào)通路

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor β，TGF-β)超家族中骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)亞家族信號(hào)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的各不同階段起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。BMP是依賴半胱氨酸二硫鍵形成的二聚體，作為配體可通過(guò)絲氨酸/蘇氨酸激酶受體向下游傳導(dǎo)信號(hào)。BMP受體（BMPR）分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種。首先通過(guò)與Ⅱ型受體 (BMPRII和ActRIIB)結(jié)合，再招募Ⅰ型受體(ALK3/BMPRIA、ALK6/ BMPRIB和ALK2/ActRI)并使之磷酸化，磷酸化的BMPRI也具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，通過(guò)招募BMP的效應(yīng)分子Smad1/5/8(R-Smads)后使其磷酸化，磷酸化的R-Smads與Co-Smad結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)，在其他轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用下，形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物調(diào)控相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄。而細(xì)胞外的Noggin等拮抗劑，胞質(zhì)內(nèi)的抑制型Smad（I-Smads）以及核內(nèi)的PPM信號(hào)則通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄R-Smads/Co-Smad轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的生成而下調(diào)BMP信號(hào)活性[32]。

BMP信號(hào)在神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化以及神經(jīng)系統(tǒng)各亞型細(xì)胞的形成過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)BMP信號(hào)通路的激活會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞增殖能力的加強(qiáng)以及數(shù)目增加；Zic1（BMP信號(hào)的一種響應(yīng)基因）可以通過(guò)抑制proneural基因Math1的表達(dá)從而抑制神經(jīng)前細(xì)胞的終末分化；BMP信號(hào)的靶信號(hào)分化抑制因子 （inhibitors of differentiation，Ids）表達(dá)增強(qiáng)可以增強(qiáng)Hes1基因的表達(dá)從而維持神經(jīng)干細(xì)胞的干性。BMP也可能對(duì)腦腫瘤干細(xì)胞的增殖與分化起調(diào)控作用。Piccirillo等[33-34]發(fā)現(xiàn)BMP信號(hào)可抑制腦腫瘤干細(xì)胞的成瘤能力，BMP4干預(yù)的腦腫瘤干細(xì)胞增殖能力及體外成瘤能力減弱，腫瘤在體注射可以減小腫瘤的體積。有研究學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)BMP在不同的腫瘤干細(xì)胞的分化中起著不同的作用，一些表現(xiàn)為促進(jìn)而另一些表現(xiàn)為抑制分化的作用，推測(cè)可能與表觀遺傳學(xué)抑制了BMPRI的表達(dá)所致。通過(guò)c-myc/SV40轉(zhuǎn)基因腦腫瘤小鼠基因表達(dá)譜分析，BMP6、BMP2k表達(dá)上調(diào)，而BMP7表達(dá)下調(diào)，這些變化與腦膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展成正相關(guān)。由此可見(jiàn)BMP在腦腫瘤干細(xì)胞中具有復(fù)雜的調(diào)控作用，在不同來(lái)源的腦腫瘤干細(xì)胞中可能會(huì)有完全相反的調(diào)控結(jié)果。

六、APP信號(hào)通路

Aβ前體蛋白（amyloid β precursor protein，APP）也屬于I型跨膜糖蛋白。細(xì)胞內(nèi)合成的APP在分泌轉(zhuǎn)運(yùn)途中經(jīng)過(guò)N-糖激化和O-糖激化后成為成熟的APP而轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面表達(dá)。細(xì)胞膜上表達(dá)的APP全長(zhǎng)包括膜外較長(zhǎng)的氨基段、較短的跨膜區(qū)和胞內(nèi)的羧基段。APP膜外段在接受配體信號(hào)后可以經(jīng)過(guò)一系列的水解酶剪切，經(jīng)過(guò)α、γ或β、γ等分泌酶的剪切，釋放出細(xì)胞外的sAPPα和p3或sAPPβ和Aβ以及細(xì)胞內(nèi)的 APP胞內(nèi)剪切片段 AICD （APP intracellular domain，AICD）。此信號(hào)過(guò)程類似于Notch信號(hào)的活化過(guò)程。AICD作為核轉(zhuǎn)錄因子可以與FE65、TIP60組成復(fù)合物在細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄從而調(diào)控細(xì)胞的生理過(guò)程。目前APP的相關(guān)配體的研究報(bào)道不多，有研究學(xué)者在神經(jīng)干/前體細(xì)胞中研究發(fā)現(xiàn)TAG1/APP信號(hào)通路可以誘導(dǎo)AICD的表達(dá)而抑制神經(jīng)發(fā)生，但其相關(guān)的靶信號(hào)還不明確。此外，研究表明，APP可以廣泛表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及腫瘤干細(xì)胞上。常海剛等研究認(rèn)為APP可能與膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖相關(guān)。然而APP信號(hào)在細(xì)胞與細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的具體作用機(jī)制仍然還不清楚。

由此可見(jiàn)，腦腫瘤干細(xì)胞的發(fā)育信號(hào)非常復(fù)雜，涉及了多條信號(hào)及其之間可能的串話網(wǎng)絡(luò)。目前，雖然已經(jīng)在已知的一些信號(hào)通路中進(jìn)行了相關(guān)研究，但仍然有待于進(jìn)一步深入研究，以明確其它們?cè)谀[瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。另外，也可能有一些特有分子信號(hào)通路還沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，這將需要生物信息學(xué)等綜合研究，以對(duì)腫瘤干細(xì)胞的完整信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)一步明確，為臨床診斷和治療腦腫瘤提供更多的理論基礎(chǔ)。

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The development of brain tumor stem cells relevant signaling pathway

Guo Yang1,Xu Ruxiang2.1Department of Neurosurgery,Zhujiang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510282, China;2Institute of Neuroscience of Beijing Military Region,Beijing 100700,China

Xu Ruxiang,Email:zjxuruxiang@163.com

Glioma stem cells exist in the micro environment,which contains a variety of cell signal transduction molecules,and biological behaviorofgliomaisregulated by extracellular microenvironment on the intracellular signal.Glioma stem cell signaling pathways study has become the hot topics in the study of glioma.This review focuses on several important in glioma stem cells related to neural stem cell signaling pathways,for a more comprehensive understanding of glioma cell signal,and provide basic evidence to explore new glioma treatment.

Brain tumor;Stem cells; Signaling pathways

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.05.011

廣東省藥學(xué)會(huì)基金 (2011X19)；國(guó)家自然科學(xué)基金(30801184)；廣東省科技計(jì)劃重點(diǎn)專項(xiàng)(2011A030400007)

510282廣州，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科1；100700北京，北京軍區(qū)神經(jīng)外科研究所2

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com