師　媛　李紅梅★

TGF-β1及其受體Endoglin在妊娠期高血壓疾病中的研究進展

師媛李紅梅★

妊娠期高血壓疾病一般于妊娠20周后起病，以血壓升高和蛋白尿為臨床特征，可伴有全身多器官損傷及功能障礙、胎兒生長受限、胎兒宮內(nèi)窘迫等，情況嚴重者可發(fā)生抽搐，甚至危及生命。妊娠期高血壓疾病病因復雜，可能是多因素作用的結(jié)果，遺傳、免疫、胎盤功能異常、炎癥反應等均參與其中，然而，滋養(yǎng)細胞功能異常是妊娠期高血壓疾病發(fā)生的最主要的原因，滋養(yǎng)細胞侵襲力下降導致螺旋動脈重鑄不足、胎盤淺著床，造成胎盤組織血供減少，胎盤處于一種缺氧環(huán)境，致使滋養(yǎng)細胞分泌釋放一些功能尚未明確的細胞因子，導致血管內(nèi)皮損傷、炎癥免疫過度激活，從而使妊娠高血壓疾病從胎盤局部發(fā)展到全身各個器官。目前國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及其受體Endoglin與滋養(yǎng)細胞浸潤不足，炎癥激活，導致血管內(nèi)皮損傷關(guān)系密切。

1　TGF-β1

TGF-β是一組分子量為25KD且結(jié)構(gòu)相關(guān)的二聚體多肽，主要調(diào)節(jié)細胞的生長及分化。TGF-β能轉(zhuǎn)化正常的成纖維細胞表型。TGF-β有4種亞型（TGF-β1、β2、β3和β1β2），TGFβ1-3氨基酸序列具有高度的同源性，故其產(chǎn)生的生物學功能也基本相似。對TFG-β進行基因序列分析，TGF-β1-3基因均含7個外顯子，在染色體上分別定位于第19q13、1q41、14q24號［1］。TGF-β是通過與其細胞膜上特異性受體TGF-βR結(jié)合發(fā)揮其生物學效應，TGF-βR有TGF-βRI、II、Ⅲ三型。Ⅲ型受體TGF-βRIII又名Endoglin。TGF-β通過與TGF-βRII受體自由結(jié)合，然后和TGF-βRI結(jié)合形成TGF-β-TGF-βRI-TGF-βRII復合物。TGF-βRIII作為抗原提呈細胞，不直接參與信號轉(zhuǎn)導，而是將TGF-β提成給信息受體，調(diào)節(jié)TGF-β的胞內(nèi)信號傳導。其中Smad作為TGF-β胞內(nèi)受體蛋白起著至關(guān)重要的作用。

TGF-β1對多種組織細胞的增殖、分化、凋亡起著調(diào)控作用。TGF-β1可抑制多種上皮細胞的生長（如血管、肺、胃黏膜、肝、膽管、卵巢等），促使其終末分化或凋亡，還可增加細胞粘附作用和細胞外基質(zhì)的形成，對上皮細胞的生長及代謝起到平衡作用［2～5］。 TGF-β1對不同的細胞或同一細胞的不同功能狀態(tài)可顯示完全不同的功能。TGF-β1在免疫調(diào)節(jié)方面起著負調(diào)控作用，它能影響免疫細胞的增殖、分化及激活，并且抑制細胞因子的產(chǎn)生及釋放。

2　TGF-β1與妊娠期高血壓疾病

Schilling等［6］研究證明，TGF-β1及其受體mRNA在正常妊娠孕婦的子宮蛻膜細胞及滋養(yǎng)細胞中均有表達。正常妊娠約10周左右，子宮螺旋動脈管壁的平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞逐漸凋亡，絨毛外滋養(yǎng)細胞開始沿著子宮螺旋動脈浸潤，約12周左右達子宮蛻膜層，20周達子宮肌層內(nèi)1/3，從而使螺旋動脈管徑增大，形成子宮胎盤低阻力，以滿足正常胎兒血液供應。發(fā)生妊娠期高血壓時，滋養(yǎng)細胞侵蝕力受到抑制，以至于螺旋小動脈的重鑄不足，主要表現(xiàn)為浸潤數(shù)量的明顯減少及深度的下降。滋養(yǎng)細胞浸潤深度大多僅限于蛻膜層，而且胎盤蛻膜板的螺旋動脈血管內(nèi)滋養(yǎng)細胞未侵入的比例可達30%～50%［7］。Irving等［8］開展的體外試驗顯示，TGF-β1對滋養(yǎng)細胞浸潤有抑制作用。Benian A等［9］研究發(fā)現(xiàn)胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞和蛻膜細胞中有TGF-β1、TGF-βRI、TGF-βRII的表達，且和正常妊娠組相比子癇前期組的表達程度更高。提示TGF-β1可能參與滋養(yǎng)細胞和蛻膜細胞功能的調(diào)節(jié)而導致妊娠期高血壓疾病的發(fā)生。

TGF-β1抑制滋養(yǎng)細胞浸潤，導致胎盤淺著床及血壓升高，可能的機制：（1）TGF-β1通過自分泌或旁分泌的方式對自身及其周圍的滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生作用，使其分化成為合體滋養(yǎng)細胞，這種滋養(yǎng)層細胞無浸潤能力，故使其對子宮螺旋動脈的浸潤能力下降。（2）TGF-β1可能使滋養(yǎng)層細胞基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子及纖溶酶原激活抑制因子激活并釋放，以至于基質(zhì)金屬蛋白酶和組織激酶的活性受到抑制，細胞外基質(zhì)的分解減少［10］，此外，TGF-β1對細胞外基質(zhì)的合成有促進作用，使纖維粘連蛋白及膠原蛋白得以堆積，從而抑制滋養(yǎng)細胞浸潤。（3）TGF-β1使整合素的表達上調(diào)，該作用影響了滋養(yǎng)細胞的遷移能力，對滋養(yǎng)細胞的浸潤較為不利。（4）TGF-β1對滋養(yǎng)細胞端粒酶的活性可能具有抑制作用，導致滋養(yǎng)細胞的生長和浸潤能力減弱。（5）TGF-β1還可誘導刺激血管內(nèi)皮細胞表達內(nèi)皮素（ET）的增加，使縮血管因子比例上調(diào)，血管收縮，導致血壓升高。（6）TGF-β1可能促進腎素、血管緊張素Ⅱ合成及釋放，導致腎素-血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)失衡，血管緊張度增加，引起妊娠期高血壓疾病發(fā)生。

3　Endoglin

Endoglin又稱CD105，是TGF-β受體復合物的成分之一。Endoglin位于人類染色體第9q34號，由658個氨基酸殘基組成。它由兩個同源單體構(gòu)成的二聚體，并由二硫鍵相連，在人體內(nèi)存在S-Endoglin和L-Endoglin兩種異構(gòu)體。L-Endoglin尾部氨基酸比S-Endoglin的相應區(qū)域多33個。它能調(diào)節(jié)細胞對TGF-β的反應，是細胞膜表面表達的一種糖蛋白。在新愈合的傷口、新生的血管內(nèi)皮細胞及腫瘤生長迅速的邊緣均高表達，也可表達于合體滋養(yǎng)層細胞、巨噬細胞、紅系祖細胞中，調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的增殖。Endoglin基因突變能引起遺傳性出血性毛細血管擴張癥（HHT）的發(fā)生。敲除其編碼基因的大鼠在妊娠10～14d胎鼠會死亡，其死亡原因是血管發(fā)育不良［11］。

4　可溶性Endoglin（sEng）

可溶性Endoglin（sEng）是Venkatesha等［12］在對Endoglin免疫沉淀物進行Western雜交時分析觀察到的Endoglin的一種形式，它能夠釋放到血液循環(huán)中，以一種短的、可溶性的方式存在，和Endoglin比較缺少跨膜區(qū)及胞質(zhì)區(qū)而擁有配體結(jié)合域。sEng在妊娠期水平顯著增高，分娩后則迅速降低，提示胎盤可能是妊娠期sEng的主要來源［13］。Romero等［14］研究發(fā)現(xiàn)，正常未孕婦女其血清sEng水平極其低微甚至可能檢測不到，當孕婦處于妊娠早期時其上升的幅度較慢，妊娠25周后幅度增大，到分娩前期達最高峰，分娩后其水平逐漸降低至未孕時的狀態(tài)。正常妊娠過程中血清sEng水平在33～36周之前基本處于穩(wěn)定狀態(tài)，隨著時間的推移逐漸上升一直至結(jié)束分娩。

5　Endoglin與妊娠高血壓疾病

王晶［15］對Endoglin進行免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，Endoglin在妊娠期高血壓疾病胎盤中的表達部位與正常妊娠組相同，均在和母體面直接接觸的絨毛滋養(yǎng)細胞與蛻膜組織中表達，但是妊娠高血壓疾病的表達強度明顯升高，提示胎盤中Endoglin表達升高可能是妊娠期高血壓疾病發(fā)病的重要機制。但Endoglin是如何引起妊娠高血壓疾病的機制尚不清楚。低氧對Endoglin的表達有促進作用，其機制可能是在低氧的狀況下缺氧誘導因子（HIF-1）上調(diào)了Endoglin的表達［16］。胎盤缺血缺氧，使得HIF-1和Endoglin表達增多，從而可能導致滋養(yǎng)細胞淺著床，發(fā)生妊娠高血壓疾病。Caniggia等［17］試驗證實，當使用反義的寡核苷酸或Endoglin抗體阻斷Endoglin的表達后，絨毛外細胞滋養(yǎng)細胞分化和浸潤的程度得以加強，這就提示Endoglin作為一種負性調(diào)節(jié)因子在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細胞分化侵入的過程中起著關(guān)鍵性的作用。

6　sEng與妊娠期高血壓疾病

杜偉［18］研究表明，妊娠期高血壓疾病中血清sEng表達明顯較對照組高，且重度子癇前期組高于輕度子癇前期組，提示可溶性sEng水平與疾病的嚴重程度有明顯的正相關(guān)性。母體血清中sEng的水平會在子癇前期臨床癥狀出現(xiàn)前8～12周升高［19～21］，證明血清sEng水平可作為一個新的預測指標應用于妊娠期高血壓疾病的早期監(jiān)測。sEng引起妊娠高血壓疾病全身血管內(nèi)皮損傷可能的發(fā)生機制：（1）sEng能夠和血循環(huán)中的TGF-β1相結(jié)合，其結(jié)果是TGF-β1失去了和血管內(nèi)皮細胞表面TGF-βRII相結(jié)合的能力，致使TGF-β1的信號傳遞到胞內(nèi)的過程受阻，導致血管形成過程出現(xiàn)障礙，最終使血管的通透性增加［22］。（2）sEng可與TGF-β1結(jié)合，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）中Thr495的去磷酸化的過程，使TGF-β1對內(nèi)皮細胞的的信號轉(zhuǎn)導過程發(fā)生障礙，并且使TGF-β1介導的內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性受到影響，致使NO合成量減少，引起血管舒縮失調(diào)，血壓升高，血栓形成的概率增加，使血管功能及內(nèi)皮細胞在很大程度上受到損傷。（3）sEng通過阻斷各種促血管生成因子如VEGF和PLGF的表達，從而使血管生成障礙及內(nèi)皮細胞損傷，其作用機制與sFlt相似［23］。

7　不足及展望

多年以來，大量學者致力于研究妊娠高血壓疾病的病因，也有了很多學說支持妊娠高血壓疾病的發(fā)病過程，但是其確切病因及發(fā)病機制尚未闡明。研究其病因，歸根結(jié)底是為了解決這一多年來危害人類健康的難題。目前臨床上仍然以鎮(zhèn)靜、解痙、降壓等對癥處理為主，盡量延長孕周，以減少早產(chǎn)給新生兒帶來的危害。然而處在妊娠高血壓疾病中的胎兒處于一種缺血缺氧狀態(tài)，在宮內(nèi)同樣會受到傷害。故研究出干預措施較為緊迫。我們可通過針對Endoglin、TGF-β靶向治療來促進滋養(yǎng)細胞的正常浸潤，改善血管內(nèi)皮細胞炎癥損害，使胎盤正常著床。另外，臨床上可通過檢測血清sEng水平更早的預測妊娠期高血壓疾病的發(fā)生，有利于早發(fā)現(xiàn)、早治療。這將為今后的研究方向提供新思路。

1 董微.sEng、TGFβ與妊娠期高血壓疾病發(fā)生的相關(guān)性研究.天津醫(yī)科大學，2012.

2 Madazli R， Benian A，Ilvan S，et al.Placental apoptosis and adhesion molecules espression in the placenta and the matemal placental bed of pregnacies complicated by fetal growth restriction with and without pre-eclampsia.Obstet Gynaecol，2006，26（1）：5～10.

3 Valdes F， Murillo M M，Valverde A M.Tranforming growth factor-beta activates both pro-apoptotic and survival signals in fetal rat hepatocytes. Exp Cell Ees，2004，292（1）：209～218.

4 Jones R L， Stoikos C， Find lay J K，et al. TGF-beta super-family expression and actions in the endometrium and placenta. Reproducti on，2006，132（2）：217～232.

5 Enquobahrie D A，Williams M A， Qiu C， et al. Matemal plasma transforming growth fator-beta1 concentrations in pre-eclamptic and normotensive pregnant Zimbabwean women. Metern Fetal Neonatal MED，2005，17（5）：343～348.

6 Schilling B，Yeh J.Transforming growth fator-beta（l），-beta（2），-beta（3）and their type I and II receptors in human term placenta . Gynecol Ob，stet Invest，2000，50（1）：19～23.

7 Mervil P，Evain-Brion D，Challocr JC，et al.The molecular basis of embryo implantation in human.Ientralbl Gynak01，2001，123（6）：328～329.

8 Irving J A，Lala P K.Functional Role of Cell Surface Integrins On Human Trophoblast Cell Migration：Regulation by Tgf-Beta，Igf-li，and Igfbp-1.Exp Cell Res，1995，217（2）：419～427.

9 Benian A， Madazli R， Aksu f，et al. Plasma and placental levels of interleukin-10.transforming growth factor-beta 1 and epithelialcadherin in preeclampsia .ObstetGynecol，2002，100（2）：327～331.

10 Xu G， Chakraborty C， Lala P K. Restoration of TGF-beta Regulation of Plasminogen Activator Inhibitor 2 in Smad32 Restituted Human Choriocarcinoma Cell.Biochem Biophys Res Commun， 2002， 294（5）：1079～1086.

11 Red-Horse K，Zhou Y，Genbaeev O， et al.Trophoblast differentiation during em-bryo implantation and formation of the matemal-fetal interface.J Clin In vest，2004，114（6）：744～754.

12 Venkatesha S，Toporsian M，Lam C，et al.Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeelampsia.Nat Med，2006，12（6）：642～649.

13 Venkatesha S， Toporsian M ，Lam C，et al.Soluble Endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia.Nat Med，2006，12（6）：555.

14 Romero R，Nien JK， Espinoza JA. Longitudinal study of angiogen ic（placental growth factor） and anti - angiogen ic（soluble endoglin andsoluble vascular endothelial growth factor receptor-1） factor innorm alpregnancy and patients destined to develop preeclampsia and delivery a small for gestational age neonate. J Matern Fetal Neonatal Med，2008，21（1）：9～23.

15 王晶.妊娠期高血壓疾病患者血清及胎盤組織中endoglin水平變化的研究，中國優(yōu)生與遺傳雜志，2011，19（8）：52～54.

16 Jeyabalan A，McGoniqal S，Cdlmour C，et al.Circulating and placental endoglin concentrations in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction and preeclampsia.Placenta，2008，29（6）：555～563.

17 Caniggia I，Taylor CV，Knox-Ritchie J W，et al.Endoglin regulates trophoblast differentiation along the Invasive pathway in human placental villouse xplants.Endocrinology，1997，138（11）：4977～4988.

18 杜偉.妊娠期高血壓疾病中血清可溶性Endoglin水平變化的研究.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2012，20（9）：54～55

19 Levine RJ，Larn C，Qian C，et al.Soluble Endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. NEngl J Med， 2006， 355（10）：992～1005.

20 Romero R， Nien J K， Espinoza J， et al. A longitudinal study of angiogenic（placental growth factor）and anti-anglogenie（soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1）factors in normal pregnancy and patients.J Matern Fetal Neonmal Med，2008， 21（1）：9～23.

21 Baumann MU，Bersinger NA，Surbek DV.Serum markers for predicting pre-eclampsia.Molecular aspects of medicine，2007，28（2）：227～244

22 Venkatesha S，Toporsian M，Larn C，et al.Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia.Nat Med，2006，12（6）：642～649.

23 Luft FC.Soluble endoglin（sEng）joins the soluble fins·like tyrosine kinase（sFlt）receptor as a pre-eclampsia molecule.Nephrol Dial Tran-SplanL， 2006，21（11）：3052～3054.

716000延安大學附屬醫(yī)院產(chǎn)科