王慧芳 王詩雅

（深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，深圳市第二人民醫(yī)院超聲科，廣東深圳 518035）

鼻骨發(fā)育異常篩查胎兒染色體異常的臨床價值

王慧芳 王詩雅

（深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，深圳市第二人民醫(yī)院超聲科，廣東深圳 518035）

長期以來，染色體異常在產(chǎn)前篩查中是一個難題。除胎兒結(jié)構(gòu)異常外，在早孕期及中孕期超聲檢查中，應(yīng)用了一系列如NT、鼻骨發(fā)育異常、靜脈導(dǎo)管頻譜異常、股骨短小等的超聲軟指標(biāo)對胎兒進行染色體異常風(fēng)險的評估。而鼻骨發(fā)育異常，包括鼻骨缺失和鼻骨短小，是胎兒篩查中最重要的超聲軟指標(biāo)之一。

l 胎兒鼻骨發(fā)育過程

在孕4周時，胚胎原口周圍形成5個突起，分別為正中上方的額鼻突，下方的一對上頜突和下頜突。胚胎發(fā)育至第5周時，額鼻突兩側(cè)形成一對鼻原基，隨后形成左右內(nèi)側(cè)鼻突和外側(cè)鼻突，隨著胚胎發(fā)育，兩側(cè)的內(nèi)側(cè)鼻突向中間及向下移動，第7周時在中線處融合形成鼻的中間結(jié)構(gòu)，而外側(cè)鼻突則和上頜突融合形成鼻兩側(cè)的結(jié)構(gòu)［1］。而鼻骨則是由額鼻突發(fā)育而來，在孕6周時，胎兒的鼻骨開始發(fā)育，第9～11周的時候開始骨化，剛開始兩側(cè)鼻骨之間仍存在一間隙，隨著孕周增大，兩側(cè)鼻骨會逐漸靠近，最后兩側(cè)鼻骨融合，間隙消失，形成一對上窄下寬的骨板。

2 胎兒鼻骨發(fā)育異常與染色體異常的關(guān)系

染色體異常中非整倍體異常的發(fā)生率最高，其中又以21三體綜合征最為常見。1866年Langodong Down［2］第一次描述了21三體綜合征的特殊面容—鼻根低平、眼距增寬、目光呆滯等，所以21三體綜合征又被稱為唐氏綜合征（Down syndrome）。研究發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合征患者的鼻骨短小，人體分析學(xué)也發(fā)現(xiàn)約50%的患者鼻骨異常短［1］。Cicero S等［3］分析了3788例早孕期超聲篩查的圖像，發(fā)現(xiàn)染色體異常組內(nèi)唐氏綜合征胎兒66.9%存在鼻骨缺失，57.1%的18三體存在鼻骨缺失，而鼻骨缺失在13三體綜合征、Turner綜合征及其他染色體異常胎兒中所占的比例分別為31.8%、8.8%和8.3%。

Kagan KO等［4］研究早孕期超聲篩查21、18、13三體綜合征以及Turner綜合征時，發(fā)現(xiàn)若是結(jié)合胎兒鼻骨，能將檢出率提高2%并降低假陽性率，這就證明鼻骨異常與染色體異常有一定的相關(guān)性。陳琮瑛等［5］對染色體核型分析證實為21-三體綜合征的活胎及引產(chǎn)尸體標(biāo)本進行研究，發(fā)現(xiàn)57.1%的21三體綜合征胎兒存在鼻骨缺失或發(fā)育不良。不僅僅是唐氏綜合征，Sepulveda W等［6］對53例18三體綜合征胎兒的11～13＋6周的超聲檢查進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)除了超聲檢查中幾乎都能觀察到頸后透明層增厚，而在53%的胎兒中存在鼻骨的缺失或發(fā)育不良。從上述研究來看，不僅僅是唐氏綜合征，胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良與染色體異常有一定的相關(guān)行，在早孕期鼻骨的異常就已經(jīng)表現(xiàn)出來，進行超聲檢查時我們就可以發(fā)現(xiàn)并考慮是否需要進一步檢查。

3 超聲篩查胎兒鼻骨發(fā)育不良

如前文所述，由于胎兒鼻骨在11周時開始骨化，因此在早孕期（11～13＋6周）進行胎兒超聲檢查時，能清楚顯示兩側(cè)鼻骨回聲。根據(jù)英國胎兒基金會（The Fetal Medicine Foundation，F(xiàn)MF）提出的標(biāo)準(zhǔn)及國際婦產(chǎn)科超聲協(xié)會（ISUOG）2013年發(fā)表的早孕超聲檢查實用指南［7］中指出，早孕期超聲檢查中鼻骨作為一個補充指標(biāo)也應(yīng)包括在內(nèi)。觀察胎兒鼻骨時，鼻骨應(yīng)與聲束垂直，能清楚顯示最下方的代表鼻骨的高回聲線，其上方回聲稍低的鼻前皮膚線以及幾乎與皮膚線平行的鼻尖，同時應(yīng)保證胎兒面部前方不能有肢體等遮擋［8］，應(yīng)注意由于此時胎兒兩側(cè)的上頜骨額突距離較遠(yuǎn)，切勿將其誤以為是鼻骨回聲。隨著孕周增加，鼻骨顯示為高回聲線，在中孕期顯示率為100%［5，9］。

對于鼻骨長度的正常值，Sahota DS等［10］曾回顧性分析7517例中國人早孕期胎兒鼻骨長度（NBL），發(fā)現(xiàn)鼻骨長度與孕周（GA）及頭臀長（CRL）呈正相關(guān)：NBL（mm）＝0.4593＋［0.0186× CRL（mm）］和NBL（mm）＝0.2392＋［0.0027× CRL（mm）］.這種相關(guān)性和從其他人種中得出的鼻骨長度、孕周及頭臀長之間的關(guān)系相類似，證明在不同人群中鼻骨與孕周、頭臀長都存在類似關(guān)系。正常的鼻骨長度應(yīng)位于正常同孕齡組的第5和第95百分位數(shù)之間［5］。目前國內(nèi)對于鼻骨短小的定義并不統(tǒng)一，一般認(rèn)為鼻骨長度小于第5百分位數(shù)則為鼻骨短?。?.25～0.35mm）［5］，也有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)鼻骨＜3mm則鼻骨短小［11］，但也有研究將截斷值定于小于同孕周第2.5百分位數(shù)［9］。

鼻骨發(fā)育不良的表現(xiàn)為鼻骨短小或是一側(cè)鼻骨缺失。以往判斷鼻骨缺失往往是依靠正中矢狀面，但是僅靠一個切面診斷容易造成誤診、漏診，誤將兩側(cè)鼻骨中間的裂隙認(rèn)為是鼻骨缺失，因此在考慮胎兒存在鼻骨缺如時，應(yīng)至少在兩個切面上均未見鼻骨回聲才可診斷［5］。早孕期超聲檢查時除正中矢狀面外，應(yīng)當(dāng)從冠狀面印證是否鼻骨缺失，通過觀察鼻后三角便可確認(rèn)［12］。 Peralta CFA等［13］運用三維多平面模式發(fā)現(xiàn)早孕期20%的鼻骨橫切面上鼻骨中間存在裂隙，而這當(dāng)中有40%在二維檢查時被誤診為鼻骨缺失。Martinez-Ten等［14］運用三維超聲的多平面成像模式獲取鼻后三角的冠狀面，通過鼻后三角的完整性來評估胎兒鼻骨情況，并觀察鼻骨的情況，正常胎兒在該平面能顯示雙側(cè)鼻骨回聲，因此胎兒雙側(cè)或單側(cè)的鼻骨缺失都可在此平面發(fā)現(xiàn)。而中晚孕期發(fā)現(xiàn)正中矢狀面發(fā)現(xiàn)鼻骨缺失時，應(yīng)于橫切面加以印證。Sonek JD［15］統(tǒng)計得出11～14周胎兒面部的成功顯示率為98.4%，在21三體胎兒中68.5%存在鼻骨缺失，在染色體正常胎兒中僅占1.2%，而且鼻骨缺失的檢出率隨著頭臀徑增加而下降，因此更加提示在早孕期超聲檢查時觀察鼻骨情況尤為重要。

梁青等［16］探究NT及胎兒鼻骨在早孕期篩查唐氏綜合征的作用時，發(fā)現(xiàn)單獨以鼻骨缺失作為判別標(biāo)準(zhǔn)，檢出率為50%，而單獨以NT增厚作為標(biāo)準(zhǔn)，僅能檢出1.8%的唐氏綜合征，可見鼻骨缺失對于診斷唐氏綜合征的敏感性明顯高于NT增厚。而對中晚孕超聲篩查唐氏綜合征而言，以鼻骨缺失為截斷值特異性約99.8%，敏感度為28.0%；而以鼻骨短小為截斷值特異性為97.5%，敏感性為60.0%［17］，可見鼻骨缺失特異性高而鼻骨短小敏感性較高，故臨床上將二者統(tǒng)稱鼻骨發(fā)育異常，并以此作為超聲篩查中的一項軟指標(biāo)，對篩查胎兒染色體異常，尤其是唐氏綜合征，具有重要意義。Bromley等［18］在研究中指出胎兒中孕期超聲檢查時若出現(xiàn)鼻骨缺失可使21-三體的風(fēng)險率增加至原來的83倍。因此鼻骨發(fā)育異常被廣泛應(yīng)用于中孕期超聲篩查唐氏綜合征。但YH Ting等［19］后經(jīng)研究指出，孤立性鼻骨缺失或鼻骨發(fā)育不良并不如過往研究中所描述那樣與染色體異常關(guān)系密切，他們在研究中發(fā)現(xiàn)孤立性鼻骨缺失或鼻骨發(fā)育不良的胎兒染色體均正常，而75%同時合并結(jié)構(gòu)畸形或其他超聲軟指標(biāo)的胎兒為唐氏綜合征，還特別指出研究對象已經(jīng)排除早孕期發(fā)現(xiàn)鼻骨發(fā)育異常的胎兒，因此提示我們在臨床工作中對于未行早孕期超聲篩查的孕婦，在發(fā)現(xiàn)鼻骨缺失或鼻骨發(fā)育不良時，更應(yīng)當(dāng)仔細(xì)檢查有無同時合并其他軟指標(biāo)或結(jié)構(gòu)畸形，才能更準(zhǔn)確評估胎兒為染色體異常的風(fēng)險。

此外，Cusick W等［20］將16～20周胎兒鼻骨的長度轉(zhuǎn)化成MOM值，發(fā)現(xiàn)染色體正常組內(nèi)鼻骨的平均值為0.92 Mo M，將截斷值定位鼻骨長度≤0.5 Mo M、≤0.6 Mo M、≤0.7 Mo M，并得出鼻骨長度≤0.7 Mo M時的陽性似然比為17.1，而鼻骨長度≤0.7 Mo M時增加到了74.1，這一方法與臨床結(jié)合更為緊密，與血清學(xué)篩查相類似，亦更方便臨床醫(yī)生理解和使用。

4 總 結(jié)

鼻骨發(fā)育異常與染色體異常，尤其是唐氏綜合征的關(guān)系密切，在早孕期及中孕期超聲篩查時作為一個重要的篩查染色圖異常的軟指標(biāo)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨缺失時，應(yīng)至少在兩個切面觀察加以確認(rèn)。早孕期超聲篩查時孤立性鼻骨闕如與染色體異常關(guān)系較密切，而中孕期孤立性鼻骨發(fā)育異常與染色體異常的相關(guān)性并未如從前研究指出的高，因此在中孕期發(fā)現(xiàn)鼻骨發(fā)育異常時更應(yīng)仔細(xì)檢查有無合并其他超聲軟指標(biāo)或胎兒結(jié)構(gòu)異常，以指導(dǎo)孕婦是否需要進行產(chǎn)前診斷檢查。

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2015-05-10）

編輯：楊穎俊

10.13470／j.cnki.cjpd.2015.02.004