梁峰，胡大一，方全，沈珠軍

? 綜述 ?

左室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭

梁峰，胡大一，方全，沈珠軍

大型流行病學(xué)研究顯示，左室射血分?jǐn)?shù)正常時(shí)可能發(fā)生心力衰竭（HF），并且射血分?jǐn)?shù)正常的HF（HFpEF）患者可占到HF人群的50%[1]。HFpEF的總體死亡率可能高達(dá)射血分?jǐn)?shù)減低HF（HFrEF）患者的死亡率[2]，雖然HFpEF的大部分死亡是心血管性死亡；但與HFrEF相比，HFpEF的非心源性死亡較高。近十年類HFpEF患者的預(yù)后并未得到改善，凸顯長(zhǎng)期缺乏對(duì)該重要綜合征的有效治療。該文重點(diǎn)綜述HFpEF的診治現(xiàn)狀與展望。

1 HFpEF為一種特異性綜合征

20年前HFpEF概念作為整體存在受到挑戰(zhàn)，現(xiàn)代強(qiáng)有力的證據(jù)支持HFpEF其為一種綜合征。首先流行病學(xué)研究顯示HFpEF幾乎占HF人群的一半[3]，第二HF的傳統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)改變也發(fā)生于HFpEF（左室充盈壓升高以及全身和肺循環(huán)血管異常舒張），第三HF的神經(jīng)激素系統(tǒng)活化特性（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)）也發(fā)生于HFpEF[4]。HFpEF是一種獨(dú)立的疾病，而非HFrEF疾病進(jìn)程的一部分，臨床試驗(yàn)入組的HF患者顯示EF分布呈現(xiàn)雙峰，提供強(qiáng)烈證據(jù)支持其為兩種不同的疾病；HFpEF和HFrEF之間左室重構(gòu)存在根本的差異[5,6]；HFpEF和HFrEF之間的差異可延伸到組織和細(xì)胞水平[7]。

HFpEF是一種老年疾病，年齡相關(guān)的心血管和非心血管伴發(fā)病高發(fā)。在以社區(qū)為基礎(chǔ)的HFpEF患者中70%大于或等于3種。伴發(fā)病預(yù)示著HFpEF失代償性癥狀的發(fā)作，促進(jìn)心血管功能障礙，影響心臟功能狀態(tài)以及預(yù)后[8-10]。但是HFpEF死亡率的明顯升高[11]，與伴發(fā)病無(wú)關(guān)，提示HFpEF是一種病理生理學(xué)獨(dú)立的綜合征。HFpEF是多種病理生理亞型組成的一種異質(zhì)性總體[12]；而HFpEF表現(xiàn)的異質(zhì)性可能更復(fù)雜，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)舒張功能障礙患者，慢性容量負(fù)荷過(guò)重患者以及相關(guān)的右室心衰和（或）肺動(dòng)脈高壓患者。

如下事實(shí)突顯了對(duì)HFpEF病理生理學(xué)異質(zhì)性認(rèn)識(shí)的重要性：“一種標(biāo)準(zhǔn)適合所有人”的方法對(duì)HFpEF的臨床試驗(yàn)是令人失望的，以及不加區(qū)分一大組HFpEF患者的治療是不能改善臨床預(yù)后的。因此不同機(jī)制亞組患者臨床表現(xiàn)的改善可能需要設(shè)計(jì)更有針對(duì)性的HFpEF臨床試驗(yàn)。

2 HFpEF的診斷

HFpEF的準(zhǔn)確診斷仍然是一種挑戰(zhàn)和爭(zhēng)論的課題。多種診斷標(biāo)準(zhǔn)曾被建議[13]。原始的標(biāo)準(zhǔn)由于缺乏敏感性而受到批評(píng)，由于明確診斷必須在就診72h測(cè)定射血分?jǐn)?shù)以及左室舒張功能障礙需要有創(chuàng)檢查結(jié)果，這種情況很少被執(zhí)行，甚至不適用于臨床醫(yī)生。射血分?jǐn)?shù)必須在急性失代償期進(jìn)行檢查，這種規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)在其后的指南中認(rèn)為沒(méi)有必要，由于急性期檢查值與住院后穩(wěn)定期結(jié)果相似。左室舒張功能障礙需有創(chuàng)性檢查結(jié)果同樣受到質(zhì)疑，由于臨床心衰以及射血分?jǐn)?shù)正常的患者一致顯示左室舒張功能障礙。

但是鑒于HF癥狀缺乏特異性，以及年齡相關(guān)的伴發(fā)病的并存可能解釋這些癥狀，所以認(rèn)為左室舒張功能障礙的某種檢查結(jié)果是必要的：歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）專家共識(shí)對(duì)下列檢查評(píng)價(jià)提供實(shí)用性建議，除進(jìn)行心導(dǎo)管檢查外，運(yùn)用超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)舒張功能障礙（左室質(zhì)量和左房大小的多普勒和結(jié)構(gòu)評(píng)價(jià)），測(cè)定利鈉肽，以及有無(wú)房顫發(fā)生?？傊?，迄今為止所有推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)具有三個(gè)共同特點(diǎn)，HF的臨床癥狀或體征，證據(jù)顯示射血分?jǐn)?shù)保留，左室結(jié)構(gòu)異常和（或）舒張功能障礙的證據(jù)?，F(xiàn)有的指南中某些問(wèn)題未得到滿意的解決：對(duì)活動(dòng)時(shí)充盈壓升高而靜息正常的患者缺乏敏感性，HFpEF表現(xiàn)的多樣性及病理生理學(xué)方面不同亞組的識(shí)別，重要的伴發(fā)病對(duì)診斷閾值的影響。其他方面持續(xù)爭(zhēng)議的問(wèn)題包括確定射血分?jǐn)?shù)“保留”或“正?！钡淖罴呀缦拗?，如何將患者歸類于“灰色區(qū)域”或射血分?jǐn)?shù)的過(guò)渡區(qū)域[14]。而且無(wú)一項(xiàng)發(fā)表的診斷標(biāo)準(zhǔn)在非選擇性的大型隊(duì)列患者中進(jìn)行其診斷實(shí)用性的前瞻性檢驗(yàn)。

3 HFpEF的治療

目前國(guó)際指南公認(rèn)HFpEF治療缺乏證據(jù)。ESC推薦使用利尿劑緩解呼吸困難和水腫，優(yōu)化治療高血壓或心肌缺血，以及由于這些左室僵硬的患者對(duì)心率增快的耐受性通常很差，所以需要控制心率。HFpEF和HFrEF的心衰處方藥模式明顯不同。OPTIMIZE HF大規(guī)模注冊(cè)研究[15]，觀察到HFpEF患者較HFrEF患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑、袢利尿劑以及地高辛的處方用藥率較低，而氨氯地平的使用率較高，住院和出院均如此。比較EF＞50%和40%≤EF≤50%的患者同樣存在這種趨勢(shì)。臨床隨機(jī)試驗(yàn)、觀察性研究、和治療策略對(duì)照性試驗(yàn)各資料的國(guó)際薈萃分析MAGGIC同樣發(fā)現(xiàn)，HFpEF和 HFpEF患者處方用藥模式存在差異[2]。

3.1 β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑減慢心率對(duì)左室異常僵硬者延長(zhǎng)松弛的同時(shí)應(yīng)該增加舒張期充盈。但是，心率不增快時(shí)減慢心率則趨向于延長(zhǎng)舒張末期，此時(shí)跨二尖瓣血流起較小的作用。另外，HFpEF心臟變時(shí)性功能不全發(fā)生率高，其可導(dǎo)致活動(dòng)受限，變時(shí)性儲(chǔ)備可能是運(yùn)動(dòng)時(shí)增加心輸出量的一個(gè)關(guān)鍵因素。

此種情況下，β受體阻滯劑的作用仍然不確定。SENIOR試驗(yàn)入組＞70歲既往有HF病史或EF＜35%患者2128例，檢驗(yàn)?zāi)伪芈鍫柕男Ч?，顯示主要復(fù)合預(yù)后事件（全因死亡率或心血管住院率）減少14%。EF＞35%或＜35%的患者觀察到相似的益處。由于使用的EF界限值極低（35%），有關(guān)EF≥50%的HFpEF患者對(duì)該結(jié)果的適用性，

從該亞組患者中不能做出明確的結(jié)論。而且，超聲心動(dòng)圖的亞組研究未能顯示奈必洛爾對(duì)收縮或舒張功能不全參數(shù)有任何效果。

ELANDD研究中，奈必洛爾對(duì)HFpEF的臨床癥狀和運(yùn)動(dòng)耐力無(wú)影響；但是在奈必洛爾組顯示峰值心率降低和峰值氧耗量降低呈直接關(guān)聯(lián)[16]。OPTIMIZE HF注冊(cè)研究，風(fēng)險(xiǎn)和傾向校正的模式顯示，出院時(shí)β受體阻滯劑的使用與死亡率和（或）60～90天的再住院率無(wú)顯著相關(guān)。最后，COHERE注冊(cè)試驗(yàn)中，卡維地洛爾對(duì)EF＞40%患者的死亡率、臨床狀況以及住院需要的益處較低[17]。相反，在一組HFpEF患者人群隨訪25個(gè)月，發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑的處方使用導(dǎo)致明顯的死亡率降低。有關(guān)減慢心率的鈣通道阻滯劑維拉帕米的資料極少。小規(guī)模研究提示對(duì)這些患者癥狀和活動(dòng)耐力有某些改善。因此β受體阻滯劑和維拉帕米對(duì)這些患者的益處無(wú)確鑿的證據(jù)。

3.2 ACEI和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）已進(jìn)行三項(xiàng)使用ACEI或ARB治療HFpEF的預(yù)后試驗(yàn)。使用RAS阻滯劑的合理性是組織血管緊張素II的致心肌肥厚和促纖維化作用。CHARM Preserved試驗(yàn)包括3023例EF＞40%的患者對(duì)坎地沙坦酯漸增至32 mg/日與安慰劑進(jìn)行比較。該試驗(yàn)未顯示明顯的心血管性死亡益處，但觀察到HF住院率降低[18]。PEP CHF試驗(yàn)入組EF＞40%的老年患者并超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)舒張功能障礙。未觀察到培哚普利漸增至4 mg/日組患者主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率的降低[19]。患者入組期過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致某些患者服藥交叉融合，以及樣本量有限可能解釋試驗(yàn)的中性結(jié)果。隨訪1年后的事后分析提示培哚普利組具有獲益的趨勢(shì)。大規(guī)模I-PRESERVE試驗(yàn)入組4128例EF＞45%老年心衰患者，隨機(jī)給予厄貝沙坦或安慰劑。接近50個(gè)月的隨訪后未觀察到復(fù)合預(yù)后終點(diǎn)（全因死亡率或心血管住院率）或任何二級(jí)預(yù)后終點(diǎn)的減少[20]。ACEI/ARB這些令人失望的結(jié)果與HFrEF試驗(yàn)觀察到的益處形成鮮明的對(duì)比。但是瑞典一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性非選擇性HFpEF隊(duì)列患者結(jié)果顯示，RAS拮抗劑的使用可導(dǎo)致全因死亡率的降低[21]。

3.3 地高辛DIG試驗(yàn)，EF＞45%的988例亞組患者隨機(jī)給予安慰劑或地高辛。37個(gè)月的隨訪后全因死亡率、心衰死亡、心血管性死亡率、以及HF死亡或住院的復(fù)合預(yù)后事件無(wú)差異。但觀察到HF住院率降低的趨勢(shì)。臨床試驗(yàn)失敗的原因包括：患者因素、疾病因素、試驗(yàn)因素和藥物因素?？傊瑢?duì)HFpEF患者傳統(tǒng)HF治療方法無(wú)獲益，凸顯了我們對(duì)該綜合征病理生理認(rèn)識(shí)的不足，以及強(qiáng)調(diào)統(tǒng)一的方法并不適用于HFpEF。亟需我們對(duì)HFpEF可能特定機(jī)制的理解進(jìn)行模式轉(zhuǎn)變，以及確定最可能獲益于這些有針對(duì)性治療方法的患者。

4 HFpEF的新模式

一種新的模式被提出，基于HFpEF觀察到的特異性心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變[22]。該模式強(qiáng)調(diào)廣泛血管內(nèi)皮功能障礙而促進(jìn)炎癥反應(yīng)狀態(tài)的作用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞一氧化氮（NO）生物利用度的降低，心肌3'、5'環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）濃度的降低以及蛋白激酶（PKG）活性低。

NO-cGMP-PKG的傳導(dǎo)通路在該模式中起中心作用[23,24]（圖1）。糖尿病和高血壓是導(dǎo)致HFpEF的重要因素，其發(fā)生內(nèi)皮功能障礙，活性氧水平升高會(huì)引起氧化應(yīng)激，干擾內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的產(chǎn)生。必然導(dǎo)致鄰近細(xì)胞如心肌細(xì)胞一氧化氮生物利用度降低。cGMP為第二信使，在各種不同的重要生理途徑中起作用，包括心血管功能穩(wěn)定、細(xì)胞的生長(zhǎng)和收縮、以及炎癥。鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶是三磷酸鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)化為cGMP的催化酶。膜結(jié)合的微粒鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（pGC）為利鈉肽的受體，而可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）為NO的受體。隨后，cGMP作用的效應(yīng)分子包括cGMP依賴的蛋白激酶，如PKG。因此NO-cGMP-PKG信號(hào)傳導(dǎo)通路的中斷可解釋向心性左室重構(gòu)的形成，通過(guò)肌聯(lián)蛋白低磷酸化而心肌細(xì)胞僵硬度增加，及HFpEF的膠原沉積增加。

5 最近概念驗(yàn)證性研究的教訓(xùn)

直到最近，HFpEF針對(duì)NO-cGMP-PKG傳導(dǎo)途徑的試探性研究未獲得成功。外源性硝酸鹽類或NO供體的生物利用依賴于活性物的生物轉(zhuǎn)化，即含NO化合物的合成；而且由于長(zhǎng)期使用耐藥性的限制，或相反導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激以及釋放內(nèi)皮素-1[24]。

5.1 磷酸二酯酶-5抑制劑cGMP由磷酸二酯酶5（PDE-5）滅活，PDE-5的抑制則阻滯cGMP的降解可能具有益處，如改善舒張功能、左室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)。實(shí)驗(yàn)資料提示，PDE-5的過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)心臟心肌細(xì)胞的肥大，以及心肌細(xì)胞的肥大通過(guò)選擇性PDE-5抑制劑西地那非逆轉(zhuǎn)。小規(guī)模臨床研究顯示，對(duì)HFpEF合并肺動(dòng)脈高壓患者，西地那非使用12個(gè)月后可改善左室舒張功能、左室肥大，以及降低肺動(dòng)脈高壓。但是，這些有益的效果并未被RELAX試驗(yàn)[25]證實(shí)，入組216例HFpEF老年患者。24周治療后，對(duì)最大活動(dòng)耐力、6分鐘步行試驗(yàn)、臨床情況、生活質(zhì)量、左室重構(gòu)、或舒張功能無(wú)效果。提出多種原因解釋該中性結(jié)果，而且推測(cè)在HFpEF的主要病理生理機(jī)制可能是cGMP產(chǎn)物的受損而非降解增加。該假設(shè)可能解釋抑制cGMP降解的治療相對(duì)缺乏效果，以及提示刺激cGMP的產(chǎn)生可能是HFpEF的重要治療策略。

5.2 可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激某些小分子可直接刺激sGC途徑的雙重作用模式：通過(guò)穩(wěn)定NO-sGC的結(jié)合增加sGC對(duì)內(nèi)源性NO的敏感性，以及通過(guò)NO獨(dú)立結(jié)合位點(diǎn)直接刺激sGC。Ⅱa期臨床試驗(yàn)DILATE-1研究，檢驗(yàn)三種不同劑量sGC刺激劑利奧西呱對(duì)HFpEF合并肺動(dòng)脈高壓患者的血流動(dòng)力學(xué)效果、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。利奧西呱2 mg組與安慰劑組，主要終點(diǎn)平均肺動(dòng)脈壓力（mPAP）從基線到6小時(shí)的峰值變化無(wú)顯著差異。利奧西呱顯著增加每搏輸出量并降低收縮壓，并不顯著改變肺血管阻力或心率，以及耐受良好。SOCRATES-preserved試驗(yàn)，入組需要住院的慢性惡化性HFpEF患者，將檢驗(yàn)一種新的口服sGC刺激劑BAY1021189的作用（clinicaltrials.gov identifier NCT01951638）。

5.3 腦啡肽酶抑制劑LCZ696是一種復(fù)合分子（血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑），為腦啡肽酶（肽鏈內(nèi)切酶24-11）抑制劑和血管緊張素受體抑制劑的復(fù)合物。腦啡肽酶是一種降解生物活性利鈉肽的酶。腦啡肽酶的阻滯增加細(xì)胞內(nèi)cGMP及改善舒張功能和心臟肥大。PARAMOUNT試驗(yàn)[26]，對(duì)301例HFpEF患者治療36周，這種新的復(fù)合物與纈沙坦比較進(jìn)行了研究。主要終點(diǎn)為基線至12周NT proBNP的變化，即室壁應(yīng)力的標(biāo)志物。與纈沙坦相比，LCZ 696顯著降低NT

proBNP血漿水平，但是36周時(shí)差異不再具有顯著性。試驗(yàn)結(jié)束，左房容量和直徑也獲得有益的效果，但是其他超聲心動(dòng)圖指標(biāo)無(wú)變化，包括舒張功能。正計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)大規(guī)模預(yù)后研究確定這類新藥是否對(duì)HFpEF有益處，PARAGON-HF試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01920711）。

5.4 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑醛固酮活化鹽皮質(zhì)激素受體而導(dǎo)致鈉潴留、心臟纖維化、內(nèi)皮功能障礙、以及心臟肥大。小規(guī)模研究提示，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）可能對(duì)舒張性心衰有益。Aldo-DHF試驗(yàn)，422例HFpEF患者隨機(jī)于螺內(nèi)酯25 mg/日或安慰劑，并隨訪12個(gè)月[27]。主要通過(guò)多普勒超聲心動(dòng)圖e/e'比值評(píng)價(jià)舒張功能，螺內(nèi)酯顯著但中度改善舒張功能，同時(shí)左室質(zhì)量和氨基末端B型利鈉肽前體（NT proBNP）降低；但是最大活動(dòng)耐力、患者癥狀、或生活質(zhì)量無(wú)變化。提出活動(dòng)耐力無(wú)變化的解釋是，試驗(yàn)入組的患者僅中度心功能障礙，以及基線時(shí)僅中度癥狀限制。值得注意的是，既使MRAs 被認(rèn)為是HFrEF治療的I類推薦，但螺內(nèi)酯對(duì)HFrEF患者的活動(dòng)耐力效果輕微[28]。

大規(guī)模預(yù)后研究TOPCAT試驗(yàn)（醛固酮拮抗劑治療心功能保留的心力衰竭），比較了螺內(nèi)酯漸增至45 mg/日與安慰劑對(duì)3445例老年患者心血管死亡率、心臟驟停發(fā)生、或心衰住院的復(fù)合預(yù)后事件的效果[29]。TOPCAT顯示主要預(yù)后無(wú)顯著改善，但是HF住院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低17%，提示螺內(nèi)酯改善HFpEF老年患者臨床HF的發(fā)病率。

5.5 雷諾嗪雷諾嗪是選擇性晚鈉電流抑制劑，HF時(shí)晚鈉電流激活以及導(dǎo)致鈣超負(fù)荷、松弛受損和后除極觸發(fā)心律失常。小規(guī)模RALI DHF試驗(yàn)，入組20例患者，提示雷諾嗪靜脈使用24小時(shí)中度改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但對(duì)舒張松弛無(wú)效果[30]。急性期后口服使用13天，對(duì)超聲心動(dòng)圖參數(shù)、NT proBNP、或運(yùn)動(dòng)耐力不產(chǎn)生任何變化。

5.6 伊伐布雷定伊伐布雷定是竇房結(jié)起搏內(nèi)向電流（If）抑制劑，可減慢心率。已顯示對(duì)竇性心律HFrEF患者有益。延長(zhǎng)舒張期，但對(duì)松弛性或正性肌力無(wú)明顯作用，從而選擇性減慢心率改善舒張充盈。小鼠糖尿病合并舒張功能障礙的模型，伊伐布雷定降低有效動(dòng)脈彈性，增加主動(dòng)脈擴(kuò)張性和減低左室收縮末期彈性模量。另外，在肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶（SERCA2a）的功能作用中發(fā)現(xiàn)有益的作用，肌漿網(wǎng)鈣攝入中SERCA 2a起重要作用。最近61例HFpEF患者合并心率增快隨機(jī)給予伊伐布雷定5 mg 2/日或安慰劑7天[31]?；顒?dòng)耐量明顯增加，由于改善活動(dòng)對(duì)左室充盈壓反應(yīng)的緣故，如 e/e'比值指標(biāo)的改變。EDIFY研究將入組400例HFpEF患者，伊伐布雷定漸增至10 mg 2/日，8個(gè)月的隨訪后，評(píng)價(jià)其對(duì)e/e'比值和超聲心動(dòng)圖其他參數(shù)、6分鐘步行試驗(yàn)以及NT proBNP血漿水平的效果。

5.7 晚期糖基化終末產(chǎn)物交聯(lián)裂解劑舒張期左室僵硬度增加是糖尿病誘導(dǎo)的左室功能障礙的標(biāo)志，糖尿病是HFpEF的一種主要伴發(fā)病，其與晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的心肌沉積有關(guān)。AGEs是蛋白質(zhì)和碳水化合物間經(jīng)過(guò)氧化或非氧化反應(yīng)形成的，在細(xì)胞外形成交聯(lián)。AGEs交聯(lián)裂解劑如阿拉氯胺在實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型進(jìn)行了檢驗(yàn)，以及對(duì)23例老年舒張性心衰患者進(jìn)行了小規(guī)模開(kāi)放臨床研究。隨訪16周后，舒張功能改善。這類藥物是否對(duì)HFpEF和糖尿病有益，需要設(shè)計(jì)合理的長(zhǎng)期大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

6 展望

6.1 他汀實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型顯示，通過(guò)阻斷多種三磷酸鳥(niǎo)苷結(jié)合蛋白，他汀抑制左室肥大并降低膠原合成。臨床方面僅僅有一項(xiàng)小規(guī)模研究提示，他汀對(duì)HFpEF患者的死亡率有益 ；但在GISSI HF試驗(yàn)，瑞舒伐他汀對(duì)入組EF相對(duì)保留的10%患者未觀察到益處。

6.2 鈣轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑雷諾丁受體（RyR2）觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣儲(chǔ)存器肌漿網(wǎng)的鈣釋放，其在HF時(shí)出現(xiàn)功能障礙以及導(dǎo)致鈣滲漏、舒張功能障礙和后除極。RyR2受體穩(wěn)定劑K201曾在體外實(shí)驗(yàn)顯示有益效果[32]，但迄今仍無(wú)臨床效果的資料。肌質(zhì)網(wǎng)SERCA2亞型是負(fù)責(zé)肌漿網(wǎng)鈣的再攝取儲(chǔ)存，HF時(shí)觀察到SERCA2功能下調(diào)以及導(dǎo)致舒張功能障礙。使用腺病毒轉(zhuǎn)染SERCA2基因治療的非藥物方法在HFrEF結(jié)果令人滿意。該方法是否對(duì)HFpEF受益值得考慮。

6.3 非編碼小分子RNA （miRNA）過(guò)去的5年內(nèi)，快速積累的證據(jù)顯示，一類非編碼小分子RNA在心血管疾病發(fā)生和對(duì)損傷反應(yīng)中起重要作用[33]。“主要”前體miRNA經(jīng)過(guò)處理形成成熟形式，結(jié)合于目標(biāo)信使RNA的互補(bǔ)序列，以及阻止信使RNA的翻譯和（或）加速其降解。miRNA也可能返回細(xì)胞核并作為轉(zhuǎn)錄因子作用于DNA。已顯示miRNA分別表達(dá)于功能衰竭的心肌，其作用于左室重構(gòu)中產(chǎn)生不同功能的基因，對(duì)HF的進(jìn)展過(guò)程起重要作用。目標(biāo)miRNA的替代療法和有害miRNA（anti-MIRs）的阻斷策略目前已進(jìn)行臨床前期研究。

6.4 運(yùn)動(dòng)通過(guò)對(duì)內(nèi)皮功能、中心血流動(dòng)力學(xué)、炎性標(biāo)志物、神經(jīng)激素活化、以及骨骼肌結(jié)構(gòu)和功能的有益作用，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能改善慢性心衰癥狀和生活質(zhì)量。Ex-DHF-Pilot研究，64例HFpEF患者隨機(jī)于常規(guī)治療聯(lián)合耐力/阻力訓(xùn)練或單純常規(guī)治療。3個(gè)月后運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組峰值耗氧量增加而單純常規(guī)治療組無(wú)變化。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練也可改善體能評(píng)分（36項(xiàng)健康調(diào)查簡(jiǎn)表），心房重構(gòu)逆轉(zhuǎn)以及改善左室舒張功能。一項(xiàng)評(píng)價(jià)HFpEF患者運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練效果的大規(guī)模研究正在進(jìn)行(http://www.controlled-trials.com/ ISRCTN86879094)。

7 結(jié)論

HFpEF的準(zhǔn)確診斷和最佳藥物治療仍具有挑戰(zhàn)性。該綜合征病理生理學(xué)的理解獲得進(jìn)展，越來(lái)越強(qiáng)調(diào)針對(duì)性調(diào)整特異信號(hào)傳導(dǎo)通路的治療策略。關(guān)鍵是將來(lái)的臨床試驗(yàn)，必須確保評(píng)價(jià)患者的表現(xiàn)特征準(zhǔn)確。多種新的方法在臨床前和早期臨床研究中似乎前景良好，但需要設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)。

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1674-4055(2015)05-0706-04

2015-05-18）

（責(zé)任編輯：張靈）

102600 北京,首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院心內(nèi)科(梁峰);北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心(胡大一);中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科(方全,沈珠軍)

沈珠軍,E-mail: zhujun66shen@gmail.com

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