謝文劍，謝紅光，陳紹良

? 循證理論與實踐 ? 論著 ?

替格瑞洛和氯吡格雷在中國冠心病患者中的相對安全性研究

謝文劍，謝紅光，陳紹良

目的比較替格瑞洛與氯吡格雷在中國冠心病患者中的安全性。方法計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫，收集2009年7月～2014年11月發(fā)表的有關替格瑞洛與氯吡格雷治療中國冠心病患者的對照研究。分為替格瑞洛組，90 mg 2/日； 氯吡格雷組，75 mg 1/日。在嚴格質量評價的基礎上，對符合入選要求的臨床研究進行資料提取，數據采用RevMan 5.3.5軟件進行Meta分析。結果納入15篇對照研究，共計2091例受試者。Meta分析顯示：替格瑞洛組與氯吡格雷組之間的出血發(fā)生率無顯著差異（OR=1.31，95%CI：0.92～1.87，P=0.13），但替格瑞洛組的呼吸困難發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組（OR=2.62，95%CI：1.54～4.46，P=0.00004）。結論在中國冠心病患者中，替格瑞洛組的出血發(fā)生率與氯吡格雷組相當，但呼吸困難的發(fā)生率卻顯著高于氯吡格雷

替格瑞洛；氯吡格雷；冠心??；安全性

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑牟±砩韺W基礎是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，血小板黏附、聚集和釋放，凝血系統激活，血栓形成，同時可伴有血管痙攣，引起血管腔明顯狹窄或閉塞?？寡“逅幬镆种蒲“寰奂?，可明顯降低冠心病不良事件發(fā)生率。替格瑞洛（Ticagrelor）是一種新的抗血小板藥物，注冊商品名為倍林達（BRILINTA，阿斯利康公司），于2009年7月被美國FDA批準上市。2012年11月，替格瑞洛獲得了中國食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的進口藥品許可證，獲準在中國上市。

2009年，PLATO[1]（A study of PlateletInhibition and Patient Outcomes，血小板抑制和患者轉歸）研究顯示：與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療12個月后主要終點事件發(fā)生率顯著降低（9.8% vs. 11.7%，P＜0.001）。對于安全性，在PLATO定義的主要出血（major bleeding）方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組之間無顯著差異。但替格瑞洛可能導致非冠狀動脈搭橋術（coronaryartery bypass grafting，CABG）相關的大出血增加（4.5% vs. 3.8%，P=0.03）。此外，呼吸困難在替格瑞洛組更常見（13.8% vs. 7.8%，P＜0.001），0.9%患者因呼吸困難中斷替格瑞洛治療。值得注意的是，在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組中亞裔受試者分別僅占5.8%和6.0%。為此，本研究比較了中國冠心病患者中替格瑞洛與氯吡格雷的安全性，為臨床合理用藥提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型所有針對替格瑞洛與氯吡格雷治療冠心病安全性比較的對照研究。語種限于中、英文。

1.1.2 研究對象中國冠心病患者，入選患者符合美國心臟病學會和美國心臟學會（ACC/AHA）、WHO或中華醫(yī)學會心血管分會的診斷標準 。

1.1.3 干預措施試驗組給予替格瑞洛，劑量為90 mg 2/日；對照組給予氯吡格雷，劑量為75 mg 1/日。

1.1.4 結局指標安全性指標：出血和呼吸困難的發(fā)生率。出血指標未區(qū)分主要出血、次要出血和輕微出血。

1.1.5 排除標準患者有出血史、凝血功能障礙或活動性出血，重復報告，個案報道，動物試驗或體外試驗，劑量不明或不符，計算有誤或無法計算發(fā)生率的文獻。

1.2 文獻檢索策略檢索Cochrane Library、PubMed、萬方數據庫（Wanfang）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫（VIP）。收集2009年7月～2014年11月公開發(fā)表的有關替格瑞洛與氯吡格雷治療冠心病安全性比較的對照研究。以英文關鍵詞“Ticagrelor + CHINA/BRILINTA + CHINA”檢索Cochrane圖書館、MEDLINE，以“替格瑞洛/倍林達”為中文關鍵詞。

1.3 文獻篩選由兩名作者單獨閱讀文題和摘要后剔除重復文獻、個案報道、綜述、動物試驗、非中國人群，細讀全文后進一步按納入和排除標準篩選，出現意見不同時經討論決定，不能達到一致時，請第三方參與決定。

1.4 數據提取數據提取包括研究的樣本量、隨訪時間、出血與呼吸困難發(fā)生情況。

1.5 質量評價對納入研究的文獻質量進行評價，包括隨機方法、退出/失訪情況。

1.6 統計學分析使用RevMan 5.3.5軟件進行分析。先進行異質性檢驗：當P＞0.1，I2＜50%，認為多個研究具有同質性，可選用固定效應模型進行Meta分析；當P≤0.1，I2＞50%，認為多個研究間具有異質性，此時應進行異質性分析和處理，若仍無法消除異質性的資料，可選擇隨機效應模型進行Meta分析。分類變量采用比值比（OR）作為統計量，并計算其95%可信區(qū)間（CI）。采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初檢出相關文獻137篇，其中英文6篇，中文131篇。經閱讀文題、摘要、全文和質量評價后，剔除不滿足納入標準的文獻，最終選取15篇合格文獻[2-16]，共2091例受試者。受試者服用替格瑞洛或氯吡格雷后隨訪時間為7～180天（表1）。

2.2 納入研究的質量評價11項研究[1-5,7-9,11,12,14]均提及是隨機研究，其中有5項[3,5,11,12,14]描述了隨機的生成方法，其余[6,10,13,15]為非隨機研究。15項研究[2-16]均未失訪。表1總結了納入研究的一般情況及其質量評估。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 出血發(fā)生率的比較15項研究[2-16]報道了出血發(fā)生率。替格瑞洛組與氯吡格雷組的出血發(fā)生率分別為7.2%和5.7%；因各項研究間無異質性（χ2=6.36，P=0.93；I2=0%），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組的出血發(fā)生率之間無顯著的統計學差異（OR=1.31，95%CI：0.92～1.87，P=0.13；圖1）。但是，替格瑞洛組[3]中有1例因顱內出血而死亡的患者，在氯吡格雷組中無死亡病例。

2.3.2 呼吸困難發(fā)生率的比較9項研究[4,6,8-10,12-15]報道了呼吸困難發(fā)生率。替格瑞洛組與氯吡格雷組的呼吸困難發(fā)生率分別為6.5%和2.4%；因各項研究間無異質性（χ2=2.66，P=0.91，I2= 0%），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析顯示，替格瑞洛組的呼吸困難發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組（OR=2.62，95%CI：1.54～4.46，P=0.00004；圖2）。

2.3.3 發(fā)表偏倚評價和敏感性分析對出血和呼吸困難發(fā)生率進行漏斗圖分析，結果都呈對稱的倒置漏斗圖（圖3，圖4），表明無顯著發(fā)表偏倚。改用隨機效應模型進行再分析，結果并無顯著改

變，表明其結果穩(wěn)定性好。

3 討論

本文通過系統收集和比較，評價了2091例中國冠心病患者常規(guī)服用替格瑞洛或氯吡格雷后的藥物安全性，結果發(fā)現替格瑞洛的出血發(fā)生率與氯吡格雷相當，但呼吸困難的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷。

15項研究中[2-16]報道的出血事件有：顱內出血、消化道出血、痰中帶血、血尿、鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀點瘀斑等。

Bergmeijer 等[19]在2013年歐洲心臟病學會會議上報道：304例患者從荷蘭St. Antonius醫(yī)院出院后經過至少1個月的隨訪，發(fā)現有19例（7.2%）因為呼吸困難而提前停止使用替格瑞洛，改用其它抗血小板藥物。這一比例遠高于PLATO[1]研究中的0.9%。本文中有9項研究[4,6,8-10,12-15]報道了呼吸困難發(fā)生率，替格瑞洛組與氯吡格雷組的呼吸困難發(fā)生率分別為6.5%和2.4%，均低于PLATO[1]研究中的結果。除了1項研究[4]說明是一過性呼吸困難外，其余研究未作進一步說明。

替格瑞洛所致呼吸困難的主要機制與血中腺苷濃度增加有關。Bonello等[20]將60例急性冠脈綜合征（ACS）患者隨機分為替格瑞洛組與氯吡格雷組，檢測血漿中腺苷濃度、腺苷脫氨酶濃度、紅細胞攝取腺苷的水平、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平在兩組間的差異；結果發(fā)現：與氯吡格雷相比，替格瑞洛通過抑制紅細胞攝取腺苷而增加血漿中腺苷濃度。腺苷的藥理作用是作用于腺苷受體，降低竇性心律、減慢房室結傳導、收縮氣道平滑肌。腺苷刺激氣道平滑肌收縮或痙攣，可導致呼吸困難。

抗血小板藥物治療后的療效評價指標是主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），通常包括全因死亡（或心源性死亡）、心肌梗死、靶血管血運重建的復合終點，有的還包括支架內血栓。它們的定義在不同的臨床試驗之間不盡一致。在2007年，Cutlip等[17]建議為了避免引起混淆而不采用這一定義。2008年Kip等[18]對MACE作為復合終點的文獻進行系統復習，發(fā)現因MACE定義不同而導致結果和結論的顯著差異；因此建議，當期望獲得復合研究終點時不應使用MACE這一術語，而應分開構建單獨的安全性和有效性指標。本研究納入的15篇文獻[2-16]也存在同樣問題，因而本文未對其臨床有效性進行比較和評價。

本文認為：基于替格瑞洛較易引起呼吸困難，對于不能耐受氯吡格雷或者有氯吡格雷抵抗的冠心病患者，替格瑞洛可作為一種備選的抗血小板藥物；而對同時患有支氣管哮喘或慢性阻塞性肺?。–OPD）的冠心病患者，應用替格瑞洛應謹慎。

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Safety of ticagrelor and clopidogrel in Chinese patients with coronary heart disease

XIE Weng-jian*, XIE Hong-guang, CHEN Shao-liang.*Department of Cardiology, Nanjing Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210006, China.

ObjectiveTo compare the safety between ticagrelor and clopidogrel in Chinese patients with coronary heart disease (CHD).MethodsThe databases of PubMed, Cochrane Library, CNKI, WanFang Database, VIP Database and CBM were retrieved with computer for collecting the control studies about ticagrelor and clopidogrel in treatment of Chinese CHD patients from Jul. 2009 to Nov. 2014. The studies were divided into ticagrelor group (90 mg bid) and clopidogrel group (75 mg qd). On the base of strict review on quality, the data was extracted from eligible clinical studies and given a Meta-analysis by using software RevMen 5.3.5.ResultsThere were 15 control studies included involving 2091 patients. The results of Meta-analysis showed that the difference in incidence of bleeding was not significant between ticagrelor group and clopidogrel group (OR=1.31, 95%CI: 0.92～1.87, P=0.13), and incidence of dyspnea was significantly higher in ticagrelor group than that in clopidogrel group (OR=2.62, 95%CI: 1.54～4.46, P=0.00004).ConclusionThe incidence of bleeding is similar in ticagrelor group and clopidogrel group, but incidence of dyspnea is significantly higher in ticagrelor group than that in clopidogrel group in Chinese CHD patients.

Ticagrelor; Clopidogrel; Coronary heart disease; Safety

R541.1

A

1674-4055(2015)05-0593-04

2015-05-15）

（責任編輯：張靈）

江蘇省臨床醫(yī)學科技專項資助(BL2013001)

210006 南京,南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)心內科(謝文劍,陳紹良);中心實驗室(謝紅光)

陳紹良,E-mail:chmengx@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.04