王會中 王貽霞 王關(guān)嵩 任成山

·綜述·

細(xì)胞間黏附分子-1對肺癌進(jìn)程和預(yù)后的影響

王會中1王貽霞2王關(guān)嵩3任成山4

肺癌，小細(xì)胞； 肺癌，非小細(xì)胞； 細(xì)胞間黏附分子-1； 免疫球蛋白； 細(xì)胞信號傳導(dǎo)； 細(xì)胞間相互作用； 預(yù)后

肺癌(carcinoma of the lungs)的發(fā)生率和病死率逐年呈上升趨勢，已成為危害人類健康的第一殺手[1-2]。在美國肺癌已經(jīng)成為死亡的首位原因，2012年美國大約有160 340例死于肺癌[3]。在中國，肺癌的發(fā)生率一直居高不下，有研究表明，如果不控制吸煙和空氣污染至2025年，我國每年新增肺癌患者將超過100萬例，如果吸煙和固體燃料的使用保持目前水平，預(yù)測我國到2033年將有1800萬患者死于肺癌[4-5]。我國將成為世界第一肺癌大國[6-7]。細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)是免疫球蛋白(lmmunoglobulin)超家族成員之一，ICAM-1是多種細(xì)胞類型的表達(dá)。在炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，通過抗原識別的免疫應(yīng)答和循環(huán)淋巴細(xì)胞及活化等過程中，ICAM-1起著重要的作用[8-9]。同時(shí)ICAM-1參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)(cell signaling)，在許多良性或惡性腫瘤疾病中可觀察到ICAM-1的改變。近年來，監(jiān)測ICAM-1及其可溶(soluble)sICAM-1形式在肺癌中的表達(dá)，引起了學(xué)者們濃厚的學(xué)術(shù)興趣。本文就ICAM-1對肺癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)程和預(yù)后的影響進(jìn)行綜述。

一、ICAM-1分子結(jié)構(gòu)及其特征

ICAM-1是一種跨膜糖蛋白(transmembrane glycoprotein)，從N端到C端，由細(xì)胞外區(qū)，跨膜區(qū)及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)區(qū)等3部組成，其中細(xì)胞外區(qū)由5個(gè)功能結(jié)構(gòu)域(D1-D5)組成。因?yàn)樗瑑蓚€(gè)或更多的免疫球蛋白樣的90至100個(gè)氨基酸結(jié)構(gòu)域。這些免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域是蛋白質(zhì)外部的表達(dá)[10]。根據(jù)糖基化水平，ICAM-1(CD54)是分子量74-114kDa的Ⅰ型跨膜蛋白。ICAM-1的胞外片段由5個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域組成。結(jié)構(gòu)域有一個(gè)胞質(zhì)尾區(qū)，包含了一個(gè)具有信號傳導(dǎo)功能的酪氨酸(tyrosine)，能與細(xì)胞骨架蛋白，α-輔機(jī)動蛋白、埃茲蛋白(Ezrin protein)和皮動蛋白(cortactin)相互作用。G蛋白Ras家族Rho的成員三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate, GTPase)，被認(rèn)為在信號通路中起重要作用。當(dāng)機(jī)動蛋白細(xì)胞骨架重新排列時(shí)，參與到漿膜中ICAM-1的連接。交聯(lián)抗體的ICAM-1沒有胞質(zhì)尾區(qū)時(shí)則不能讓Rho蛋白變得活躍。ICAM-1通過血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cells)，一些淋巴細(xì)胞(lymphoeytes)和單核細(xì)胞(monocytes)，巨噬細(xì)胞(macrophages)，B-淋巴細(xì)胞(B-lymphoeytes)和T-淋巴細(xì)胞(T-lymphoeytes)，成纖維細(xì)胞(fibroblasts)和上皮細(xì)胞(epithelial cells)等進(jìn)行最基本的表達(dá)[11]。ICAM-1是一個(gè)輔助分子，以穩(wěn)定抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cells)和T-淋巴細(xì)胞之間的T細(xì)胞受體介導(dǎo)的結(jié)合。ICAM-1也是淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(leukocyte-function associated antigen-1, LFA-1)，白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和干擾素-γ(interferon-γ, INF-γ)的特定配位體[12]。ICAM-1調(diào)節(jié)和參與了許多疾病的重要進(jìn)程，例如維推細(xì)胞間的相互作用(cell-cell interaction)和細(xì)胞信號傳導(dǎo)(cell signaling)，細(xì)胞骨架的重新排列，白細(xì)胞在炎癥情況下的變化，T-細(xì)胞刺激和新的血管形成[9,13]。盡管ICAM-1在免疫反應(yīng)中起重要作用，但仍然與多種類型的癌癥和腫瘤的病理進(jìn)程和預(yù)后有關(guān)，包括胃腸道癌(gastrointestinal carcinoma)，乳腺癌(breast carcinoma)和黑素瘤(melanoma)。ICAM-1在癌細(xì)胞中的表達(dá)最有可能反映出腫瘤和免疫系統(tǒng)之間的相互作用。ICAM-1能顯示許多良性和惡性疾病中基因表達(dá)發(fā)生了改變，可能對腫瘤早期和促進(jìn)惡性腫瘤中癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[14-15]。

二、可溶性ICAM-1(sICAM-1)屬性

可溶性(soluble)ICAM-1(sICAM-1)是已經(jīng)在血清中檢測到的有5個(gè)胞外域分子，但沒有跨膜和胞漿區(qū)。sICAM-1單體結(jié)構(gòu)是一個(gè)稍微彎曲的棒狀結(jié)構(gòu)，長約18.7 nm，寬約2～3 nm，其特征性彎曲發(fā)生在D3-D4結(jié)構(gòu)功能域。sICAM-1是一種糖蛋白，不同細(xì)胞系產(chǎn)生的sICAM-1分子的糖化程度不同。因此，體液循環(huán)中的sICAM-1通常會以二聚體或多聚體的形式存在，利用未變性梯度凝膠電泳，分析血清中sICMA-1分子性狀，證實(shí)sICAM-1以240 000、430 000和500 000等3種形式存在，且不同個(gè)體血清中每一種異構(gòu)體的相對含量也存在差異[7]。研究表明，sICAM-1會刺激致炎因子擴(kuò)散。因此，患者動脈粥樣硬化癥(atherosclerosis)、心血管疾病(cardiovascular disease)、自身免疫性疾病(autoimmune disease)和氣道炎癥性疾病(airway inflammation disease)，例如支氣管哮喘(bronchial asthma, BA)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者，sICAM-1的水平增加程度在許多情況下都表現(xiàn)為疾病的嚴(yán)重性[16-18]。sICAM-1是ICAM-1細(xì)胞表面的蛋白酶裂解的產(chǎn)物，是負(fù)反饋中的一部分。作用蛋白酶的TNF-α、IL-1和金屬基質(zhì)蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)，通過磷脂酰肌醇3激酶(phosphathidyl inositol 3-kinase, PI3K)，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)，核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶-1/2(extracellular regulated kinase, ERK-1/2)和非受體酪氨酸蛋白激酶[non-receptor tyrosine protein (Src) kinase]的信號通路，是sICAM-1從細(xì)胞表面脫落的原因。在惡性疾病中，sICAM-1能夠制約循環(huán)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，讓腫瘤細(xì)胞逃過自身的免疫識別[19]。此外，sICAM-1對血管再生和刺激腫瘤細(xì)胞生長起重要作用[20]。在腫瘤患者尸體中和血液腫瘤的患者體內(nèi)，檢測到sICAM-1血清濃度升高與疾病晚期和極差的預(yù)后相關(guān)[21-22]。

三、ICAM-1在肺部疾病中的表達(dá)

支氣管表面被暴露給物理因素和感染因素，作為防御系統(tǒng)的一部分，白細(xì)胞增多是為了清除任何可能感染的威脅。正如觀察COPD和BA得出的結(jié)論[23-24]。氣道高反應(yīng)性是由過多間隙的白細(xì)胞導(dǎo)致的結(jié)果。白細(xì)胞在間隙組織集聚依賴于血液和幸存的白細(xì)胞兩因素影響下的白細(xì)胞再生。LFA-1和ICAM-1之間的作用是淋巴細(xì)胞在肺泡上皮細(xì)胞堆積的先決條件。ICAM-1主要表達(dá)場所在肺血管和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中活躍的內(nèi)皮細(xì)胞表面，白細(xì)胞在單層內(nèi)皮細(xì)胞的胞內(nèi)和胞外不停地轉(zhuǎn)移。另一方面，T-細(xì)胞移動穿過支氣管上皮細(xì)胞屏障需要3個(gè)步驟：T-細(xì)胞黏附到上皮細(xì)胞基底部，通過提升T-細(xì)胞、識別T-細(xì)胞上的LFA-1和上皮細(xì)胞上的ICAM-1，最后T-細(xì)胞移動穿過上皮細(xì)胞并緊密連接[25]。近年來一直在探討細(xì)胞因子誘導(dǎo)的結(jié)果上調(diào)ICAM-1在肺癌細(xì)胞中的表達(dá)。單核細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的T-淋巴細(xì)胞會觸發(fā)細(xì)胞因子釋放，從而使ICAM-1表達(dá)下降。所有類型的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和罕見的小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)細(xì)胞系中，ICAM-1已經(jīng)被識別。

在惡性腺癌中ICAM-1的表達(dá)在肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)有選擇性的增加。非惡性疾病組織區(qū)域的周圍，包括肺部內(nèi)皮細(xì)胞、肺癌淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，卻顯示有ICAM-1的表達(dá)。SCLC細(xì)胞系基底則沒有發(fā)現(xiàn)ICAM-1。最近，通過用單克隆抗體細(xì)胞表面的ICAM-1評估得出了ICAM-1在肺癌進(jìn)程中的潛在作用[26]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重免疫缺乏綜合征(severe combined immune deficience, SCID)小鼠ICAM-1表達(dá)呈陽性的肺癌細(xì)胞系。UV3經(jīng)皮下給藥到腫瘤的ICAM-1抗體，盡管沒有療效，但這種抗體能成功延緩癌細(xì)胞的生長。同時(shí)發(fā)現(xiàn)對乳腺癌(breast carcinoma)、前列腺癌(prostatic carcinoma)和胰腺癌(pancreatic carcinoma)細(xì)胞也起到了相同的抑制作用。在SCLC細(xì)胞系中(H24，H69，H82)，癌細(xì)胞黏附在血管內(nèi)皮上時(shí)的粘滯和流動取決于ICAM-1的表達(dá)，內(nèi)皮的ICAM-1阻塞以后，其黏附性也會降低。由此推斷ICAM-1與SCLC內(nèi)皮黏附性相關(guān)的重要分子[27]。ICAM-1表達(dá)在肺癌細(xì)胞中減少可能是因?yàn)樽匀粴鸅細(xì)胞(natural killer-B cells, NK-B)對ICAM-1促進(jìn)抑制作用，從而抑制了TNF。給肺癌患者使用酞胺派啶酮(thalidomide)和對腫瘤進(jìn)行免疫組化后觀察發(fā)現(xiàn)，肺癌中的A549細(xì)胞證實(shí)了NF-κB在ICAM-1的活化作用[28]。NF-κB受體活化蛋白配體，對破骨細(xì)胞形成和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移起著重要作用，通過與MEK/ERK相互作用導(dǎo)致NF-κB活化ICAM-1表達(dá)改變及細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移[29]。

四、肺癌患者sICAM-1濃度變化

近20年來，越來越多關(guān)于肺癌患者血清中sICAM-1水平的數(shù)據(jù)被收集，以期進(jìn)一步探討sICAM-1在肺癌細(xì)胞生長，疾病進(jìn)程和預(yù)后中的潛在作用。在其他類型的惡性疾病中，血清中sICAM-1濃度上升和大量的腫瘤負(fù)荷(tumor burden)和極差的預(yù)后相關(guān)。早期的研究檢測了肺癌患者、良性肺部疾病患者、健康人吸煙者，以及不吸煙者的sICAM-1水平之間可能存在差異。發(fā)現(xiàn)吸煙是導(dǎo)致血清sICAM-1濃度升高的主要原因[30-32]。除此之外，與不吸煙的人相比，COPD和BA患者sICAM-1濃度明顯增加。一組對51例NSCLC患者和40名健康者(包括吸煙和不吸煙)的血清sICAM-1水平，并且用20例NSCLC患者的瘤細(xì)胞做了ICAM-1表達(dá)的免疫組化分析。結(jié)果顯示，與那些0%～1%的ICAM-1細(xì)胞呈陽性的患者相比，表明30%～60%ICAM-1細(xì)胞呈陽性的腫瘤患者的sICAM-1濃度更高[33]。一些對比NSCLC和SCLC患者的研究發(fā)現(xiàn)，血清中sICAM-1濃度與不同腫瘤階段有關(guān)，且轉(zhuǎn)移性疾病和局部性疾病有顯明不同[31-32]。有趣的是，觀察不同的組織學(xué)腫瘤類型發(fā)現(xiàn)，血清中sICAM-1濃度和組織中ICAM-1表達(dá)沒有區(qū)別。

關(guān)于對腫瘤化療時(shí)sICAM-1在早期和預(yù)后中的作用，已經(jīng)得到臨床的認(rèn)同[32，34]。2008年一組監(jiān)測了57例NSCLC患者接受含鉑化合物的化療后sICAM-1濃度變化，發(fā)現(xiàn)與化療反應(yīng)是不同的，化療后血清中sICAM-1水平下降(化療之前為172 407 ng/ml，化療后為151 417 ng/ml，P=0.05)[34]。有學(xué)者從1446例同時(shí)參加兩項(xiàng)研究的患者中，隨機(jī)選擇了95例NSCLC(n=48)和SCLC(n=47)患者的血樣進(jìn)行分析，第一批對象包括724例NSCLC患者，同時(shí)接受卡鉑(carboplatin)6個(gè)周期的治療和每3周的依托泊苷(etoposide)化療，并且隨機(jī)接受最多兩年的口服薩力多胺(thalidomide)或安慰劑進(jìn)行治療。第二批對象為722例ⅢB期Ⅳ期NSCLC患者，接受最多為4個(gè)周期的吉西他濱(gemcitabine)治療和每3周一次卡鉑化療，隨機(jī)分配患者接受2年的口服薩力多胺或安尉劑進(jìn)行治療。95例患者的生物標(biāo)志研究中，分別檢測了3個(gè)周期化療前后血清中sICAM-1濃度，亞組分析無進(jìn)展生存期(progression-free survial, FPS)和兩個(gè)組的SCLC患者在疾病進(jìn)程中的sICAM-1基線水平，其中不包括NSCLC患者的數(shù)據(jù)。雖然兩種癌癥患者經(jīng)過化療后，血清sICAM-1濃度下降，但sICAM-1水平下降并不能評估臨床化療療效[24]。

一項(xiàng)研究分析了124例接受了4個(gè)周期NSCLC化療患者，在兩個(gè)周期的化療后，評估了血清中sICAM-1基線水平，血清中sICAM-1水平明顯降低(P=0.012)[35]。21%有反應(yīng)的患者和9%無反應(yīng)的患者平均水平下降(P=0.09)。治療后觀察到sICAM-1濃度下降了11.5%，并能預(yù)測到62%的敏感性和82%的特異性(AUC=0.73，95%可信區(qū)間，CI=0.59～0.87)。血清中基線sICAM-1水平低的患者要比濃度高的患者存活時(shí)間更長。sICAM-1對疾病預(yù)后有重要意義(HR=1.12，95%，CI=1.01～1.21)[35]。在E4599Ⅲ期研究中(貝伐單抗標(biāo)準(zhǔn))，選擇878例患者接受紫杉醇(paclitaxal)和卡鉑治療，每21天重復(fù)一次，直到全部完成6個(gè)周期的化療。收集了878例患者中的113例化療前和化療2個(gè)周期后的血清sICAM-1水平。在兩組中基線sICAM-1水平都與化療療效和生存周期之間存在明顯的相關(guān)性。血清sICAM-1水平低的患者化療后療效顯著的幾率更高(32%vs. 14%，P=0.02)，且生存周期更長(P=0.00005)。sICAM-1水平低的患者比高的患者生存期長一年(65%vs. 25%)，sICAM-1水平可預(yù)測化療療效。sICAM-1水平低的患者(260 ng/ml)化療療效比率為32%，相反的是，sICAM-1水平高的組化療療效比率為14%(P=0.02)，在2個(gè)周期化療后，患者血清中sICAM-1水平?jīng)]有顯著升高[36]。

在惡性胸腔積液(malignanl pleural effusions)中sICAM-1含量是有意義的。對79例肺腺癌的研究中，血清中sICAM-1的濃度被認(rèn)為是影響無進(jìn)展生存期的一個(gè)單獨(dú)預(yù)后因素[37]。sICAM-1可能加劇炎癥疾病和惡性胸腔積液，sICAM-1的分泌可能是胸腔內(nèi)發(fā)生非局部性炎癥的預(yù)測。ICAM-1在肺癌組織尤其是支氣管上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的表達(dá)特別顯著。ICAM-1表達(dá)不受組織類型的影響，腫瘤組織的ICAM-1表達(dá)和血清中sICAM-1水平有明顯的相關(guān)性，可能是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞是sICAM-1的來源處。但這不能認(rèn)為sICAM-1的釋放是促進(jìn)肺癌患者血清水平升高的原因。腫瘤細(xì)胞中ICAM-1表達(dá)增強(qiáng)隨著sICAM-1在細(xì)胞外的釋放而產(chǎn)生的，sICAM-1在胞外區(qū)域的脫落可能是腫瘤細(xì)胞通過宿主細(xì)胞免疫系統(tǒng)區(qū)逃避細(xì)胞毒性和細(xì)胞溶菌作用的一種機(jī)制。sICAM-1也能防止T細(xì)胞抗原呈遞細(xì)胞影響和修復(fù)的細(xì)胞的功能。放療是治療肺癌重要手段之一，但放謝性肺損傷是限制其廣泛應(yīng)用的重要因素，嚴(yán)重者可危及生命[38]。血清細(xì)胞外基層增高、sICAM-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)水平與放射性肺損傷的發(fā)病相關(guān)[39]，在這些因子中，sICAM-1在放射性肺炎的發(fā)病過程中起重要作用，檢測腫瘤患者血清sICAM-1的水平對評估和監(jiān)測放射性肺損傷有著重要的價(jià)值[40-41]。

五、展望

從臨床角度觀察分析，血清基線sICAM-1水平似乎是一項(xiàng)對腫瘤的預(yù)后值，而且極可能是一個(gè)對NSCLC和SCLC患者治療結(jié)果的預(yù)后預(yù)測。sICAM-1水平似乎還和疾病進(jìn)程密切相關(guān)。在治療期間監(jiān)控血清sICAM-1水平，對疾病進(jìn)程和預(yù)后有重要意義。對于肺癌患者進(jìn)程中，血清sICAM-1表達(dá)增加，通常預(yù)后較差[42]。不同的種族人群構(gòu)成了ICAM-1來源多樣性。因此，動態(tài)觀察血清sICAM-1水平，對反映病情進(jìn)展中的變化，并可作為臨床療效評估和預(yù)后的指標(biāo)之一。進(jìn)一步深入研究sICAM-1在肺癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后價(jià)值有重要的臨床意義。

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(本文編輯：黃紅稷)

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