李雨濛 于會艷 秦斌

帕金森病的治療現(xiàn)狀及未來

李雨濛 于會艷 秦斌

目前PD的治療手段，無論是藥物治療或手術(shù)治療，都只能改善患者的臨床癥狀，并不能阻止疾病的進(jìn)展，更無法治愈該疾病。因此，針對PD的治療還面臨著諸多挑戰(zhàn)，人們一直在尋找新的治療途徑，并探索各種藥物治療機(jī)制和療效。本文從運(yùn)動并發(fā)癥的治療及預(yù)防、神經(jīng)保護(hù)和疾病修飾相關(guān)治療、基于病理學(xué)改變的治療、針對基因變異的治療、以α突觸核蛋白為靶點(diǎn)的治療以及干細(xì)胞移植治療等角度，對PD的治療現(xiàn)狀及未來治療途徑進(jìn)行綜述。

帕金森??；治療；前景

目前有關(guān)帕金森病(PD)的藥物治療和腦深部電刺激術(shù)(DBS)治療已經(jīng)取得了很大進(jìn)步，并使廣大PD患者從中獲益。但無論是藥物治療還是手術(shù)治療，都只能改善患者的臨床癥狀，并不能阻止疾病的進(jìn)展，更無法治愈該疾病。因此，針對PD的治療還面臨著諸多挑戰(zhàn)，人們一直在尋找新的治療途徑，并探索各種藥物治療機(jī)制和療效。

1 運(yùn)動并發(fā)癥的治療及預(yù)防

PD的治療主要是以左旋多巴(L-dopa)為代表的多巴胺替代治療，且目前仍以此為治療的金標(biāo)準(zhǔn)。左旋多巴對大多數(shù)PD患者都有效，特別是疾病早期的患者。然而，患者在長期服藥治療后多會產(chǎn)生相關(guān)的運(yùn)動并發(fā)癥(包括癥狀波動和異動癥)。目前研究認(rèn)為異動癥除了與病程長短有關(guān)，還與左旋多巴的劑量應(yīng)用有直接關(guān)系[1]，臨床上常采用多種不同作用靶點(diǎn)的藥物低劑量聯(lián)合應(yīng)用來避免單一使用左旋多巴過量導(dǎo)致的運(yùn)動并發(fā)癥。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腺苷A2a拮抗劑能夠抑制紋狀體D2受體神經(jīng)元的活性，具有抗PD的作用且不會誘發(fā)異動癥，現(xiàn)已開始對這類藥物展開研究[2]，并發(fā)現(xiàn)tozadenant[3]和istradefylline[4]兩種藥物有這方面的作用。

動物模型研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸鹽拮抗劑能夠抑制異動癥，但是會引起精神和認(rèn)知方面的副作用，限制了其臨床實(shí)用性。因此，目前的研究主要集中在能夠作用于谷氨酸鹽受體亞型的藥物上，以期能夠趨利避害。研究表明，代謝性谷氨酸受體拮抗劑AFQ056有一定療效，且沒有嚴(yán)重副作用[5-6]，目前已經(jīng)對其進(jìn)行Ⅲ期研究。

最近一項(xiàng)前瞻性、雙盲、雙模擬、腸內(nèi)滴注研究表明持續(xù)腸內(nèi)滴注左旋多巴凝膠，能夠縮短關(guān)期時間，且不增加異動癥[7]。其療效優(yōu)于左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療，甚至可與DBS療法媲美，但是應(yīng)警惕有嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腹膜炎或?qū)Ч芏氯?。持續(xù)皮下注射嗎啡也能夠獲得類似的療效，但這種方法僅在部分國家可以使用。

最理想的情況是研究出一種左旋多巴長效口服劑型，確保左旋多巴的血藥濃度始終保持在一定水平。左旋多巴/卡比多巴的緩釋劑型(IPX066)[8]和乙酰左旋多巴乙酯(XP21279)[9]能在一定程度上縮短關(guān)期時間。目前還不能確定其是否能夠維持血藥濃度，以及是否能夠避免早期PD患者的運(yùn)動并發(fā)癥。因此，研究者正在嘗試研制左旋多巴長效口服劑型，以期能夠充分利用藥物的治療作用，且不引起運(yùn)動并發(fā)癥。

2 神經(jīng)保護(hù)和疾病修飾治療

2.1 藥物治療 神經(jīng)保護(hù)治療能夠延緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，對于PD的治療非常重要。迄今還無法明確哪種藥物具有神經(jīng)保護(hù)或修飾作用。為確定藥物是否具有該作用，目前常用的研究方法是雙階段延遲治療研究。在第一階段中，隨機(jī)分配患者到治療組或安慰劑對照組。這一階段結(jié)束時，對癥治療作用或神經(jīng)保護(hù)治療作用均可引起兩組結(jié)果的差異。在第二階段中，兩組患者接受同一種藥物治療。研究結(jié)束時，若兩組較基線沒有明顯變化，則表明該藥物只具有對癥治療作用；若治療療程較長的一組惡化更為緩慢，則表明該藥物具有疾病修飾作用。雷沙吉蘭是一種單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑，通過上述研究方法試驗(yàn)后，表明1 mg雷沙吉蘭能夠達(dá)到3個預(yù)期的主要療效指標(biāo)，具有疾病修飾作用。但2 mg雷沙吉蘭沒能達(dá)到任何主要療效指標(biāo)[10]。普拉克索是一種多巴胺受體激動劑，通過上述研究方法試驗(yàn)后，無法確定這種藥物的疾病修飾作用[11]。目前認(rèn)為，延遲研究有助于區(qū)分藥物是否具有疾病修飾作用，也許能夠用于評估藥物的神經(jīng)保護(hù)或疾病修飾作用。

2.2 營養(yǎng)因子治療 臨床前研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)因子具有保護(hù)和修飾多巴胺能神經(jīng)元的作用。但是將膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)注射入腦室或者直接注射入殼核的雙盲試驗(yàn)是失敗的[12]。另一項(xiàng)雙盲假手術(shù)治療研究——觀察殼核內(nèi)注射神經(jīng)營養(yǎng)因子后2型腺病毒相關(guān)病毒(AAV2)的變化，也沒有達(dá)到主要研究終點(diǎn)[13]。營養(yǎng)因子是不能通過血-腦脊液屏障的大分子蛋白，需要直接給藥于靶區(qū)域，這是其治療上的缺陷之一。PYM50028是一種能通過血-腦脊液屏障的小分子，研究人員設(shè)想將它用于誘導(dǎo)增強(qiáng)營養(yǎng)因子，但令人遺憾的是最近完成的一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)以失敗告終。這些研究結(jié)果使得將營養(yǎng)因子作為PD治療手段的希望破滅，但是疾病早期患者使用不同類型、不同劑量的營養(yǎng)因子，采取個體化的給藥方式，作用于不同的靶器官，仍可能取得一定效果。

3 基于病理學(xué)改變的治療

目前經(jīng)研究認(rèn)可的神經(jīng)保護(hù)藥物，已用于鈣離子介導(dǎo)和生化研究中，這些研究的靶目標(biāo)包括氧化應(yīng)激、興奮毒性、炎性反應(yīng)、線粒體功能障礙及信號介導(dǎo)凋亡等。然而，臨床研究并沒有發(fā)現(xiàn)任何能夠作用于這些目標(biāo)的神經(jīng)保護(hù)藥物。

目前認(rèn)為鈣離子通道阻滯劑可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，它通過成年時期隱匿的鈉離子通道傳導(dǎo)興奮。已經(jīng)有預(yù)實(shí)驗(yàn)證明鈣離子通道阻滯劑依拉地平在PD中具有較好的安全性和耐受性[14]，但是臨床療效還有待進(jìn)一步考證。同時，更多有效的Ca(v)1.3鈣通道阻滯劑還有待研究。

在PD神經(jīng)變性的研究中，伴隨活化小膠質(zhì)細(xì)胞和毒性細(xì)胞因子的神經(jīng)炎性反應(yīng)，被認(rèn)為可能是神經(jīng)保護(hù)治療的目標(biāo)之一[15]。有證據(jù)表明在α突觸核蛋白介導(dǎo)的毒性反應(yīng)中，能夠釋放毒性細(xì)胞因子和氧化劑的活化小膠質(zhì)細(xì)胞具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。且有實(shí)驗(yàn)研究證明，向黑質(zhì)致密部(SNc)注入脂多糖后的炎性反應(yīng)與α突觸核蛋白堆積和多巴胺能神經(jīng)元變性有關(guān)[16]。另一實(shí)驗(yàn)還觀察到，隨著小膠質(zhì)細(xì)胞衍生出的氧化氮和過氧化物的減少，神經(jīng)保護(hù)作用逐漸增強(qiáng)[16]。目前有一種假設(shè)，認(rèn)為細(xì)胞外的α突觸核蛋白受到小膠質(zhì)細(xì)胞吸引，并能將其激活，這些小膠質(zhì)細(xì)胞會釋放毒性細(xì)胞因子，破壞細(xì)胞，并促使突變型α突觸核蛋白錯誤折疊，導(dǎo)致聚合體形成[17]。在α突觸核蛋白聚集發(fā)生前數(shù)年，就已經(jīng)能夠觀察到移植區(qū)域活化小膠質(zhì)細(xì)胞具有明顯的炎性反應(yīng)，這與“炎性反應(yīng)是細(xì)胞中形成路易體重要發(fā)病因素”的猜想一致。目前，抗炎治療已在諸多PD模型研究中表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，主要對具有抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞活化作用的藥物進(jìn)行研究。

核受體相關(guān)的孤兒核受體相關(guān)因子1(Nurr1)作為一個公認(rèn)的神經(jīng)保護(hù)藥物也引起很多關(guān)注，它作為轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)元生長和存活中起關(guān)鍵作用。Nurr1水平下降會使多巴胺能細(xì)胞更易受攻擊，導(dǎo)致1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的神經(jīng)變性；同時，α突觸核蛋白基因傳導(dǎo)會引起Nurr1下降和神經(jīng)變性，從而阻礙營養(yǎng)因子的保護(hù)作用[18]。與此相反，Nurr1的過度表達(dá)具有保護(hù)作用，可以使細(xì)胞對營養(yǎng)因子產(chǎn)生回應(yīng)，并對抗α突觸核蛋白引起的毒性反應(yīng)。因此，修復(fù)PD患者Nurr1的水平可能具有神經(jīng)保護(hù)或修復(fù)作用。

4 針對基因變異的治療

針對與疾病相關(guān)的基因變異的治療，可能是PD神經(jīng)保護(hù)療法中最有希望的治療手段。目前多數(shù)研究集中在LRRK2、PINK1基因突變的路徑和α突觸核蛋白的路徑方面。

LRRK2基因變異是PD最常見的遺傳原因?，F(xiàn)已證實(shí)，散發(fā)PD中具有典型臨床和病理特征的個體病例也會發(fā)生LRRK2基因變異。LRRK2是一個包含GTP酶域的蛋白激酶。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，激酶抑制劑能夠抑制LRRK2變異所致的細(xì)胞凋亡[19]，但是，尚不清楚這種治療是否安全。

Parkin和PINK1變異所致的PD較為罕見，該突變與線粒體功能缺陷密切相關(guān)。散發(fā)PD與線粒體呼吸鏈的復(fù)合物Ⅰ缺乏亦有關(guān)系。目前已經(jīng)知道Parkin和PINK1能夠調(diào)節(jié)線粒體結(jié)構(gòu)，并能促使已破壞線粒體的自體吞噬。西羅莫司能促使自體吞噬，對表達(dá)PINK1或Parkin突變的果蠅模型具有保護(hù)作用[20]。目前認(rèn)為提高線粒體功能的療法對PD具有神經(jīng)保護(hù)作用。一項(xiàng)預(yù)實(shí)驗(yàn)證明輔酶Q10具有此作用[21]，但是臨床雙盲研究以失敗告終[22]。Mito-Q是輔酶Q10的改良型制劑，它增加了大腦滲透性，目前正在對其進(jìn)行研究。另一種提高線粒體功能的方法是使用能夠活化核受體輔助激活因子1α(PGC-1α)的藥物，如鹽酸羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮等。這些藥物已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，并在PD模型中表現(xiàn)出保護(hù)作用[23]。目前正在PD患者中進(jìn)行吡格列酮的臨床預(yù)試驗(yàn)。同時，還有針對白藜蘆醇的研究，它是從葡萄皮中發(fā)現(xiàn)的天然多酚混合物，能夠提高SIRT1和PGC-1α的活動度，促進(jìn)線粒體生物合成[24]，并對PD模型有保護(hù)作用[25]。在不久的將來應(yīng)該會有臨床試驗(yàn)開展。

5 以α突觸核蛋白為靶點(diǎn)的治療

新近研究提出了α突觸核蛋白類似朊蛋白及PD是類朊蛋白疾病的概念，這為PD的神經(jīng)保護(hù)療法提供了新的研究目標(biāo)。

第一種方法是加快錯誤折疊的α突觸核蛋白的清除速度。α突觸核蛋白通過泛素蛋白酶體和溶酶體系統(tǒng)進(jìn)行清除，提高α突觸核蛋白的清除速度，也許能夠在PD中起到神經(jīng)保護(hù)作用。西羅莫司能促使α突觸核蛋白自我吞噬，并對PD模型具有保護(hù)作用[26-27]。但是，該藥物可能具有免疫系統(tǒng)相關(guān)毒性。目前已經(jīng)研制出的西羅莫司細(xì)胞生長抑制效應(yīng)增強(qiáng)劑，具有類似療效而沒有毒性，即將進(jìn)行臨床試驗(yàn)。Latrepirdine是一種抗組胺藥，臨床前研究表明，該藥物能夠優(yōu)先清除α突觸核蛋白，并有報(bào)道稱其在培養(yǎng)的細(xì)胞和小鼠中能夠保護(hù)多巴胺神經(jīng)元[28]，目前正在考慮進(jìn)行PD臨床試驗(yàn)。

第二種方法是針對具有潛在的α突觸核蛋白毒性的物質(zhì)(寡聚物/纖維體/聚合體)使用免疫療法。最近研究表明，腦內(nèi)或全身注射免疫抗體，都能使動物模型的α突觸核蛋白聚合體減少[29]。奧地利AFFiRiS AG公司提出了PD患者免疫療法，針對α突觸核蛋白使用帕金森疫苗PDO1A[30]。但需要注意的是，由于抗體會作用于不相關(guān)表位，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如腦膜炎。

第三種方法是通過干預(yù)朊病毒構(gòu)象的反應(yīng)，或者降低突變型蛋白的水平，來干擾錯誤折疊的α突觸核蛋白，使其不能參與神經(jīng)變性過程。目前尚不清楚這一作用的確切分子機(jī)制，但是已經(jīng)了解到突變型蛋白錯誤折疊的分子途徑，也許能夠提供重要的治療目標(biāo)，阻止朊病毒級鏈反應(yīng)。西班牙公司nLife研制出專門作用于多巴胺能神經(jīng)元的寡聚核酸，通過鼻內(nèi)給藥，能夠分別減少30%～50%的α-突觸核蛋白mRNA和蛋白質(zhì)。

6 干細(xì)胞移植治療

PD的治療正在邁入一個新紀(jì)元，即通過干細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性變。最早的干細(xì)胞移植治療是胚胎中腦腹側(cè)組織細(xì)胞移植，且有許多患者都接受了這種手術(shù)治療，但其臨床結(jié)局及并發(fā)癥的控制不理想。此后，人們進(jìn)行了胚胎中腦腹側(cè)組織細(xì)胞移植的隨機(jī)對照雙盲研究。其中一項(xiàng)研究中，有40例晚期PD患者接受了細(xì)胞移植，結(jié)果顯示這種治療方法存在臨床獲益，且移植細(xì)胞的生存能力在4年以上。但是，由于受試者人數(shù)有限，同時臨床癥狀改善并不明顯，因此這些研究結(jié)果尚有待進(jìn)一步考證[31]。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)納入34例晚期PD患者，治療組接受雙側(cè)紋狀體內(nèi)細(xì)胞移植手術(shù)，PET掃描顯示治療組紋狀體多巴胺明顯增多，尸檢結(jié)果也表明有大量多巴胺神經(jīng)元存活[32]。

這些研究證明，移植的多巴胺能神經(jīng)元可以在PD患者腦內(nèi)存活，并帶來臨床獲益。然而，研究也表明胚胎中腦腹側(cè)組織細(xì)胞移植的臨床結(jié)局仍存在不確定性和不可預(yù)測性。可能的原因包括：移植技術(shù)尚不成熟、組織選取問題以及患者個體化差異(如年齡、對左旋多巴的反應(yīng)以及疾病進(jìn)程等)。

總之，再生醫(yī)學(xué)對于改善PD患者的生活質(zhì)量具有獨(dú)特優(yōu)勢，而通過各種干細(xì)胞源誘導(dǎo)產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元的研究已經(jīng)取得巨大進(jìn)步。為了取得更大進(jìn)步，還有許多問題亟待解決，如明確標(biāo)記物，改善對可移植細(xì)胞的分離方式；避免炎性反應(yīng)；消滅腫瘤形成的機(jī)會等。

綜上所述，目前針對PD的治療，仍然停留在對癥治療上，而無法遏制疾病進(jìn)展。盡管臨床上已經(jīng)作了許多關(guān)于PD治療的嘗試，不斷研制并應(yīng)用各種新型制劑，但是治療結(jié)果仍不盡人意?，F(xiàn)階段研究上仍面臨許多困難，如研制中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物需要大量的費(fèi)用和時間，缺乏研究神經(jīng)保護(hù)療法的確切計(jì)劃等。但是，隨著大量新穎的、具有前景的治療方法問世，相信未來會為PD的治療帶來更多的希望[33]。

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(本文編輯：時秋寬)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.03.014

100700北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院碩士在讀(李雨濛)；100730北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(于會艷、秦斌)

秦斌，Email：Bin_chin@163.com

R742.5

A

1006-2963 (2015)03-0215-05

2014-10-08)