李敏 李成博 高燕軍

血尿酸角色在腦梗死研究中的演變及新觀點(diǎn)

李敏 李成博 高燕軍

腦梗死發(fā)病率不斷攀升，研究腦梗死的危險(xiǎn)因素并找出關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，把預(yù)防窗口前移已成為當(dāng)今的焦點(diǎn)。早期有研究發(fā)現(xiàn)血尿酸與腦梗死有緊密聯(lián)系，有學(xué)者提出將高血尿酸作為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)對(duì)高血尿酸進(jìn)行干預(yù)。而近年研究發(fā)現(xiàn)血尿酸同時(shí)具有抗氧化作用，可改善腦梗死患者的預(yù)后。血尿酸既可在特殊水平促進(jìn)腦梗死的發(fā)生，又在一定條件下發(fā)揮抗氧化及腦保護(hù)作用。本文對(duì)近期關(guān)于血尿酸角色在腦梗死中的演變及相關(guān)觀點(diǎn)進(jìn)行綜述。

腦梗死；血尿酸；抗氧化

2008年發(fā)表的北京地區(qū)心血管病人群監(jiān)測(cè)項(xiàng)目(Sino-MONICA-Beijing)研究結(jié)果顯示，1984-2004年共登記14 584例腦梗死事件，在此期間腦梗死年發(fā)病率平均增加8.7%[1]。研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)一種常見(jiàn)的嘌呤代謝產(chǎn)物尿酸與腦梗死的發(fā)生相關(guān)。近幾年流行病學(xué)及國(guó)內(nèi)多數(shù)研究認(rèn)為，高尿酸血癥是急性腦梗死的危險(xiǎn)因素之一[2]。但最新的研究發(fā)現(xiàn)血尿酸還扮演著另一個(gè)角色——抗氧化劑。血尿酸的這種雙重角色現(xiàn)象掀起了學(xué)者們對(duì)血尿酸的研究熱潮，血尿酸在什么環(huán)境下充當(dāng)什么樣的角色成為研究熱點(diǎn)。本文就血尿酸在腦梗死中所扮演的角色問(wèn)題進(jìn)行綜述。

1 血尿酸水平升高促進(jìn)腦梗死的發(fā)生

1.1 血尿酸在特定條件下促進(jìn)炎性反應(yīng)及氧化 尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)肝臟時(shí)被尿酸鹽氧化酶降解生成尿囊素，最后通過(guò)腎臟隨尿液排出。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)尿酸處于疏水環(huán)境中則可激活某些促炎性反應(yīng)及氧化途徑。所涉及的機(jī)制包括：(1)促進(jìn)活性氧簇(ROS)的生成： ROS是體內(nèi)氧化應(yīng)激的主要來(lái)源之一，黃嘌呤氧化還原酶(XOR)和還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ROS的主要酶。在嘌呤代謝過(guò)程中，XOR催化黃嘌呤生成尿酸，同時(shí)產(chǎn)生O2-(·OH)等。血尿酸生成的同時(shí)刺激內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶增加ROS的生成[3]。(2)激活血管緊張素系統(tǒng)(RAS)：Sanchez-Lozada等[3]利用尿酸氧化酶抑制劑氧嗪酸誘導(dǎo)高尿酸血癥大鼠模型，同時(shí)設(shè)立氧嗪酸聯(lián)合抗氧化劑組以及對(duì)照組，結(jié)果表明高尿酸血癥大鼠血清尿酸升高，激活了血管內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶亞單位NOX4，促進(jìn)了腎內(nèi)氧化應(yīng)激，并增加了血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的表達(dá)以及降低了一氧化氮的生物活性，導(dǎo)致大鼠腎功能異常以及進(jìn)一步發(fā)展為全身性高血壓。而通過(guò)使用抗氧化劑清除O2-(·OH)，則減弱了大鼠腎內(nèi)氧化應(yīng)激，以及高尿酸血癥引起的負(fù)面影響。表明尿酸可能通過(guò)促進(jìn)ROS產(chǎn)生導(dǎo)致AngⅡ表達(dá)上調(diào)。(3)促進(jìn)炎性因子釋放：尿酸可激活白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，并與體內(nèi)一系列炎性因子水平呈正相關(guān)，可溶性尿酸亦刺激機(jī)體單核細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6等。

血尿酸升高時(shí)的這種促炎性反應(yīng)及促氧化機(jī)制，可導(dǎo)致腦細(xì)胞膜上的脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，并在腦梗死急性期參與腦組織損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，是高尿酸血癥致腦梗死的機(jī)制之一。

1.2 血尿酸升高促進(jìn)血栓形成 尿酸是一種弱酸，水溶性差，當(dāng)血尿酸濃度超過(guò)480 μmol/L 時(shí)，可形成尿酸結(jié)晶，沉積于血管內(nèi)膜引起損傷及激活血小板，促進(jìn)血小板黏附、聚集，在血栓形成早期促使血小板血栓形成[4]；同時(shí)，還可使血漿蛋白與紅細(xì)胞靜電排斥力降低，蛋白在紅細(xì)胞表面的吸附增強(qiáng)。同時(shí)，在ROS的作用下紅細(xì)胞膜上的脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，紅細(xì)胞變形能力降低，全血黏度增高，均可促進(jìn)血栓的形成[5]。血栓的形成加速了腦梗死的發(fā)生。

1.3 血尿酸升高促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生 (1)損傷血管內(nèi)皮功能：尿酸合成過(guò)程中產(chǎn)生超氧陰離子，高濃度的一氧化氮與氧化應(yīng)激條件下產(chǎn)生過(guò)量的超氧陰離子自由基反應(yīng)，生成過(guò)氧亞硝基陰離子，它作為強(qiáng)氧化劑損傷血管內(nèi)皮，尿酸微結(jié)晶容易析出，沉積于血管壁，因其局部炎性反應(yīng)，直接損傷血管內(nèi)膜，尿酸可降低一氧化氮的產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮功能[4]。(2)平滑肌細(xì)胞增生：尿酸通過(guò)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，改變細(xì)胞內(nèi)氧化還原作用，激活絲裂原活化蛋白激酶、核轉(zhuǎn)錄因子等細(xì)內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，促使細(xì)胞因子合成增多，從而刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖[5]。高尿酸血癥時(shí)，尿酸鹽作為炎性物質(zhì)，激活補(bǔ)體，刺激中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細(xì)胞，激活血小板，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，而由血小板釋放的細(xì)胞因子可使血管平滑肌增生[5]。內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中重要的細(xì)胞成分，內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷、平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移是動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的重要環(huán)節(jié)之一。而動(dòng)脈粥樣硬化又是腦血管疾病中舉足輕重的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

1.4 血尿酸升高與高血壓 Gaffo等[6]分析了血清尿酸水平是否與青年人高血壓的發(fā)病率存在相關(guān)性。研究顯示，男性青年人血清尿酸水平達(dá)到345 μmol/L(5.8 mg/dL)、青年女性血清尿酸水平超過(guò)214 μmol/L以后其發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高，其中青年男性每增加1 mg/dL，其發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)則增加25%?？梢?jiàn)血尿酸的升高與高血壓關(guān)系密切。

有學(xué)者提出，均衡患者年齡及體重指數(shù)等因素后，高尿酸血癥與高血壓有密切聯(lián)系[7]。在青少年高血壓或高血壓早期降低血尿酸或別嘌呤醇可降低血壓[8-9]。血尿酸的升高致高血壓的機(jī)制可能是通過(guò)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、激活RAS系統(tǒng)有關(guān)[10]。

1.5 血尿酸的升高與代謝紊亂 血尿酸的升高與三酰甘油及低密度脂蛋白的升高有密切聯(lián)系，血尿酸水平與三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白的水平呈明顯正相關(guān)[11]。高尿酸血癥引起血脂和載脂蛋白代謝異常：尿酸在腎臟大量沉積，引起腎功能減退，導(dǎo)致高密度脂蛋白膽固醇大量排放，載脂蛋白A降低，低密度脂蛋白膽固醇大量堆積，促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇氧化，介導(dǎo)氧化前體損傷血管內(nèi)皮。使載脂蛋白B代謝受阻，結(jié)果載脂蛋白A/載脂蛋白B比例下降[12]。

高同型半胱氨酸血癥已經(jīng)被確定為腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)促進(jìn)低密度脂蛋白氧化、產(chǎn)生氧自由基、自發(fā)氧化等引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷破壞血管壁彈力纖維和膠原纖維，刺激平滑肌細(xì)胞增生，脂質(zhì)沉積和斑塊鈣化，破壞人體凝血及纖溶平衡有致血栓的作用，且與頸部血管斑塊大小及穩(wěn)定性密切相關(guān)。從高尿酸血癥及高同型半胱氨酸血癥致腦血管疾病的病理機(jī)制出發(fā)，會(huì)發(fā)現(xiàn)兩者有很高的相似度，兩者在致腦血管疾病上可能具有協(xié)同作用，并且也有實(shí)驗(yàn)表明血尿酸及血同型半胱氨酸均高患者的血管狹窄率較兩者單獨(dú)增高時(shí)明顯升高[13]。

有研究顯示高尿酸血癥是2型糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。Inouek等[15]研究顯示，校正年齡、性別等危險(xiǎn)因素后，伴有血尿酸升高的空腹血糖受損患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)將增加13倍。上述各種代謝變化均明顯增加了腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。

2 血尿酸的抗氧化和腦保護(hù)角色

有學(xué)者認(rèn)為，高血尿酸是人類(lèi)在進(jìn)化過(guò)程中形成的一種保護(hù)性機(jī)制[16]。不同基因突變致尿酸酶活性的減弱或丟失導(dǎo)致人類(lèi)血尿酸水平較其他動(dòng)物普遍升高，從生物進(jìn)化學(xué)的角度出發(fā)，尿酸水平的升高應(yīng)該是人類(lèi)在進(jìn)化過(guò)程中的進(jìn)化產(chǎn)物，而非退步淘汰的有害物[17]。也有學(xué)者認(rèn)為，尿酸酶的缺失及血尿酸水平的升高是低鹽攝入時(shí)維持血壓的一種途徑；最后發(fā)現(xiàn)在一些神經(jīng)退行性疾病中，血尿酸是一種保護(hù)性物質(zhì)，可以改善神經(jīng)發(fā)育及功能[18]。現(xiàn)在血尿酸作為抗氧化劑及腦保護(hù)物質(zhì)成為學(xué)者們迫切想證明的一種新假說(shuō)。

尿酸是一種抗氧化劑， 是一種單線態(tài)氧和自由基清除劑。尿酸具有清除羥自由基、超氧陰離子和單態(tài)氧的功能，防止細(xì)胞外超氧化物歧化酶的降解，抑制活性氧引發(fā)的一系列氧化應(yīng)激損傷。Strasak等[19]研究認(rèn)為，尿酸是人體最大量的水溶性抗氧化劑，可清除體內(nèi)2/3的自由基。在急性腦梗死氧化應(yīng)激時(shí)，尿酸可清除自由基、螯合過(guò)渡金屬離子和阻斷一氧化氮與過(guò)氧化陰離子反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞蛋白的酪氨酸硝基化，阻止超氧化物歧化酶的降解。也有研究認(rèn)為，血尿酸是通過(guò)維持血管內(nèi)皮一氧化氮合酶的活性來(lái)保護(hù)血管內(nèi)皮功能，從而減少腦梗死患者的氧化應(yīng)激的損傷，保護(hù)缺血半暗帶的細(xì)胞，而起到神經(jīng)保護(hù)作用[20]。早期國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)研究表明，不同途徑增加血尿酸水平，可降低帕金森病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。Yao等[23]在研究嘌呤代謝分解與精神分裂癥的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，在精神分裂癥早期階段，嘌呤分解代謝的尿酸其穩(wěn)定形式被改變，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，高血尿酸水平能降低帕金森病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)血尿酸發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用。

尿酸是具有神經(jīng)保護(hù)的抗氧化劑，可改善急性腦梗死患者溶栓治療中阿替普酶的療效[20]。Chamorro等[24]進(jìn)行的URICO-ICTUS-3期試驗(yàn)將尿酸聯(lián)合重組組織型纖維蛋白酶激活劑(rt-PA)用于缺血性腦梗死發(fā)生4.5 h內(nèi)的患者。3年后研究結(jié)果顯示：急性缺血性腦梗死患者在發(fā)病4.5 h內(nèi)，在rt-PA標(biāo)準(zhǔn)溶栓治療的同時(shí)加用尿酸可能會(huì)降低急性腦梗死患者致殘率。雖然獲益沒(méi)有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從整體看加用尿酸的治療仍有獲益的趨勢(shì)。Hong等[25]通過(guò)改變急性腦梗死氧化應(yīng)激程度來(lái)探討尿酸的變化水平發(fā)現(xiàn)，尿酸可能在急性腦梗死中作為一種消耗性與重現(xiàn)性抗氧化劑發(fā)揮作用，這種形式受到梗塞血管再通的成功以及梗死面積的影響。

在Amaro等[20]分析了317例溶栓患者發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平在5.8 mg/dL(345 μmol/L)左右的患者結(jié)局良好率較血尿酸在5.2 mg/dL(309 μmol/L)者高，前者M(jìn)Rs評(píng)分僅為1～2分，在此范圍內(nèi)血尿酸水平與患者梗死面積呈負(fù)相關(guān)，而且在惡性的腦梗死及溶栓后腦出血患者中已發(fā)現(xiàn)血尿酸水平較低。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示入院時(shí)尿酸水平和出院結(jié)局不良發(fā)生率之間呈現(xiàn)近U型關(guān)系，尿酸水平在297～351 μmol/L區(qū)間時(shí)出院結(jié)局不良的危險(xiǎn)性較低，在血尿酸較低及較高水平時(shí)出院結(jié)局不良危險(xiǎn)性較高[26]。由此可見(jiàn)血尿酸維持在345 μmol/L時(shí)腦梗死患者的出院結(jié)局不良率較低。

對(duì)于尿酸的這種雙重角色，一些研究已經(jīng)做了初步解釋?zhuān)蛩岬挠绊懭Q于其物理化學(xué)狀態(tài)和細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的濃度以及親水/疏水環(huán)境[25，27]。

綜上所述，高尿酸血癥與腦梗死有著一些直接或間接聯(lián)系，高水平的血尿酸可以通過(guò)誘發(fā)多種不良反應(yīng)促進(jìn)腦梗死的發(fā)生，所以高尿酸血癥的防治至關(guān)重要。對(duì)于腦梗死患者，應(yīng)控制血尿酸在適當(dāng)水平，不能過(guò)高，不能過(guò)低，但其確切適當(dāng)水平需要大量臨床研究驗(yàn)證，如果真如此，可能會(huì)更好地改善腦梗死患者的預(yù)后。而尿酸聯(lián)合溶栓藥物的研究如果取得成功，將會(huì)打破溶栓藥物的局限性，為腦梗死患者帶來(lái)福音。當(dāng)然血尿酸的抗氧化作用不僅在腦血管病方面有其特殊的意義，在其他疾病中亦能發(fā)揮保護(hù)性作用。所以血尿酸特定水平的抗氧化劑作用值得更深入地研究。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.03.012

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高燕軍，Email：yanjungao2009@126.com

R743.3

A

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