齊 慧，蘇烏云，呼 群

肺癌耐藥分子機制研究進(jìn)展

齊 慧，蘇烏云，呼 群

肺癌化療療效差異與腫瘤的耐藥密切相關(guān)，目前研究認(rèn)為多種基因及分子通路參與調(diào)控肺癌細(xì)胞對化療藥物的耐藥性。對肺癌耐藥分子標(biāo)志物的研究可預(yù)測藥物治療敏感性，對肺癌耐藥的反轉(zhuǎn)研究有重要意義。

肺癌；化療；耐藥；分子標(biāo)志物

肺癌是目前我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占85%，預(yù)后不佳。肺癌對化療藥物極易產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重危害人類健康[1]。目前肺癌在手術(shù)、放療、化療及分子靶向治療方面都取得了很大的進(jìn)步，然而治療效果仍不理想。對于晚期肺癌患者來說，化療仍然是主要的治療手段，肺癌的耐藥是導(dǎo)致化療失敗的主要原因。肺癌的耐藥與耐藥相關(guān)分子的表達(dá)有關(guān)，這些耐藥相關(guān)分子在藥物轉(zhuǎn)運、藥物代謝、細(xì)胞作用靶點、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中具有重要作用。檢測這些耐藥相關(guān)分子，不僅能夠在化療藥物選擇方面為臨床提供指導(dǎo)意見，還能作為肺癌患者預(yù)后的評估因素。作者對肺癌耐藥相關(guān)的分子標(biāo)志物作一綜述。

1 細(xì)胞膜藥物泵相關(guān)耐藥分子

1.1 多藥耐藥基因及P-糖蛋白 多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)基因定位于人類染色體7q21.1，有2種亞型(MDR1和MDR2)；MDR1編碼的基因產(chǎn)物P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)可介導(dǎo)多藥耐藥，而MDR2與多藥耐藥的相關(guān)性尚未明確。MDR1基因可在肝臟、腎臟、腸道、大腦等多種組織中表達(dá)[2]。研究表明，MDR1在小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)中主要為獲得性表達(dá)，而在NSCLC中則主要表現(xiàn)為內(nèi)源性，表達(dá)程度與病理類型相關(guān)，由高到低依次為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌[3]。MDR1表達(dá)程度與肺癌細(xì)胞的耐藥性、藥物的選擇、患者的預(yù)后有顯著相關(guān)性。

多藥耐藥主要由MDR1編碼的基因產(chǎn)物P-gp介導(dǎo)。P-gp是ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運蛋白家族(ATP-binding cassette，ABC)成員，由1 280個氨基酸組成，其蛋白質(zhì)相對分子質(zhì)量為17×104。研究表明，P-gp在抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)毒素和代謝產(chǎn)物排出等方面發(fā)揮重要作用，可以促進(jìn)細(xì)胞的藥物分布和排泄，在不同化療藥的耐藥中起作用[4]。P-gp具有依賴ATP的藥物外排泵作用，可以使細(xì)胞膜內(nèi)的化療藥物泵出細(xì)胞膜外，使細(xì)胞內(nèi)藥物毒性作用降低或喪失，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥。正常情況下P-gp在各種組織均有不同程度的表達(dá)。在對紫杉醇的耐藥中P-gp起著重要的作用，它通過將紫杉醇排出細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度低于殺傷濃度，使腫瘤細(xì)胞對紫杉醇耐藥[5]。研究發(fā)現(xiàn)，P-gp陽性可作為肺腺癌對順鉑產(chǎn)生耐藥性的一個預(yù)測因子[6]。Wang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，P-gp對化療藥物誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡具有抑制作用，其可能通過保護(hù)凋亡途徑的Caspase-3和Caspase-8免受抑制而發(fā)揮作用。P-gp在肺癌對順鉑的耐藥中是否以同樣的機制參與其耐藥形成，尚不明確。P-gp也為鈣離子、氯離子提供蛋白通道，能使發(fā)生MDR的細(xì)胞中線粒體的跨膜電位降低，這種低電位的產(chǎn)生與P-gp的高表達(dá)有關(guān)[8]。這些發(fā)現(xiàn)都為腫瘤耐藥現(xiàn)象與細(xì)胞凋亡之間建立了合理的聯(lián)系。

1.2 多藥耐藥相關(guān)蛋白 多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-related proteins，MRP)與P-gp一樣，是屬于ABC家族中的C亞族成員[9]，它們在結(jié)構(gòu)和功能上具有很多相似處。MRP家族有9個成員，即MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5、MRP6、MRP7、MRP8、MRP9。MRP1過表達(dá)是肺癌細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥的主要機制之一[10]。MRP也具有藥物泵的作用，可以將細(xì)胞內(nèi)不溶于水的化療藥物泵出細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物毒性。但MRP泵只能轉(zhuǎn)運白三烯C4、β-D-葡糖苷酸分子，而P-gp泵雖然可以轉(zhuǎn)運多種化療藥物，卻不能轉(zhuǎn)運上述分子。同時，MRP的藥物泵作用需要還原性谷胱甘肽的存在，因此MRP的誘導(dǎo)耐藥的能力還受谷胱甘肽水平的調(diào)節(jié)。此外，MRP還通過核質(zhì)轉(zhuǎn)運，改變和隔離細(xì)胞內(nèi)藥物的分布比例，使藥物不能與作用靶點結(jié)合，或降低細(xì)胞內(nèi)藥物的有效濃度，從而產(chǎn)生耐藥[11]。MRP在肺癌組織中存在高表達(dá)現(xiàn)象，用反義寡核苷酸抑制耐順鉑人肺腺癌細(xì)胞中MRP的表達(dá)后，細(xì)胞對順鉑的耐藥性降低71%[12]，提示MRP在肺癌順鉑耐藥中具有重要作用。

1.3 肺耐藥蛋白 肺耐藥蛋白(lung resistance protein，LRP)基因位于第16號染色體，其相對分子質(zhì)量是11×104，由869個氨基酸組成。LRP多數(shù)存在于細(xì)胞質(zhì)中，也有小部分在核膜和核膜孔周圍表達(dá)。LRP高度表達(dá)也與肺癌耐藥相關(guān)，它可以介導(dǎo)以DNA為靶點的化療藥物耐藥，主要通過封閉核孔復(fù)合物，阻止順鉑、卡鉑烷化劑進(jìn)入細(xì)胞核；它還可以將已進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)的藥物通過轉(zhuǎn)運載體重新運出細(xì)胞核，將細(xì)胞質(zhì)中的藥物通過胞吐作用排出細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，最終產(chǎn)生耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，LRP陽性患者對化療的敏感性差[13]，提示患者預(yù)后不良。因此，檢測患者LRP表達(dá)的情況對化療方案的選擇有重要的指導(dǎo)意義。

1.4 乳腺癌耐藥蛋白 乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)最早在乳腺癌細(xì)胞株MCF7/AdrVp中被發(fā)現(xiàn)，由655個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為7.26×104，是一種跨膜蛋白，與P-gp和MRP同屬于ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族，具有依賴ATP的藥物排泄功能[14]。但BCRP只有1個ATP結(jié)合區(qū)和1個疏水性的跨膜結(jié)構(gòu)域，故被稱為半轉(zhuǎn)運蛋白。NSCLC患者中BCRP高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，BCRP陽性的晚期NSCLC患者對以順鉑為主的聯(lián)合化療方案的敏感性更差，預(yù)后不佳[15]，提示BCRP參與了部分NSCLC對順鉑的耐藥，可能成為反轉(zhuǎn)NSCLC的順鉑耐藥的分子靶點。

2 DNA損傷修復(fù)功能相關(guān)的耐藥分子

2.1 切除修復(fù)交叉互補基因1 切除修復(fù)交叉互補基因1(excision repair cross-complementing 1，ERCCl)位于人類染色體19q13.2-q13.3，是一種單鏈DNA核酸內(nèi)切酶，參與核苷酸切除修復(fù)(nucleotide-excision repair，NER)途徑，作為NER途徑中的限速酶在機體DNA損傷修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用[16]。ERCC1在對致癌物質(zhì)引起的DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。許多化療藥物，如鉑類主要是通過作用于腫瘤細(xì)胞的DNA來發(fā)揮作用，而ERCC1在鉑類藥物引起的細(xì)胞毒性過程中發(fā)揮重要作用。Booton等[17]發(fā)現(xiàn)，在鉑類耐藥的NSCLC細(xì)胞株A549中，ERCC1呈高表達(dá)。研究表明，ERCC1陽性的患者，其生存期低于陰性的患者，且術(shù)后輔助化療效果比陰性患者更差[18]，提示ERCC1在肺癌耐藥中發(fā)揮重要作用。

2.2 人類錯配修復(fù)基因 人類錯配修復(fù)基因(human Mut-L homologue 1，hMLH1)，主要功能是修復(fù)DNA復(fù)制錯誤，維持基因穩(wěn)定性。在耐順鉑的人卵巢癌細(xì)胞株A2780/CP70中，hMLH1的啟動子區(qū)存在高度甲基化現(xiàn)象，對該細(xì)胞進(jìn)行去甲基化處理后，hMLH1表達(dá)恢復(fù)，可反轉(zhuǎn)細(xì)胞對順鉑的耐藥性。hMLH1基因通過啟動子區(qū)甲基化而失活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷和錯配修復(fù)功能缺失，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，hMLH1甲基化與肺癌細(xì)胞株A549的順鉑耐藥有一定相關(guān)性，但其甲基化程度與耐藥程度并非完全一致[19]，表明DNA修復(fù)相關(guān)基因甲基化僅是肺癌細(xì)胞A549順鉑化療耐藥的產(chǎn)生因素之一，其機制有待進(jìn)一步研究。

3 藥物代謝相關(guān)的耐藥分子

3.1 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ 拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase，TOPO)是DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄所需的基本核酶，包括TOPOⅠ和TOPOⅡ2類。與腫瘤耐藥相關(guān)的主要是TOPOⅡ?；熕幬镞M(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，與TOPOⅡ結(jié)合引起DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄異常。在TOPOⅡ與NSCLC耐藥關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)TOPOⅡ水平對抗癌藥物的活性有影響，TOPOⅡ水平越高，藥物的敏感性也越高[20]；當(dāng)TOPOⅡ表達(dá)水平下降或發(fā)生突變時，化療藥物結(jié)合障礙，腫瘤對化療藥物的敏感性下降而發(fā)生耐藥[21]。

3.2 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(gluthathione S-transferase，GST)是一類藥物代謝酶，具有多種功能，分為α類(堿性)、μ類(中性)和π類(酸性)3種；其中，GST-π和GST-α與惡性腫瘤關(guān)系密切，其表達(dá)水平增高可使腫瘤的耐藥性增強。GST-π可以催化化療藥物與還原型谷胱甘肽的結(jié)合，使化療藥物的水溶性增強，促進(jìn)其外排而使化療藥物的細(xì)胞毒作用減弱[22]。此外，GST還可以清除藥物產(chǎn)生的自由基，減輕其細(xì)胞損害。GST-π主要參與鉑類耐藥，GST-π高表達(dá)的NSCLC患者對順鉑耐藥，故患者體內(nèi)GST-π表達(dá)水平可作為肺癌化療敏感性的一個預(yù)測指標(biāo)。而GST-α的表達(dá)水平與氮芥類化療藥的耐藥性呈正相關(guān)。

此外，金屬硫蛋白也是一種與耐藥相關(guān)的細(xì)胞解毒物，主要參與重金屬解毒，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。在晚期NSCLC患者中，金屬硫蛋白陽性表達(dá)者的生存期比陰性表達(dá)者明顯縮短[23]。

4 血管生成相關(guān)的耐藥分子

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在腫瘤新生血管的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組織中新生血管的形成也參與了肺癌的耐藥[24]。沙利度胺是一種新型抗血管生成藥，它可以在體外實驗中抑制人肺腺癌細(xì)胞株A549的順鉑耐藥中的VEGF和堿性成纖維因子的表達(dá)，從而反轉(zhuǎn)細(xì)胞的耐藥性，提示VEGF在肺癌的耐藥中也發(fā)揮了作用，為肺癌反轉(zhuǎn)耐藥提供了新的理論依據(jù)。然而，血管生成參與耐藥形成的具體機制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

5 其他耐藥分子

Zeste基因增強子同源物2(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)是多梳基因家族的主要成員，定位于人類染色體7q35位置上，能夠催化組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化，從而介導(dǎo)目的基因沉默和轉(zhuǎn)錄抑制作用[25]。EZH2在促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、改變細(xì)胞周期、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移以及參與治療抵抗等方面發(fā)揮重要作用[26]。抑制EZH2表達(dá)可使細(xì)胞生長停滯在 G2/M期，從而抑制細(xì)胞生長。EZH2可以抑制多種基因的活性，使多數(shù)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的基因沉默，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。目前已發(fā)現(xiàn)EZH2在前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌[27-30]等多種腫瘤中高表達(dá)。Breuer等[31]，在對肺鱗狀細(xì)胞癌的研究中證實了EZH2在肺鱗狀細(xì)胞癌中的高表達(dá)。Poulsen等[32]發(fā)現(xiàn)，EZH2在SCLC中表達(dá)升高，預(yù)測其可能參與了肺癌的發(fā)生。此外，EZH2在腫瘤耐藥中也發(fā)揮作用。研究表明，EZH2參與卵巢癌順鉑耐藥，沉默EZH2能有效反轉(zhuǎn)卵巢癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性[33]。Zhang等[34]發(fā)現(xiàn)EZH2在肝癌對氟尿嘧啶的耐藥中發(fā)揮作用，沉默EZH2后可使其耐藥性降低。在肺癌中也有相同的發(fā)現(xiàn)，肺癌順鉑耐藥細(xì)胞株A549/DDP中EZH2表達(dá)明顯高于親本株A549細(xì)胞，抑制EZH2的表達(dá)能誘導(dǎo)A549/DDP衰老，增加其對順鉑的敏感性[35]，提示EZH2在肺癌耐藥中發(fā)揮作用，其機制與調(diào)節(jié)衰老通路有關(guān)。在生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及婦科腫瘤中都發(fā)現(xiàn)EZH2的過度表達(dá)，現(xiàn)已作為一些腫瘤評價預(yù)后的指標(biāo)[36]。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是肺癌靶向治療的重要靶點。EGFR外顯子19的缺失突變和外顯子21的突變，兩者占所有EGFR激酶突變的90%以上，突變的NSCLC患者對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的治療較敏感。K-ras基因是EGFR下游的一個重要的信號分子。有研究表明，在肺癌患者中，EGFR突變與K-ras基因突變不能共存，有K-ras基因突變的患者對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑不敏感，K-ras基因突變是NSCLC患者對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥物耐藥的重要原因[37]。

肺癌耐藥機制非常復(fù)雜，多種因素參與其中，且各種因素相互影響，沒有一種機制可以完全解釋肺癌耐藥現(xiàn)象。因此，對肺癌耐藥機制仍有待更深入的研究和探討，這不僅對選擇化療方案、避免和反轉(zhuǎn)耐藥具有非常重要的意義，而且對于新型抗腫瘤藥物的研發(fā)也有指導(dǎo)作用。隨著肺癌耐藥機制研究的深入，相信肺癌化療的耐藥問題將會得到很好的解決。

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The research progress of molecular mechanism of drug resistance in lung cancer

QI Hui，SU Wuyun，HU Qun
(Department of Internal Medicine-Oncology，Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohhot Inner Mongolia 010050，China)

Lung cancer chemotherapy curative effects are closely associated with drug resistance of tumor.Current research suggests that multiple genes and molecular pathways are involved in regulation of chemotherapy drug resistance of lung cancer cells.The study of molecular markers in lung cancer drug resistance can predict medication sensitivity，which has important significance to research on lung cancer drug resistance reversal.

Lung cancer；Chemotherapy；Drug resistance；Molecular markers

R734.2

A

2095-3097(2015)02-0110-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.02.012

2014-12-16 本文編輯:徐海琴)

國家自然科學(xué)基金(81160253)

010050內(nèi)蒙古呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(齊 慧，蘇烏云，呼 群)