鄭靄萱，陳 蕾，李秋麗，鄭志偉

外周血微小核糖核酸檢測在食管癌早期診斷的價(jià)值

鄭靄萱，陳 蕾，李秋麗，鄭志偉

目前食管癌病死率已上升至我國惡性腫瘤病死率第4位，其致死率高的主要原因在于臨床發(fā)現(xiàn)多為中晚期且對(duì)該類患者無有效的治療方法。微小核糖核酸(microRNA，miRNA)的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、預(yù)后及分子分型密切相關(guān)，且外周血miRNA水平的改變?cè)跈C(jī)體內(nèi)外均穩(wěn)定可測，這使得miRNA有望成為食管癌早期診斷的分子標(biāo)志物，從而提高早期診斷率，使早期治療及良好預(yù)后得以實(shí)現(xiàn)。作者就外周血miRNA對(duì)食管癌的早期診斷意義作一綜述。

食管癌；外周血微小核糖核酸；早期診斷；預(yù)后

食管癌是常見的消化道腫瘤。2010年食管癌在全世界范圍內(nèi)造成了約39.5萬人死亡[1]，其發(fā)病率和病死率在不同的地域和種族人群中有所差異，中國病例數(shù)為世界第一。而中國食管癌的病死率占癌癥病死率的16.05%，位于惡性腫瘤死因的第4位。流行病學(xué)研究顯示，年齡(大于55歲)、胃食管反流、酒精和煙草的使用以及水果和蔬菜攝入量少等，都是全世界范圍內(nèi)食管癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素[2]。近年來，盡管各種治療策略都在快速發(fā)展，包括手術(shù)、化療、放療、組合療法等，但食管癌早期癥狀不明顯及早期診斷的困難，食管癌患者的預(yù)后仍然不良。目前，臨床診斷后的食管癌患者5年生存率為11.1%～56.5%[3]；如果可被早期診斷及治療，食管癌患者的5年生存率將超過90%[4-5]。早期診斷是目前提高食管癌患者總體生存率的有效途徑之一。因此，迫切需要找到食管癌早期診斷的新方法，提高早期診斷率，從而使早期治療及良好預(yù)后成為可能。在近年來與食管癌診斷相關(guān)的眾多小分子的研究中，微小核糖核酸(microRNA，miRNA)無疑表現(xiàn)出了其巨大的優(yōu)勢及潛力。

1 miRNA早期診斷食管癌的可能性

miRNA是一類具有重要基因表達(dá)調(diào)控作用的內(nèi)源性非編碼RNA。miRNA已被證實(shí)可通過抑制、介導(dǎo)信使RNA(messenger RNA，mRNA)的降解及轉(zhuǎn)錄調(diào)控等方式參與各種各樣的調(diào)節(jié)途徑，包括發(fā)育、病毒防御、造血、器官形成、細(xì)胞增殖和凋亡、脂肪代謝等[6]。其中多數(shù)miRNA具有高度序列保守性、表達(dá)時(shí)序性和組織特異性。miRNA本身并不編碼蛋白質(zhì)，而是通過與特異的靶基因mRNA結(jié)合使之降解或者抑制其翻譯，從而降低相關(guān)靶基因蛋白質(zhì)的表達(dá)[7]。研究顯示超過50%的miRNA編碼基因位于腫瘤復(fù)制過程中不穩(wěn)定的脆性位點(diǎn)相關(guān)的基因區(qū)間[8]，并且參與體內(nèi)絕大部分(包括許多重要腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)在內(nèi))的信號(hào)傳導(dǎo)通路。該部分miRNA的調(diào)控和染色體的缺失、增加及易位有關(guān)，并通過參與細(xì)胞周期、介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、血管生成和細(xì)胞轉(zhuǎn)移來影響腫瘤的發(fā)生及發(fā)展[9]，由此證明miRNA與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前食管癌早期診斷及確定具體病理類型主要依賴食管脫落細(xì)胞學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查、組織活檢等，這些檢查有不可避免的缺點(diǎn)，如易致感染、致患者不適、對(duì)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)技術(shù)要求較高，并且在某些表面病變并不明顯的食管癌中，取活檢十分困難，甚至出現(xiàn)反復(fù)取組織仍無法獲得滿意樣本的情況，對(duì)早期食管癌及癌前病變的敏感性及特異性欠佳等，這都給患者身心帶來了極大傷害，也限制了內(nèi)鏡及活檢在食管癌篩查中的應(yīng)用[10]。然而，具體的診斷及病理分型又是指導(dǎo)后續(xù)治療及評(píng)價(jià)預(yù)后所不可或缺的。與這些檢查相比，miRNA檢測無疑具有巨大的優(yōu)勢，miRNA是可以在腫瘤患者組織和血漿中檢測到的小分子，并且miRNA的表達(dá)譜比編碼蛋白的基因表達(dá)譜更能準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤類型[11]，此外部分miRNA在血液中的表達(dá)水平在癌前病變時(shí)期即可有明顯改變[12]，因而miRNA有望成為食管癌早期診斷和預(yù)后判斷的分子標(biāo)志物，提高其早期診斷率，也可能成為食管癌分子治療的靶點(diǎn)。

2 外周血miRNA與食管癌診斷相關(guān)研究

miRNA通過引導(dǎo)沉默復(fù)合體降解靶基因mRNA或通過阻礙其翻譯等方式參與各種各樣的調(diào)節(jié)途徑，與生物活體的發(fā)生、發(fā)育、死亡等過程密切相關(guān)，而在人體中這類分子異常表達(dá)通常會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。Luzna等[12]隨機(jī)挑選71個(gè)有食管癌癌前病變的患者，通過實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)核酸擴(kuò)增檢測系統(tǒng)等方法對(duì)癌前病變組織及患者血液進(jìn)行miRNA檢測、分析，并與健康人群對(duì)照，證實(shí)miRNA-192、miRNA-196a的高表達(dá)及miRNA-203的低表達(dá)均與組織惡變程度呈正相關(guān)，從而推論存在能識(shí)別癌前病變的特定miRNA突變。迄今為止，隨著若干在腫瘤患者組織及血液中表達(dá)失調(diào)的miRNA被確定，全球已經(jīng)有多個(gè)關(guān)于miRNA表達(dá)譜及基因研究支持miRNA在食管癌診斷及預(yù)后中的重要作用，如 miRNA-25[13]、miRNA-99a[14]和 miRNA-133a[15]等已表現(xiàn)出作為診斷標(biāo)志物的極大潛力，而miRNA-126[16]、miRNA-143[17]、miRNA-21[18]、miRNA-27b和miRNA-145[19]等也似乎可作為診斷及預(yù)后指標(biāo)。未來的研究應(yīng)著重于在大規(guī)模實(shí)驗(yàn)中識(shí)別和驗(yàn)證這些組織及外周血標(biāo)志物，從而開發(fā)出在高危人群中可廣泛應(yīng)用的診斷工具。在這里“早期診斷”并非狹義的食管癌診斷，由于進(jìn)行早期診斷的目的是早期干預(yù)，而明確病理分型是個(gè)體化治療必不可少的依據(jù)，了解腫瘤侵襲性也是進(jìn)行密集型治療所要考量的標(biāo)準(zhǔn)，因而將病理分型與腫瘤預(yù)后均放入了“早期診斷”的范疇。

2.1 外周血miRNA與食管癌早期診斷 在早期食管癌患者腫瘤組織及血液中具有特異性及穩(wěn)定性的異常表達(dá)使得miRNA有作為腫瘤早期診斷工具的不可小視的優(yōu)勢。目前，隨著高通量分析技術(shù)的提高，miRNA在正常組織與Barrett′s食管、食管原位癌中的差異表達(dá)已被測出，但關(guān)于miRNA在血液中異常表達(dá)的研究仍然較少。

最早曾有學(xué)者從正常食管鱗狀上皮、正常胃黏膜上皮、Barrett′s食管伴腸上皮化生和食管腺癌組織中提取大量miRNA，并通過芯片技術(shù)和定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)方法研究miRNA的表達(dá)差異。結(jié)果證明，miRNA-21、miRNA-143、miRNA-145、miRNA-194及miRNA-215在腸上皮化生的食管組織中的表達(dá)水平明顯高于正常的鱗狀上皮組織，而miRNA-203和miRNA-205的表達(dá)正好與之相反；此外，Barrett′s食管和食管腺癌組織中miRNA-205表達(dá)水平均高于正常食管上皮，食管腺癌組織中miRNA-143、miRNA-145及miRNA-215的表達(dá)則明顯低于Barrett′s食管[20]。提示miRNA的表達(dá)可幫助確定食管上皮的疾病狀態(tài)，甚至特定miRNA水平的異常變化還可提示腫瘤的進(jìn)程。而Luzna等[12]則發(fā)現(xiàn)miRNA-192、miRNA-196a表達(dá)的上調(diào)及miRNA-203的下調(diào)均與腸上皮化生及食管腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。提示存在明確的miRNA的改變，可以從健康人群中檢測出Barrett′s食管患者。但是以上研究有一定的局限性，研究者們提取miRNA的檢測樣本為腫瘤組織樣本，而組織樣本的獲取途徑與病理活檢樣本基本相同，同樣有創(chuàng)、易致感染及獲取較困難。于是，學(xué)者們開始著眼于外周血miRNA的研究。

一開始，有學(xué)者想了解已被許多研究證實(shí)的在各種惡性腫瘤組織中過表達(dá)的miRNA-21，在常見實(shí)體腫瘤患者血液中是否同樣存在表達(dá)失調(diào)，便采用了RT-PCR定量方法對(duì)174例實(shí)體癌患者和39名對(duì)照組血清的miRNA-21水平進(jìn)行檢測，包括乳腺癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌及肺癌患者，另外也分析了miRNA-21的表達(dá)水平與患者臨床特征間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，miRNA-21在實(shí)體癌患者血清中相對(duì)于對(duì)照組顯著過表達(dá)(P＜0.001)，并且與目前廣泛使用的腫瘤標(biāo)志物相比，其敏感度及特異性均明顯提高；此外，miRNA-21的過表達(dá)與性別、年齡、臨床腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)并無明顯相關(guān)，從而得出外周血miRNA-21可作為某些實(shí)體癌的潛在廣譜外周血標(biāo)志物[21]。目前已有許多專家學(xué)者將研究重點(diǎn)從大部分實(shí)體癌轉(zhuǎn)向了食管癌。Avissar等[22]和Gao等[23]通過RT-PCR檢測106例食管癌患者和54名健康志愿者血漿的miRNA-18a水平并進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示食管鱗癌患者血漿中miRNA-18a濃度遠(yuǎn)高于健康志愿者(P＜0.000 1)，這一結(jié)果與miRNA-18a在組織中的表達(dá)對(duì)照結(jié)果一致。而miRNA-18a在肺部、頭頸部鱗癌組織中高表達(dá)的意義是被證實(shí)的，從而認(rèn)為miRNA-18a有作為食管癌循環(huán)診斷標(biāo)志物的極大潛力[24]。Sharma等[25]也發(fā)現(xiàn)了miRNA-107不僅在食管癌及癌前食管組織中表達(dá)明顯下調(diào)(P＝0.004)，在食管癌及健康對(duì)照者血液中表達(dá)水平的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.007)。這一結(jié)果顯示了外周血miRNA-107與組織miRNA-107同樣具備區(qū)分食管鱗癌患者及健康人群的早期診斷潛力。同樣，miRNA-155、miRNA-183[26]、miRNA-1246[27]等潛在外周血食管癌分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)也使miRNA作為外周血標(biāo)志物對(duì)食管癌早期診斷的意義越來越明朗。

目前這些研究結(jié)果都是從有限的樣本中獲得的，想得到更加明確的結(jié)論需要針對(duì)更多種族人群的大規(guī)模研究。但目前對(duì)食管癌的診斷技術(shù)(內(nèi)鏡)很難及時(shí)發(fā)現(xiàn)食管上皮的細(xì)微變化，因此以上miRNA的研究無疑為食管癌的早期診斷指明了新的方向。miRNA在食管癌患者或高危人群血液及組織中表現(xiàn)出的敏感性、特異性及穩(wěn)定性對(duì)于提高食管癌早期診斷率具有重要意義。

2.2 外周血miRNA與食管癌預(yù)后監(jiān)測 隨著越來越多關(guān)于miRNA對(duì)食管癌相關(guān)研究的進(jìn)行，某些miRNA在不同的臨床腫瘤分期、不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、不同遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)的食管癌患者的組織、血液中表達(dá)水平有明顯的差異，提示這種miRNA表達(dá)譜的變化可用于監(jiān)測腫瘤病變的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)食管癌組織中miRNA-335[28]、miRNA-655[29]的異常表達(dá)與食管癌組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床腫瘤分期有關(guān)。在外周血miRNA中也能看到類似的發(fā)現(xiàn)，有研究者在21例食管鱗癌患者和21名年齡性別匹配的健康對(duì)照者中提取了血清樣本進(jìn)行1∶1配對(duì)病例對(duì)照研究，并通過定量聚合酶鏈反應(yīng)方法對(duì)其血清中miRNA-21水平進(jìn)行測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，食管鱗癌患者血清miRNA-21水平明顯高于對(duì)照的健康人群(P＜0.05)；腫瘤轉(zhuǎn)移也與之顯著相關(guān)(P＜0.05)，食管鱗癌伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者血清中miRNA-21水平是健康對(duì)照者的8.4倍。然而，miRNA-21表達(dá)水平與許多臨床病理參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如性別(P＞0.05)、年齡(P＞0.05)、腫瘤位置(P＞0.05)、細(xì)胞分化(P＞0.05)、臨床腫瘤分期(P＞0.05)、是否已接受化療/放療(P＞0.05)、是否已進(jìn)行手術(shù)(P＞0.05)等。這一結(jié)果提示，血清miRNA-21可作為食管鱗癌診斷及預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物[30]。Takeshita等[27]也進(jìn)行了類似的研究，發(fā)現(xiàn)雖然miRNA-1246在不同人群組織樣本中水平無明顯差異，但血清miRNA-1246卻顯示了區(qū)分食管鱗癌患者與健康人群的71.3%的敏感性和73.9%的特異性；同時(shí)，血清中的miRNA-1246水平與臨床腫瘤分期呈顯著正相關(guān)，顯示其可作為不良預(yù)后的極強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(風(fēng)險(xiǎn)比4.032，P＝0.017)。此外，miRNA-223、miRNA-375與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、食管癌患者死亡危險(xiǎn)性的關(guān)系也被證實(shí)[31]。這些數(shù)據(jù)都支持了血清中的部分miRNA具有作為食管鱗癌新的預(yù)后生物標(biāo)志物的強(qiáng)大的潛力。通過檢測特異性miRNA表達(dá)的改變可能有助于判斷食管癌患者的預(yù)后，甚至可能通過對(duì)食管癌預(yù)后有特異性及敏感性的miRNA的檢測，在早期食管癌患者中對(duì)其預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，了解哪些患者腫瘤更具有侵襲性，或?qū)⒃擃恗iRNA作為高?；颊叩拈L期檢測指標(biāo)從而指導(dǎo)及時(shí)治療，爭取最好療效。

2.3 外周血miRNA與食管癌病理分型相關(guān)性探索近年來，已有許多文獻(xiàn)報(bào)道在不同食管癌病理類型中，miRNA表達(dá)譜有顯著差異；也有研究證明，miRNA可通過調(diào)控原癌基因及抑癌基因影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，從而導(dǎo)致細(xì)胞向不同病理類型的腫瘤細(xì)胞分化。Fabbri[32]提出了在癌組織中異常的miRNA表達(dá)譜具有區(qū)分不同的組織學(xué)類型腫瘤的潛力。而Guo等[33]運(yùn)用miRNA微陣列技術(shù)對(duì)食管癌組織中miRNA表達(dá)水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)5種miRNA的表達(dá)水平與不同的臨床病理分型有顯著相關(guān)性。有學(xué)者通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn)，21種miRNA在食管腺癌中的表達(dá)水平均穩(wěn)定下降，其中選定了8種miRNA (miRNA-194、miRNA-192、miRNA-200a、miRNA-21、miRNA-203、miRNA-205、miRNA-133b、miRNA-31)在46例正常鱗狀上皮組織樣本、23例Barrett′s食管樣本、17例高度不典型增生Barrett′s食管樣本、34例食管腺癌樣本、33例胃腺癌樣本及45例正常胃組織中分別進(jìn)行測定。最終發(fā)現(xiàn)，miRNA-21和miRNA-133b在食管腺癌及胃腺癌組織中的表達(dá)均下降；而與 Barrett′s食管組織相比，miRNA-194、miRNA-31、miRNA-192和miRNA-200a在食管腺癌組織中表達(dá)水平明顯上升，miRNA-203和miRNA-20表達(dá)水平則下降[34]。Wijnhoven等[35]也通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)與Barrett′s食管上皮相比，在食管腺癌組織中miRNA-143、miRNA-145和miRNA-125表達(dá)明顯降低，而與正常胃黏膜相比，Barrett′s食管和食管腺癌中miRNA-205表達(dá)水平也明顯降低。表明以上miRNA與食管腺癌的發(fā)生有關(guān)，對(duì)其可能有特異的診斷意義。miRNA-21[36]、miRNA-223、miRNA-375[31]等對(duì)食管鱗癌也有類似的診斷意義。此外，F(xiàn)eber等[37]還發(fā)現(xiàn)了與正常食管組織相比，miRNA-192、miRNA-194和miRNA-200c在食管腺癌組織中特異性地表達(dá)上調(diào)，而miRNA-342在食管鱗癌組織中則特異性地表達(dá)下調(diào)，提示可以通過檢測不同的miRNA來區(qū)分各種食管病變。但目前大部分關(guān)于miRNA對(duì)食管癌病理分型意義的研究仍停留在組織檢測階段，如果要將miRNA檢測應(yīng)用于食管癌早期診斷的病理分型并最大程度發(fā)揮其作用，仍應(yīng)著重于外周血miRNA標(biāo)志物的研究。如果有了特異的外周血miRNA作為食管癌病理分型的分子標(biāo)志物，那將意味著在病變?cè)缙诓煌ㄟ^病理活檢便可了解具體的病理分型，這對(duì)于明確早期診斷、準(zhǔn)確制定后續(xù)治療方案及患者的良好預(yù)后都無疑有著重要意義。

3 miRNA檢測應(yīng)用于食管癌早期診斷的問題與展望

自從發(fā)現(xiàn)miRNA在人類惡性腫瘤疾病中扮演著關(guān)鍵的角色以來，人們就一直希望能夠明確這些短片段的非編碼RNA分子對(duì)腫瘤早期診斷的作用。目前已有許多研究證實(shí)miRNA對(duì)明確食管癌發(fā)生機(jī)制有重要意義。但就臨床實(shí)踐而言，早期診斷的應(yīng)用及成熟的基因療法才是研究的最終目的。近年來，隨著針對(duì)miRNA與腫瘤相關(guān)性的研究如火如荼地進(jìn)行，許多在食管癌中表達(dá)失調(diào)并穩(wěn)定可測的miRNA已經(jīng)被確定。但將miRNA的檢測投入到臨床應(yīng)用中，仍然有許多問題亟待解決。首先，需要確定某個(gè)或者數(shù)個(gè)具有代表性的miRNA及其異常標(biāo)準(zhǔn)。這不僅要考慮到該miRNA在血液或組織樣本中的穩(wěn)定性、敏感性，也應(yīng)注意到在不同地域、不同種族人群中miRNA標(biāo)準(zhǔn)水平的差異。其次，miRNA表達(dá)水平的檢測方法目前已知的有芯片分析、Northern Blot、原位雜交、磁珠流式細(xì)胞技術(shù)、RT-PCR等，其中RT-PCR已逐漸成為最經(jīng)濟(jì)有效的方法之一。目前由于對(duì)miRNA早期診斷的了解及重視不足，還有儀器限制，國內(nèi)可開展miRNA檢測的醫(yī)院及研究所仍鳳毛麟角。再次，早期診斷率的提高，不僅需要敏感、穩(wěn)定的分子標(biāo)志物，早期就診率的提高也具有重要的意義。由于食管癌早期癥狀的隱匿性，即使有了簡便低創(chuàng)的檢測方法，患者早期就診率無法提高仍將直接導(dǎo)致早期診斷率的低下，因而針對(duì)高危人群的篩查就顯得尤為重要。應(yīng)加大對(duì)miRNA的研究力度，將研究逐漸從實(shí)驗(yàn)室向臨床過渡，并著手解決儀器、篩查的實(shí)際問題。隨著外周血miRNA檢測作為早期診斷、預(yù)后、病理分型標(biāo)志物的應(yīng)用，希望絕大多數(shù)食管癌患者通過這一轉(zhuǎn)化研究成果在早期診斷或預(yù)后監(jiān)測中成為獲益者。

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The value of peripheral blood microRNA in early diagnosis of esophageal cancer

ZHENG Aixuan1，CHEN Lei1，LI Qiuli2，ZHENG Zhiwei1
(1.Department of Internal Medicine of Digestire Tumor，Cancer Hospital of Shantou University Medical College，Shantou Guangdong 515031，China；2.Medical College，Inner Mongolia National University，Tongliao Inner Mongolia 028043，China)

Currently the mortality rate of esophageal cancer has risen to the fourth place of all kinds of cancer in China，which is largely due to the late clinical diagnosis and no effective treatment for those patients with advanced cancer.Recently，according to many reports，the abnormal expression of microRNA(miRNA)is closely related to tumor incidence，prognosis and molecular typing.It is also been demonstrated that the changes in concentration of circulating miRNA can be measured and stable in both inside and outside the body，which gives them the potential to be a molecular marker for early diagnosis of esophageal cancer.Thereby early diagnosis，early treatment and good prognosis can be achieved.This review introduces the current state of knowledge about the significance of circulating miRNA for early diagnosis of esophageal cancer.

Esophageal cancer；Peripheral blood microRNA；Early diagnosis；Prognosis

R735.1

A

2095-3097(2015)02-0105-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.02.011

2015-01-08 本文編輯:徐海琴)

汕頭市科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目資助(汕市財(cái)教[2013]244)

515031廣東汕頭，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科(鄭靄萱，陳 蕾，鄭志偉)；028043內(nèi)蒙古通遼，內(nèi)蒙古民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院(李秋麗)

陳 蕾，E-mail:lei-chendoc＠163.com