周 欣 畢新嶺顧 軍

·綜述·

維生素D在銀屑病和代謝綜合征中的作用

周 欣 畢新嶺?顧 軍?

銀屑病患者中代謝綜合征發(fā)病率顯著增加，銀屑病合并代謝綜合征患者均有維生素D不足或缺乏，通過補充維生素D可改善銀屑病皮損并降低代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險。本文對維生素D與銀屑病、代謝綜合征之間的關(guān)系進行綜述，評價維生素D在銀屑病及代謝綜合征中的治療價值。

銀屑??； 維生素D； 代謝綜合征

銀屑病是一種Th1介導(dǎo)的多基因遺傳相關(guān)的炎癥性皮膚病，以皮膚鱗屑性斑塊為主要表現(xiàn)。近年研究顯示，銀屑病與多種自身免疫性和代謝性疾病相關(guān)，如代謝綜合征、抑郁癥、克羅恩病、腫瘤等。1

維生素D過去被認為主要參與鈣磷代謝和骨質(zhì)合成、分解。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)人體多數(shù)組織和細胞有維生素D受體，提示維生素D可能在骨骼以外發(fā)揮重要作用。維生素D可以降低許多慢性疾病的發(fā)病風(fēng)險，如自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病、以及結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌。維生素D也參與了細胞增殖和分化、凋亡、血管生成。2研究發(fā)現(xiàn)維生素D是一種免疫調(diào)節(jié)激素，對Th1細胞介導(dǎo)的炎癥性疾病如銀屑病、糖尿病、克羅恩病等有治療價值。3近期研究顯示維生素D可以改善代謝綜合征，而代謝綜合征在銀屑病患者中發(fā)病率也顯著增加。4

本文對維生素D與銀屑病、代謝綜合征之間的聯(lián)系進行綜述，評價分析維生素D系統(tǒng)應(yīng)用對銀屑病及其相伴代謝綜合征的治療價值。

1 銀屑病與代謝綜合征

代謝綜合征是一組代謝異常性疾病，包括糖耐量異常、胰島素抵抗、向心性肥胖、血脂異常和高血壓。5美國國家膽固醇教育項目成人治療組Ⅲ(NCEP ATP III)規(guī)定，6診斷代謝綜合征需符合以下5條中的3條:(1)空腹血糖≥100 mg/dL，或接受藥物治療的高血糖；(2)血壓≥130/85 mmHg，或接受藥物治療的高血壓；(3)甘油三酯≥150 mg/dL，或接受藥物治療的高脂血癥；(4)高密度脂蛋白膽固醇＜40 mg/dL(男性)，或＜50 mg/dL(女性)，或因HDL－C下降接受藥物治療；(5)腰圍男性≥102 cm，女性≥88 cm，如果是亞裔則為男性≥90 cm，女性≥80 cm。其患病率受人群和年齡影響差異較大，從4%到46%。7銀屑病和代謝綜合征的發(fā)病機制都包含炎癥，有證據(jù)提示兩者之間有基因關(guān)聯(lián)。銀屑病易感基因PSORS2、PSORS3和PSORS4也與代謝性疾病相關(guān)。8許多研究已經(jīng)顯示銀屑病與代謝綜合征密切相關(guān)，如Gisondi等9研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中代謝綜合征患病率為30.1%，而健康對照組為20.6%。Sommer等10報道德國銀屑病住院患者比同期黑素瘤住院患者易患代謝綜合征，且前者患病率是后者6倍。一項對包含41853例銀屑病患者的12個觀察性研究進行的meta分析發(fā)現(xiàn)，這些人中發(fā)生代謝綜合征的合并相對危險度為2.266。Naldi等11做了一個針對2000例銀屑病患者的大型隊列研究顯示，肥胖患者比非肥胖患者銀屑病更重，且對治療更抵抗。英國一項以人群為基礎(chǔ)的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征發(fā)病率與銀屑病嚴重程度相關(guān)，輕度和重度銀屑病發(fā)生代謝綜合征的相對危險度分別為1.22和1.984。Hossler等12觀察2例伴有代謝綜合征的銀屑病患者，體塊指數(shù)≥50 kg/m2，行胃旁路術(shù)和減肥后銀屑病明顯好轉(zhuǎn)。

2 維生素D與銀屑病

維生素D衍生物是目前銀屑病治療最常用藥物之一，人們在應(yīng)用維生素D治療骨質(zhì)疏松患者中，發(fā)

現(xiàn)銀屑病明顯改善，從此開啟了維生素D衍生物治療銀屑病的新紀元。1，25(OH)維生素D3是維生素D的活性形式，1936年從鱈魚肝油中分離，體內(nèi)由皮膚中7－脫氫膽固醇經(jīng)過290～300 nm紫外線照射合成，然后在肝中25位羥化，腎內(nèi)或者某種程度皮膚內(nèi)1α位羥化，轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物－骨化三醇(calcitriol，1，25(OH)2D3)。13通過測量血清25(OH)維生素 D (calcidiol)水平能最好的反應(yīng)人體維生素D水平。其正常值為54～90 ng/m L；足量:≥32 ng/mL；不足:20～31 ng/mL；缺乏:＜20 ng/mL；＞150 ng/mL為中毒水平。

維生素D治療銀屑病的作用機制可能通過角質(zhì)形成細胞上的維生素D受體(VDR)影響細胞功能。14，15與VDR結(jié)合后活化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，影響角質(zhì)形成細胞增殖和分化。另外，維生素D3能抑制白介素－2(IL－2)和IL－6的產(chǎn)生，阻斷干擾素γ和粒－巨噬集落刺激因子mRNA的轉(zhuǎn)錄，抑制細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞活性。16已證實維生素D3對單核細胞、巨噬細胞、T細胞和樹突狀細胞有免疫調(diào)節(jié)作用。16外用維生素D3可能通過上述機制發(fā)揮治療銀屑病作用。由于其鈣代謝調(diào)節(jié)作用較強，可能導(dǎo)致高血鈣、高尿鈣而系統(tǒng)口服治療銀屑病，受到限制。但發(fā)生高鈣血癥通常需劑量超過10 000 IU/d，17且易于監(jiān)測，一旦發(fā)生，及時減量即可恢復(fù)。銀屑病是一個免疫介導(dǎo)的復(fù)雜性疾病，多數(shù)患者伴發(fā)心血管疾病、代謝綜合征，維生素D在上述疾病中的重要地位，使重新評價系統(tǒng)口服維生素D治療銀屑病成為可能。

Gisondi等18針對145例慢性斑塊狀銀屑病患者、112例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和141例健康對照進行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏(＜20 ng/mL)在三類人中的流行率分別為57.8%、37.5%和29.7%，在冬季流行率升高至80.9%、41.3%和30.3%，且維生素D缺乏與銀屑病的相關(guān)性獨立于年齡、性別、體塊指數(shù)、血鈣、甲狀旁腺素水平和取血季節(jié)。提示維生素D缺乏在銀屑病患者中普遍存在。Perez等19對85例銀屑病患者給予口服維生素D治療，88%的患者病情得到改善，26.5%完全清除皮損，36.2%中度改善，25.3%輕度改善。該研究測量了血鈣濃度、尿鈣排泄和肌酐清除率提示口服維生素D改變了肌酐代謝或清除率但不影響腎功能。Ala－Houhala等20對12例銀屑病患者予口服膽骨化醇(維生素D3)并照射NB－UVB后，發(fā)現(xiàn)相較于單純口服膽骨化醇，NB－UVB能顯著升高銀屑病患者血清25(OH)維生素D水平，提示NB－UVB可能通過提高血清25(OH)維生素D水平來發(fā)揮其治療銀屑病的作用。Werner de Castro等21報道1例伴有維生素D缺乏的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，因使用TNF－α抑制劑后出現(xiàn)銀屑病樣皮損，予口服維生素D治療后皮損消退。近期對于口服維生素D治療銀屑病的系統(tǒng)性作用的研究提示我們應(yīng)當(dāng)進行大樣本臨床試驗評估其安全性和有效性。同時，監(jiān)測銀屑病患者基線血清維生素D水平也具有重要價值。

3 維生素D與代謝綜合征

近期研究顯示維生素D可以改善代謝綜合征。在代謝綜合征患者中，維生素D被認為隱藏在大量脂肪組織中，導(dǎo)致循環(huán)水平減少。22維生素D通過調(diào)節(jié)一些細胞因子基因的表達減低炎癥反應(yīng)，23Tzotzas等24報道肥胖女性減肥后血清維生素D水平升高。Chiu等25發(fā)現(xiàn)低維生素D的個體有更高的風(fēng)險發(fā)生胰島素抵抗和代謝綜合征。Alvarez等26從他們對多個橫斷面研究及前瞻性研究的meta分析中發(fā)現(xiàn)維生素D不足(20～29 ng/mL)和缺乏(＜20 ng/mL)對胰島素分泌和發(fā)揮作用有直接和間接影響。Maki等27發(fā)現(xiàn)血清甘油三酯、腰圍和體塊指數(shù)與維生素D水平成反相關(guān)，提示代謝綜合征與低維生素D水平之間的相關(guān)性。Orgaz－Molina等28研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D與無關(guān)節(jié)炎的銀屑病患者的脂質(zhì)和糖代謝參數(shù)(空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯等)成反相關(guān)，而與銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者沒有發(fā)現(xiàn)這一相關(guān)性。需要更多研究來評價補充一定量的維生素D對代謝綜合征指標的影響效果。

另外，低維生素D水平也被發(fā)現(xiàn)與心血管疾病發(fā)病率增高相關(guān)。29，30

4 結(jié)語

綜上所述，近年大量研究顯示銀屑病和代謝綜合征有共同的炎癥因子和發(fā)病基因，兩者是緊密相聯(lián)系的。而維生素D在代謝綜合征中扮演重要角色，也是治療銀屑病的主要藥物。因此我們認為在銀屑病治療過程中根據(jù)患者維生素D水平，對于缺乏患者的適當(dāng)補充有利于提高銀屑病患者療效和降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險和死亡率，對治療銀屑病和代謝綜合征有重要意義。

1 Sch?u MP，BoehnckeWH.Psoriasis.New Eng JMed，2005，352 (18):1899－1912.

2 Holick MF.Medicalprogress:vitamin D deficiency.New Eng J Med，2007，357(3):26－28.

3 Ikeda U，Wakita D，Ohkurietal T，et al.1α，25－dihydroxyvitamin D3 and all－trans retinoic acid synergistically inhibit the differentiation and expansion of Th17 cells.Immunology Letters，2010，134(1):7－16.

4Gisondi P，Tessari G，Conti A，et al.Prevalence of metabolic syndrome in patientswith psoriasis:a hospital－based casecontrol study.Br JDermatol，2007，157(1):68－73.

5Eckel RH，Grundy SM，Zimmet PZ，et al.Themetabolic syn-

drome.Lancet，2005，365(9468):1415－1428.

6 Armstrong AW，Harskamp CT，Armstrong EJ.Psoriasis and metabolic syndrome:a systematic review and meta－analysis of observational studies.JAm Acad Dermatol，2013，68(4):654－662.

7 Cameron AJ，Shaw JE，Zimmet PZ.The metabolic syndrome: prevalence in worldwide populations.Endocrinol Metabol Clinics North America，2004，33(2):351－375.

8 Azfar RS，Gelfand JM.Psoriasis and metabolic disease:epidemiology and pathophysiology.Current Opinion in Rheumatology，2008，20(4):416－422.

9 Gisondi P，Tessari G，Conti A，et al.Prevalence of metabolic syndrome in patientswith psoriasis:a hospital－based casecontrol study.Br JDermatol，2007，157(1):68－73.

10 Sommer DM，Jenisch S，Suchan M，et al.Increased prevalence of the metabolic syndrome in patients with moderate to severe psoriasis.Arch Dermatol Res，2006，298(7):321－328.

11 Naldi L，Addis A，Chimenti S，etal.Impact of bodymass index and obesity on clinical response to systemic treatment for psoriasis:evidence from the psocare project.Dermatology，2008，217(4):365－373.

12 Hossler EW，Maroon MS，Mowad CM.Gastric bypass surgery improves psoriasis.J Am Acad Dermatol，2011，65(1):198－200.

13馬道銘.維生素D3和銀屑病.國外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊，1996，22(1):3－6.

14 Tanghetti EA.The role of topical vitamin Dmodulators in psoriasis therapy.JDrugs Dermatol，2009，8(8):4－8.

15 Lehmann B.Role of the vitamin D pathway in healthy and diseased skin－facts，contradictions and hypotheses.Experimental Dermatology，2009，18(2):97－108.

16 Tang L，Yu Y，Chen J，et al.The inhibitory effect of VitD3 on proliferation of keratinocyte cell line HACAT is mediated by down－regulation of CXCR2 expression.Clin Exp Ermatol，2003，28:416－419.

17 Institute of Medicine.IOM Report on Calcium and Vitamin D. Washington，DC:Institute of Medicine，2010.Available at: http://www.iom.edu/vitaminD(last accessed 24 November 2011)

18 Gisondi P.Vitamin D status in patients with chronic plaque psoriasis.Br JDermatol，2012，166:505－510.

19 Perez A，Raab R，Chen TC，et al.Safety and efficacy of oral calcitriol(1，25－dihydroxyvitam in D)for the treatment of psoriasis.Br JDermatol，1996，134(6):1070－1078.

20 Ala－Houhala MJ，Karppinen T，V?h?vohu K，et al.ANarrowband ultraviolet B Treatment boosts serum 25－h(huán)ydroxyvitamin D in patientswith psoriasis on oral vitamin D supplementationcta.Acta Derm Venereol，2014，94:146－151.

21Werner de Castro GR，Neves FS，Pereira IA，etal.Resolution of adalimumab－induced psoriasis after vitamin D deficiency treatment.Rheumatol Int，2012，32(5):1315－1316.

22 Botella－Carretero JI，Alvarez－Blasco F，Villafruela JJ，et al. Escobar－Morreale，Vitamin D deficiency is associated with the metabolic syndrome inmorbid obesity.Clinical Nutrition，2007，26(5):573－580.

23Matilainen JM，Husso T，Toropainenetal S.Primary effect of 1α，25(OH)2D3 on IL－10 expression in monocytes is shortterm down－regulation.Biochimica Biophysica Acta，2010，1802 (11):1276－1286.

24 Tzotzas T，Papadopoulou FG，Tziomalos K，etal.Rising serum 25－h(huán)ydroxy－vitamin D levels after weight loss in obese women correlate with improvement in insulin resistance.JClinical Endocrinol Metabolism，2010，95(9):4251－4257.

25 Chiu KC，Chu A，Go VL，et al.Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance andβcell dysfunction.Am JClin Nutr，2004，79(5):820－825.

26 Alvarez JA，Ashraf A.Role of vitamin d in insulin secretion and insulin sensitivity for glucose homeostasis.Int J Endocrinol，2010，2010:351385.

27Maki KD，Rubin MR，Wongetal LG.Serum25－h(huán)ydroxyvitamin D is independently associated with highdensity lipoprotein cholesterol and themetabolic syndrome inmen and women.JClinical Lipidol，2009，3(4):289－296.

28Orgaz－Molina J，Magro－checa C，Arrabal－Polo MA，et al. Association of 25－h(huán)ydroxyvitamin D withmetabolic syndrome in patients with psoriasis:A Case－control study.Acta Derm Venereol，2014，94(2):142－145.

29McConnell JP，F(xiàn)oley KF，Vargas GM.Hypovitaminosis D:a new risk marker for cardiovascular disease.Clinical Laboratory Science，2009，22(4):240－246.

30Wang TJ，Pencina MJ，Boothetal SL.VitaminD deficiency and risk of cardiovascular disease.Circulation，2008，117(4):503－511.

(收稿:2014－08－17 修回:2014－08－25)

Role of vitam in D in psoriasis and metabolic syndrome

ZHOU Xin，BIXin-ling，GU Jun.Department of Dermatology，Second Military Medical University，Changhai Hospital，Shanghai，200433

The incidence ofmetabolic syndrome in patientswith psoriasis increases significantly and there is a deficiency of vitamin D in the patientswith both psoriasis and metabolic syndrome.Supplement of vitamin D helps to improve the symptoms of psoriasis and decrease the risk ofmetabolic syndrome.This paper reviewed the relationship between psoriasis，metabolic syndrome and vitamin D，and the efficacy of vitamin D in the treatment of psoriasis and metabolic syndrome.

psoriasis；vitamin D；metabolic syndrome

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院皮膚科，上海，200433?通信作者