何花 周玉皆 文高艷 王新寧 丁暢 曾誼

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·綜述·

γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10在結(jié)核病診斷與鑒別診斷中的價(jià)值

何花 周玉皆 文高艷 王新寧 丁暢 曾誼

結(jié)核病是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題，其診斷、治療等均至關(guān)重要。近年來(lái)，新的趨化因子γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)被發(fā)現(xiàn)，并開(kāi)始研究其在結(jié)核病(包括肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎、肺外結(jié)核等)中的臨床應(yīng)用價(jià)值。筆者就IP-10在結(jié)核病中的診斷與鑒別診斷價(jià)值進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和分析。

結(jié)核/診斷; 趨化因子CXCL10； 診斷, 鑒別

結(jié)核病嚴(yán)重危害人類健康，臨床工作中對(duì)結(jié)核病的診治研究一直在持續(xù)進(jìn)行中，新的診斷方法逐漸應(yīng)用到臨床中，如結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)等也是近年來(lái)才開(kāi)始在臨床開(kāi)展，但其價(jià)格較為昂貴，在不同的實(shí)驗(yàn)室用不同的試劑盒來(lái)檢測(cè)，其診斷結(jié)核病的敏感度及特異度也存在差異和爭(zhēng)議。與此同時(shí)，一種新的趨化因子也開(kāi)始被發(fā)現(xiàn)，并針對(duì)其應(yīng)用在結(jié)核病的診斷等方面開(kāi)展了一系列的研究，這就是γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)，筆者圍繞IP-10本身的特點(diǎn)及在結(jié)核病診斷中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

IP-10的特點(diǎn)及其受體

1985年Luster等[1]用重組γ-干擾素刺激U937細(xì)胞株后，再用雜交的方法從cDNA庫(kù)中篩選出了IP-10。IP-10是能夠吸引單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的趨化因子。

人IP-10的基因表達(dá)需要受到γ干擾素(IFN-γ)的刺激，對(duì)IFN-γ呈現(xiàn)出劑量、時(shí)間的依賴性[1]。IP-10與IFN-γ在作用上相互促進(jìn)，IFN-γ刺激活化的支氣管上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表達(dá)IP-10，剔除了IFN受體基因的小鼠其肺巨噬細(xì)胞中IP-10水平明顯降低，同時(shí)IP-10一方面可以在體外誘導(dǎo)外周血單個(gè)核細(xì)胞表達(dá)IFN-γ，另一方面可以在體內(nèi)募集輔助T細(xì)胞(Th1)分泌IFN-γ，從而刺激炎癥局部產(chǎn)生更多的IP-10，導(dǎo)致IP-10分泌過(guò)程不斷加強(qiáng)[2]。

IP-10屬于CXC趨化因子(又稱為α趨化因子)，CXC趨化因子受體3 (CXCR3)是其惟一受體，CXCR3主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)等細(xì)胞的表面，故IP-10對(duì)不同的靶細(xì)胞具有趨化作用和誘導(dǎo)功能，除了能夠趨化炎癥細(xì)胞，還具有其他多種生物學(xué)功能，包括促進(jìn)細(xì)胞釋放炎癥因子、抗病毒、抑制新生血管形成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗腫瘤等作用。

IP-10在結(jié)核病中的生物學(xué)功能

結(jié)核病的主要免疫保護(hù)機(jī)制是細(xì)胞免疫。各種效應(yīng)細(xì)胞在體內(nèi)的運(yùn)輸包括遷移、游走、黏附等是多步驟的過(guò)程，而這些過(guò)程需要通過(guò)趨化因子及其受體來(lái)實(shí)現(xiàn)。IP-10是α趨化因子亞家族中的一員，它參與了遲發(fā)性超敏反應(yīng)，可以趨化活化T細(xì)胞等細(xì)胞因子到達(dá)炎癥感染部位[3]，從而擴(kuò)大Th1的反應(yīng)，增加分泌IFN-γ表達(dá)[4]。

研究表明，IP-10與Th1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，活化的IP-10可以使初始的CD4+T淋巴細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，反過(guò)來(lái)IFN-γ又可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生IP-10，產(chǎn)生的IP-10通過(guò)正反饋募集更多的Th1細(xì)胞至炎癥感染部位，最終加強(qiáng)Th1型炎癥反應(yīng)[5]，參與結(jié)核病的細(xì)胞免疫。

有研究用PPD建立了一個(gè)模型來(lái)研究免疫細(xì)胞在結(jié)核病患者中的作用機(jī)制，將僅僅0.5 U的結(jié)核菌素滴入支氣管，就可以在結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性患者的滴注局部發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞的聚集和炎癥反應(yīng)，這些以CD4+T淋巴細(xì)胞為主的淋巴細(xì)胞高表達(dá)IFN-γ，是因?yàn)榈巫⒕植看罅糠置贗P-10，與細(xì)胞上的受體CXCR3結(jié)合，從而趨化其至炎癥局部；但在正常生理狀態(tài)下，T細(xì)胞分泌的IP-10量很少[6]。另有文獻(xiàn)報(bào)道：在初次感染結(jié)核分枝桿菌或復(fù)發(fā)患者中的IP-10水平較以前會(huì)有明顯升高，這表明：活動(dòng)性結(jié)核病患者IP-10會(huì)有高表達(dá)。IP-10雖不是結(jié)核病診斷的特異性指標(biāo)，但對(duì)其檢測(cè)有助于判斷結(jié)核病的發(fā)展和對(duì)抗結(jié)核療效進(jìn)行評(píng)估[7]。

IP-10與肺結(jié)核的診斷與鑒別診斷

目前，我國(guó)臨床上檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌感染的方法多為結(jié)核菌素試驗(yàn)，但因其使用人群窄、敏感度和特異度低，導(dǎo)致了假陽(yáng)性率和假陰性率呈上升趨勢(shì)[8]。而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子IP-10敏感度較高，有望成為診斷肺結(jié)核的新型生物標(biāo)記物。

一、IP-10在肺結(jié)核是否活動(dòng)性判斷中的作用

IFN-γ釋放試驗(yàn)(IGRA) 通過(guò)測(cè)試細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，已廣泛用于診斷結(jié)核病，但難以區(qū)分活動(dòng)性結(jié)核病和潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染(LTBI)。Jeong等[9]通過(guò)研究檢測(cè)33例LTBI組、20例活動(dòng)性結(jié)核病組、26例非結(jié)核病組的全血標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)IP-10判斷活動(dòng)性結(jié)核病的敏感度和特異度分別為90.0%、93.9%，因此認(rèn)為IP-10有望作為鑒別活動(dòng)性結(jié)核病與LTBI的生物標(biāo)志物，從而幫助臨床醫(yī)生診療。

還有文獻(xiàn)研究檢測(cè)了60例活動(dòng)性肺結(jié)核患者、60例非活動(dòng)性肺結(jié)核患者及40名正常健康人外周血清中IP-10等因子的水平，活動(dòng)性肺結(jié)核組治療前血清IP-10的水平高于對(duì)照組和非活動(dòng)性肺結(jié)核組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)；ROC曲線分析結(jié)果顯示，IP-10判斷活動(dòng)性肺結(jié)核的曲線下面積為0.887，敏感度和特異度分別是83.3%和90.0%，因此得出結(jié)論，IP-10在活動(dòng)性肺結(jié)核患者中顯著增高，而且判斷活動(dòng)性結(jié)核病的特異度和敏感度均較高[10]。

以上研究均提示IP-10可能參與了肺結(jié)核的發(fā)病，可望作為判斷活動(dòng)性肺結(jié)核的臨床參考指標(biāo)，對(duì)血中趨化因子IP-10進(jìn)行檢測(cè)可以幫助判斷肺結(jié)核是否活動(dòng)，提示是否需要進(jìn)行抗結(jié)核治療。

二、IP-10在肺結(jié)核與肺炎等感染性疾病中的鑒別診斷作用

有文獻(xiàn)報(bào)道，血IP-10水平在其他感染性疾病患者中也有明顯升高。如有研究者在嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)患者血清中發(fā)現(xiàn)高水平的血IP-10，趨化炎癥細(xì)胞迅速聚集到感染部位發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)病毒感染后的炎癥細(xì)胞可以產(chǎn)生大量的抗炎或促炎因子，一旦機(jī)體內(nèi)抗炎和促炎因子狀態(tài)失衡，將會(huì)導(dǎo)致全身多器官功能損傷[11]。有研究也在高致病性禽流感中(如H5N1)發(fā)現(xiàn)多種炎癥因子異常升高，具有代表性的即為IP-10[12]。

而有研究表明IP-10在肺結(jié)核與肺炎等感染性疾病的鑒別診斷中也存在一定的價(jià)值。將3組患者：初治活動(dòng)性肺結(jié)核組、LTBI組和常見(jiàn)肺病(肺炎等)組，均采用結(jié)核分枝桿菌特異性抗原肽刺激后檢測(cè)血IP-10水平。研究發(fā)現(xiàn)，血清IP-10水平在肺結(jié)核患者、LTBI、肺炎組的濃度分別為(4563±926.4)pg/ml、(1728±392.8)pg/ml、(59.6±28.6)pg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；IP-10在肺炎等感染性疾病中有升高，但與肺結(jié)核中IP-10水平比較，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；因此得出結(jié)論，IP-10可能成為肺結(jié)核與肺炎等感染性疾病的鑒別診斷指標(biāo)[13]。

三、IP-10在免疫力低下疾病(如HIV感染)合并肺結(jié)核診斷中的作用

Syed Ahamed Kabeer等[14]在結(jié)核病流行地區(qū)對(duì)175例HIV陰性肺結(jié)核患者進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IP-10的敏感度為91.4%，高于試管內(nèi)定量干擾素-結(jié)核金標(biāo)試驗(yàn)(CFT-IT)和結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)。Ruhwald等[15]檢測(cè)了佩魯賈、羅馬、哥本哈根等地區(qū)9個(gè)研究中心的168例活動(dòng)性結(jié)核病患者、101名健康者和175例其他疾病患者的血漿IP-10和IFN-γ水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IP-10和CFT-IT對(duì)結(jié)核病的診斷一致性較好，而且IP-10受除了結(jié)核病之外的其他感染性疾病的影響較小，因此認(rèn)為IP-10可用于結(jié)核病的診斷；在免疫力低下的人群中，IP-10依然能夠維持較高的敏感度。Goletti等[16]對(duì)結(jié)核病高發(fā)區(qū)(印度)的66例HIV陽(yáng)性患者、28例活動(dòng)性肺結(jié)核患者、38例非結(jié)核病患者進(jìn)行了研究；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在活動(dòng)性肺結(jié)核患者中，IP-10的診斷敏感度為75%(高于INF-γ的42.9%),但特異度為57.9%(低于INF-γ的78.9%)。

Ruhwald等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在檢測(cè)是否感染結(jié)核分枝桿菌方面，IP-10準(zhǔn)確性與IFN-γ不相上下，而其中兒童及低CD4細(xì)胞水平的HIV感染者，IP-10的診斷更具優(yōu)勢(shì)。另有2項(xiàng)研究也表明，在HIV陽(yáng)性的結(jié)核病患者中IP-10檢測(cè)水平高于IFN-γ，說(shuō)明IP-10對(duì)于診斷合并免疫抑制的結(jié)核病方面具有一定的優(yōu)勢(shì)[18-19]。

四、IP-10在糖尿病合并肺結(jié)核診斷中的作用

糖尿病患者自身免疫力低下，是罹患肺結(jié)核的易感人群及高危人群，肺結(jié)核合并糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，糖尿病患者感染肺結(jié)核的概率是正常人的4～8倍[20]。

有文獻(xiàn)研究了IP-10對(duì)糖尿病合并活動(dòng)性肺結(jié)核的臨床診斷價(jià)值，通過(guò)對(duì)糖尿病合并活動(dòng)性肺結(jié)核、非結(jié)核性肺部疾病、健康志愿者等各組均予ELISA法檢測(cè)血清IP-10水平，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出糖尿病合并活動(dòng)性肺結(jié)核組患者血清IP-10水平[(274.12±173.60)ng/L]高于其余組(P<0.01)，提示IP-10在診斷糖尿病合并活動(dòng)性肺結(jié)核與非結(jié)核性肺部疾病的鑒別診斷中有臨床價(jià)值[21]。

還有研究者將研究對(duì)象分為4組，分別為肺結(jié)核合并糖尿病組、肺結(jié)核組、糖尿病組、對(duì)照組，予ELISA法檢測(cè)各組血清IP-10水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核合并糖尿病組高于其余各組(P<0.05)，提示IP-10可能參與了肺結(jié)核合并糖尿病的免疫發(fā)病機(jī)制[22]。

IP-10與結(jié)核性胸膜炎的鑒別診斷

目前，結(jié)核性胸膜炎的診斷主要依靠細(xì)菌學(xué)、細(xì)胞學(xué)及胸膜組織病理活檢等，對(duì)結(jié)核性胸膜炎最具有診斷價(jià)值的細(xì)菌學(xué)檢查陽(yáng)性率很低，胸膜活檢病理診斷的陽(yáng)性率較高，可達(dá)50%～80%[23]，但均為有創(chuàng)操作，或存在一定危險(xiǎn)性[24]。近年來(lái)與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子在胸腔積液性質(zhì)的鑒別診斷中的價(jià)值備受重視。

有研究分別選取112例結(jié)核性胸腔積液和83例惡性胸腔積液患者，均采用ELISA 方法檢測(cè)胸腔積液中IP-10的濃度，發(fā)現(xiàn)結(jié)核性胸腔積液組的IP-10濃度明顯高于惡性胸腔積液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并計(jì)算出IP-10的診斷臨界值為10 964 pg/ml，敏感度為82.14%，特異度為93.98%[25]；任兆強(qiáng)等[26]也采用ELISA 方法分別檢測(cè)了43例結(jié)核性胸膜炎和45例惡性胸腔積液患者胸液中的IP-10等因子水平, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)核性胸腔積液組IP-10等因子水平顯著高于惡性胸腔積液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

上述研究均證實(shí)了檢測(cè)胸腔積液的IP-10水平用于鑒別結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液的可行性。

IP-10與肺外結(jié)核的診斷

肺外結(jié)核無(wú)法用痰集菌法、支氣管肺泡灌洗液等進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測(cè)，如淋巴結(jié)結(jié)核、骨關(guān)節(jié)結(jié)核等常需要采取局部穿刺、活檢甚至手術(shù)進(jìn)一步明確診斷，創(chuàng)傷大、花費(fèi)大，因此尋求其他診斷方法也成為了研究方向。

有文獻(xiàn)報(bào)道105例活動(dòng)性結(jié)核病患者、52例非結(jié)核肺部疾病患者、29名健康對(duì)照人群，3組均應(yīng)用植物血凝素、純化的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)-早期分泌抗原靶蛋白6(ESAT-6)融合蛋白刺激人全血產(chǎn)生IP-10，通過(guò)檢測(cè)全血中IP-10水平并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病患者組IP-10的水平顯著高于非結(jié)核肺部疾病組和健康對(duì)照組(P值均<0.001)，并且活動(dòng)性肺結(jié)核組全血中IP-10水平顯著高于活動(dòng)性肺外結(jié)核組(P<0.05)；對(duì)于活動(dòng)性肺結(jié)核組IP-10水平顯著高于活動(dòng)性肺外結(jié)核組這一研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行分析，認(rèn)為可能是肺外局部的結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入血循環(huán)的量較少，外周血中特異性T淋巴細(xì)胞受結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激較少所致[27]。

而楊紅等[28]研究了IP-10在藏族人群結(jié)核性腦膜炎患者臨床診斷中的意義，選擇30例結(jié)核性腦膜炎和30例非結(jié)核性腦膜炎藏族患者，通過(guò)ELISA法檢測(cè)腦脊液中的IP-10水平，繪制ROC曲線。結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)核性腦膜炎組IP-10含量為(1160.06±468.05)pg/ml，顯著高于非結(jié)核性腦膜炎組的(242.80±166.47)pg/ml，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；IP-10診斷藏族人群結(jié)核性腦膜炎的臨界值為605.62 pg/ml，敏感度為86.7%，特異度為96.7%；并且通過(guò)比較ROC曲線下面積大小，提示IP-10的診斷效能和IFN-γ接近。

從以上研究結(jié)果來(lái)看，IP-10對(duì)肺外結(jié)核的臨床應(yīng)用價(jià)值尚需進(jìn)一步深入探討。

IP-10在兒童結(jié)核病中的診斷價(jià)值

Lighter等[29]在結(jié)核病低發(fā)區(qū)對(duì)接受結(jié)核特異性抗原刺激的127例兒童進(jìn)行了血IP-10的檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)<5歲和≥5歲兒童全血IP-10含量平均值分別為2865、2097 pg/ml(P=0.51),但<5歲和5～17歲兒童的IFN-γ含量平均值分別為269、3080 pg/ml(P<0.0001)，說(shuō)明將IP-10與IFN-γ相比較，其含量沒(méi)有年齡依賴性，絕對(duì)含量更高；該研究同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在免疫系統(tǒng)尚未完善的低齡兒童中，IP-10診斷結(jié)核病的敏感度高于IGRAs，因此認(rèn)為，IP-10對(duì)兒童結(jié)核病有一定的診斷價(jià)值。

Latorre等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合IP-10與IFN-γ檢測(cè)可以更好地用于鑒別兒童活動(dòng)性結(jié)核病和LTBI；但又有研究認(rèn)為，雖然IP-10檢測(cè)和定量干擾素-結(jié)核金標(biāo)試驗(yàn)(QFT-IT)對(duì)于診斷成年人活動(dòng)性結(jié)核病表現(xiàn)良好，但對(duì)兒童卻效果不佳[31]。

因此，IP-10應(yīng)用于兒童結(jié)核病仍需要進(jìn)一步研究。

結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，IP-10作為趨化因子，介導(dǎo)了Th1型炎癥反應(yīng)，參與了機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和結(jié)核病的發(fā)病過(guò)程。隨著研究的不斷深入，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)IP-10的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)一步闡明IP-10在結(jié)核病病程中的作用機(jī)制，對(duì)深入了解結(jié)核病有著重要的意義，并將可能為結(jié)核病的診治乃至療效評(píng)估等提供一個(gè)嶄新的思路。

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(本文編輯：范永德)

The diagnosis and differential diagnosis value of interferon gamma induced protein 10 (IP-10) in tuberculosis

HEHua*，ZHOUYu-jie,WENGao-yan,WANGXin-ning,DINGChang,ZENGYi.

*DepartmentofDifferentialDiag-nosis,NanjingChestHospital,Nanjing210029，China

ZENGYi,Email:zengyi163@sohu.com

Tuberculosis is a public health and social issue of global concern, and its diagnosis and treatment are crucial in recent years, new Chemokine gamma interferon-inducible protein-10 (IP-10) was discovered, and its clinical application value in tuberculosis (including pulmonary tuberculosis, tuberculous pleurisy, extrapulmonary tuberculosis) has been investigated. The author reviewed literatures to analyze the diagnosis and differential diagnosis value of IP-10 in tuberculosis.

Tuberculosis/diagnosis； Chemokine CXCL10； Diagnosis, differential

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.04.013

南京市科技發(fā)展計(jì)劃(2013sh352004)

210029 南京市胸科醫(yī)院鑒別診斷科(何花、曾誼、文高艷)，檢驗(yàn)科(王新寧)，心內(nèi)科(丁暢)；南京市鼓樓醫(yī)院呼吸科(周玉皆)

曾誼，Email:zengyi163@sohu.com

2014-08-23)