陳 放，霍清萍

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以黑質多巴胺能神經(jīng)元變性缺乏和路易小體形成為特征。臨床表現(xiàn)是以運動遲緩、強直、靜止性震顫和姿勢平衡障礙為主的運動障礙疾?。?］。自左旋多巴用于臨床以來，PD的治療有了長足的發(fā)展。近年來，隨著對該病認識的深入，越來越多的 PD非運動癥狀（non－motor symptoms，NMS）逐漸被臨床醫(yī)生所關注，NMS不但與運動癥狀構成PD癥狀的整體，而且在疾病的過程中嚴重影響著患者的生活質量［2］。國外長期隨訪發(fā)現(xiàn)NMS比運動癥狀對生活質量及病死率產生的影響更大，在悉尼一項長達15年～18年的隨訪研究顯示，對左旋多巴治療無效的NMS是導致患者致殘的主要原因［3］，如何有效控制PD－NMS已被目前臨床醫(yī)生所重視，由于NMS涉及多系統(tǒng)，臨床癥狀復雜、發(fā)生率高、識別率低、個體表現(xiàn)差異大，治療上西醫(yī)多遵循國際最新NMS治療指南，但仍有較多癥狀控制效果欠佳。因此，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上，探求中醫(yī)治療的方法提高療效，成為了很多臨床醫(yī)生的共識。本研究針對中西醫(yī)結合治療PD－NMS的目前進展作一綜述，以期對臨床治療PD－NMS有所提示。

1 非運動癥狀的發(fā)病機制

PD非運動癥狀的詳細發(fā)病機制尚不清楚，目前認為NMS的病因學是多方面的，不應該用單一部位損害來解釋，可能的原因包括與PD運動癥狀相關或者有其自身病理基礎，治療PD藥物對多巴胺通路及非多巴胺通路的影響，亦可直接或間接導致NMS癥狀［4］。而且筆者認為患者本身的衰老對PD的NMS進程也有一定影響，但是目前缺乏有效的評價方法。

2 PD常見NMS及發(fā)生率

PD的非運動性癥狀主要包括：神經(jīng)精神癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、感覺障礙等，Hasegawa等［5］進行調查研究顯示，最多發(fā)的NMS是神經(jīng)精神癥狀，發(fā)生率為87.5%，其余依次為胃腸道功能障礙（78.2%）、泌尿系統(tǒng)功能障礙（76.8%）、性功能障礙（73.0%）、心血管系統(tǒng)疾?。?0.5%）等。其中較常見的具體癥狀包括睡眠障礙、吞咽困難、便秘、疼痛、焦慮、抑郁、癡呆、體位性低血壓、幻覺等［6］。

3 常見NMS的西醫(yī)治療

3.1 神經(jīng)精神癥狀 抑郁：PD患者伴發(fā)的抑郁又稱為帕金森病的抑郁（depression in PD，dPD），Slanghter等［7］系統(tǒng)性研究了1922年—1998年發(fā)表的有關dPD的文獻，31% 的PD患者出現(xiàn)了抑郁，發(fā)病率在7%～70% ，差異原因與研究采用的診斷標準、評定量表有關。同時焦慮、淡漠、疲乏等PD精神癥狀也都與抑郁有關，抑郁已成為導致PD患者功能障礙的重要原因之一。

目前普遍的觀點認為對dPD患者首先使用行為治療。特別是新發(fā)或者年齡較小的患者，行為治療有助于患者適應PD的慢性過程。對行為治療無效者，可考慮使用抗抑郁藥物治療。臨床常用5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和三環(huán)類抗抑郁劑（TCAs）類藥物來改善dPD［8］。有關研究表明，TCAs類藥物由于其抗膽堿能作用，以及易引起體位性低血壓等副作用，使其應用受限，其中去甲替林、地昔帕明和曲唑酮由于抗膽堿能效應較弱且代謝較快，相對常用［9］。大樣本的研究顯示，SSRIs類中西酞普蘭、舍曲林對dPD療效肯定，且副作用較小。帕羅西汀不僅可以治療抑郁還可以減輕伴隨的焦慮癥狀，對有焦慮抑郁共病的PD患者，SSRI類是首選藥物［10］。

近年有臨床初步證實，普拉克索對PD抑郁和非抑郁癥狀均有潛在的益處，機制可能是普拉克索對精神活動相關的多巴胺能D3受體具有親和力［11］。

癡呆與幻覺：帕金森病癡呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）Aarsland等系統(tǒng)研究了1966年—1997年關于PDD發(fā)病率的文獻，結果表明：24%～31%的PD患者會發(fā)展為癡呆；在各種類型的癡呆中由于PD引起的癡呆占3%～4%；而在65歲及以上的人群中PDD的發(fā)病率為12%～15%［12］。PDD患者的癡呆與多巴胺遞質和乙酰膽堿遞質的降低有關，但是臨床研究發(fā)現(xiàn)，補充多巴胺能制劑改善認知功能的效果有限；而應用膽堿酯酶抑制劑艾斯能、安理申等能增加患者腦內乙酰膽堿的含量，對認知及執(zhí)行障礙，都有中等程度的改善，同時對減輕神經(jīng)精神癥狀，如幻覺等有益［13］。但是膽堿酯酶抑制劑可加重PD的運動癥狀，比如震顫，所以膽堿酯酶抑制劑對PDD的療效還需要臨床研究。

視幻覺和錯覺在PDD中兩者分別達到45%～50%和15%～24%［14］，美國神經(jīng)病學學會推薦應用氯氮平，因其能改善PDD患者視幻覺、妄想等精神癥狀，且無加重錐體外系癥狀的副作用。該藥物最大的副反應為粒細胞減少，因而服用該藥物的患者應定期復查粒細胞絕對值［14］。

3.2 胃腸道癥狀 目前認為PD導致胃腸功能紊亂的病變部位在迷走神經(jīng)背核，它發(fā)出的副交感神經(jīng)支配食管下段和結腸左曲［15］。部分抗PD藥物本身會導致胃腸道功能障礙，如左旋多巴對胃運動有抑制作用，可使胃腸道運動減慢。此外，抗膽堿能藥物、多巴胺激動劑等藥物也可致消化道運動功能下降而加重便秘［16］。臨床研究證實使用刺激性瀉藥損傷結腸壁內Auerbach腸肌層神經(jīng)叢，瀉劑的使用劑量加大可導致糞便通過結腸時間的延長。目前多推薦使用腸道促動力劑和滲透性緩瀉劑治療慢性便秘，避免或濫用刺激性瀉劑［17］。袁昌文等［18］用莫沙比利聯(lián)合聚乙二醇4000治療PD的便秘，有效率隨著時間的延長而增加，治療過程中并未增加藥物不良反應。其他改善便秘的藥物如緩瀉藥及乙酰膽堿酯酶抑制劑等尚無確切臨床報道。

3.3 自主神經(jīng)功能紊亂

3.3.1 體位性低血壓（OH） Walter等［19］研究顯示，大腦和外周的自主神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元退行性變可促進α－突觸核蛋白的變異，這種變異使患者心血管自主神經(jīng)功能紊亂，從而產生餐后低血壓和仰臥位高血壓，多巴胺替代療法又可能導致癥狀加重。此研究為治療OH提供了一定的依據(jù)，目前歐美學者推薦氟氫可的松、血管收縮劑米多君、前列腺合成酶抑制劑吲哚美辛等治療。此外可以通過增加鹽和水的攝入、抬高頭位以及使用下肢及腹部彈力加壓帶等輔助方法治療［20］。

3.3.2 泌尿系統(tǒng)癥狀 主要為尿路刺激性癥狀如尿頻、尿急、尿失禁等，尿動力學檢查發(fā)現(xiàn)與逼尿肌的高反應性有關，而尿路梗阻癥狀如排尿困難、排尿延遲、尿線無力、夜尿增多等，考慮為PD所致的逼尿肌收縮功能障礙及可能合并前列腺增生、膀胱頸部纖維組織增生引起［21］。建議患者需減少晚餐后的攝水量，也可試用奧昔布寧、溴丙胺太林、托特羅定和莨菪堿等外周抗膽堿能藥［22］。

3.4 睡眠障礙 系統(tǒng)回顧國外多項臨床研究顯示，PD睡眠障礙發(fā)生率為40%～90%［23］，治療PD患者合并睡眠障礙時，首先要判斷有無合并睡眠呼吸暫停綜合征等，系統(tǒng)評價患者用藥情況，由于多巴胺受體激動劑和左旋多巴存在嗜睡的副作用，可在不影響運動癥狀的前提下盡量簡少多巴胺類藥物的使用，并避免在白天使用抗抑郁和抗焦慮藥物；若仍嗜睡明顯，可試用莫達非尼［24］。治療夜間睡眠障礙以服用苯二氮卓類藥物（如氯硝西泮）為主，當夜間因運動癥狀影響睡眠時，可使用左旋多巴控釋片、長效多巴激動劑控制運動癥狀［25］。國外有應用酒石酸唑吡坦治療，不僅改善失眠，還有助于睡眠后體力恢復［26］。

3.5 感覺障礙 PD患者疼痛主要原因為疾病本身病理改變所致，稱為初級中樞性疼痛，患者多數(shù)情況下或在“關”的狀態(tài)描述為難以描述的疼痛感，治療可用非甾體止痛劑或加巴噴丁，也有報道局部應用皮下注射阿樸嗎啡等治療［27］。對PD引起感覺異常、嗅覺障礙尚無明確療效的藥物。

4 常見NMS的中醫(yī)治療

4.1 抑郁 屬中醫(yī)學中 “郁證”范疇，郁證是顫證的變證，即“因病致郁”，辨證治療能明顯改善PD患者的癥狀。劉璇等［28］治療用藥主要集中在補虛、熄風、活血和化痰四方面，分別以鎮(zhèn)肝熄風湯、地黃飲子、八珍湯、半夏白術天麻湯為主方，隨證加減治療30例dPD患者，優(yōu)于對照組（P＜0.05）。劉霞［29］在抗震顫藥物治療基礎上加用逍遙散，治療組總有效率79.16%，明顯優(yōu)與對照組 （P＜0.01）。張潤寧等［30］在杞菊地黃丸的基礎上加川牛膝、川芎、天麻、磁石組成滋陰活血方，治療PD 35例，可明顯改善PD患者的抑郁狀態(tài)。

4.2 癡呆 癡呆是PD的中晚期癥狀，中醫(yī)藥尚無明顯改善方法，缺乏相關報道。泉義雄［31］發(fā)現(xiàn)抑肝散加陳皮半夏可增強膽堿乙酰轉移酶活性，對癡呆的夜間徘徊、暴力等肝陽上亢證有效，與常用的抗精神藥相比副反應小。

4.3 便秘 目前中醫(yī)治療便秘效果良好，能有效提高患者日常生活質量。王省等［32］認為脾腎陽虛證和氣陰兩虛證是PD便秘的兩大主要證型，治療上分別予以溫腎健脾，潤腸通便和益氣養(yǎng)陰，增液行舟的治法，臨床療效良好。路煜［33］將PD便秘患者分為兩組，治療組用消痞通腑湯，對照組用麻仁軟膠囊治療，結果總有效率治療組93.3%、對照組66.7%（P＜0.05）。周峰等［34］用增液承氣湯加減治療PD便秘36例，療效明顯優(yōu)于對照治療。魯劍萍等［35］用自制通腹膏（大黃粉、芒硝粉、厚樸粉、枳實粉）外敷神闕穴治療PD便秘82例，結果治愈20例，顯效10例，有效7例，無效4例，高于對照組，總有效率90.24%。

4.4 體位性低血壓 屬中醫(yī)的“眩暈”“虛勞”等范疇。鄭春葉等［36］認為該病多為氣血虧虛，清陽下陷，攝納無力導致，治療以補虛為首要法則，采用保元湯聯(lián)合美多巴治療30例中晚期PD合并OH，取得較好的臨床療效，與單用美多巴對照組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。李枝朝［37］用自擬補氣益血升壓湯（紅參、黃芪、當歸、仙鶴草、陳皮、五味子、升麻、淮山藥、淫羊藿、炙甘草）治療頑固性低血壓38例，治愈29例，有效9例，效果頗佳。

4.5 尿頻、尿急 泌尿系統(tǒng)功能障礙多責之腎與膀胱，中醫(yī)單獨針對PD的泌尿系統(tǒng)癥狀的臨床報道多為驗案，病例少，尚沒有大樣本、系統(tǒng)的總結。薛紅等［38］應用六味地黃丸協(xié)同多巴胺替代治療PD患者128例，在泌尿系統(tǒng)、性功能等方面上顯著改善，優(yōu)于單用多巴胺替代治療的患者。

4.6 失眠 中醫(yī)治療失眠的經(jīng)典方劑如酸棗仁湯、天王補心丹、甘麥大棗湯等，經(jīng)辨證論治，可以有效提高PD患者睡眠質量，而且能避免苯二氮卓類藥物白天嗜睡、頭暈等副作用。咼登俊等［39］以人參歸脾湯治療氣血虧虛型老年顫證患者睡眠障礙50例，治療組總有效率高于對照組（P＜0.01）。施慧芬等［40］應用止顫湯（炙黃芪、丹參、知母、白芍、鉤藤、制大黃、升麻）補血滋陰、升清瀉濁，治療65例伴睡眠障礙的PD患者，療程3個月后PD患者的睡眠障礙及白天嗜睡均有改善作用。

4.7 疼痛 針灸具有鎮(zhèn)痛作用，幾乎可以治療各種性質的疼痛，但是由于針灸鎮(zhèn)痛機制尚不明確，在一定程度上限制了應用。李連潔［41］認為氣血運行障礙是疼痛的病理基礎，疼痛是氣血運行障礙的外在表現(xiàn)，可以作為針灸治療PD疼痛的辨證依據(jù)。目前尚無關于PD的針刺鎮(zhèn)痛效果明確報道，仍需要臨床醫(yī)生探索。

5 NMS的中藥復方治療

PD屬中醫(yī)顫振、振掉范疇，統(tǒng)一命名為“顫證”早在《內經(jīng)》中就有論述?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸爸T風掉眩，皆屬于肝”稱震顫為掉眩，并論述與肝密切相關。中醫(yī)認為本病病因繁多，病機復雜。周仲瑛認為本病發(fā)生主要為肝腎陰虛和內風痰瘀［42］。而肝腎虧虛有兩種，一為生理性虛損，中年之后肝腎自虧，更兼勞頓、色欲之消耗，致陰精虛少、形體衰敗；二是病理性肝腎虛損，高齡或久病及腎，致使肝腎虧虛、內風痰瘀，此乃肝腎陰虧，痰瘀內生，阻滯腦絡使然。王永炎認為［43］，本病多由年老體弱，腎精漸虧，或因外傷、外感毒邪等因素，直接傷及肝、腎、腦髓所致，病機屬于本虛標實。本虛為氣血虧虛，肝腎不足；標實為內風、瘀血、痰熱。病位在肝，病久涉及脾腎。并且瘀血阻絡貫穿于疾病的全過程。

王冬梅等［44］在常規(guī)西醫(yī)基礎上運用帕寧方（天麻、桑枝、生龍骨、生牡蠣、仙茅、豨薟草等）治療64例PD患者，與單用美多芭對照組比較，治療組的NMSQuest、HAMD、PDSS評分前后差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），無明顯不良反應，提示帕寧方治療可以明顯改善PD患者非運動癥狀，提高其生活質量。潘衛(wèi)東等［45］用增效安神止顫2號方（熟地黃、山茱萸、龍骨、天門冬、白芍藥、龜甲、肉蓯蓉、葛根、膽南星、全蝎、丹參、地龍、石菖蒲、姜黃）治療PD患者65例，與安慰劑組比較，治療組 UPDRS Part IV積分、NMSQuest以及夜間的平均活動量得到了明顯改善，增效安神止顫2號方能夠改善PD患者的運動與非運動癥狀。

6 結 語

目前臨床上PD的NMS缺乏特效的藥物及治療方法，主要是以對癥治療為主。西醫(yī)主要依據(jù)國內外的相關指南治療，但一線推薦且在臨床上公認療效明顯的藥物并不多。中醫(yī)方面，采取中西醫(yī)結合治療，在臨床上有明顯的優(yōu)勢，取得了一定的療效，但大多是中西藥物的簡單聯(lián)合運用，大樣本、多中心治療的臨床實驗少，重復性較差，影響了療效的可信度，而且臨床分型和療效標準不統(tǒng)一，缺乏中西醫(yī)結合的基礎理論研究，因此，對于今后的臨床研究，應采用規(guī)范的中、西醫(yī)雙重療效評價標準，克服在診斷、療效評價方面的隨意性，提高臨床研究的科學性，發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢，最終改善癥狀、提高患者的生活質量，為開發(fā)有效防治PD及NMS的藥物提供理論基礎和科學思路。

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