趙崢輝林勝利趙連明吳銀玲綜述 葛少欽, 4, 5, 6審校 . 河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部（保定 0700）; . 北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心; . 北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科; 4. 河北大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)研究所; 5. 河北大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科; 6. 河北省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究院

miRNAsiRNAs在精子發(fā)生過(guò)程中的重要作用

趙崢輝1林勝利2趙連明3吳銀玲1綜述 葛少欽1, 4, 5, 6審校
1 . 河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部（保定 071002）; 2. 北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心; 3. 北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科; 4. 河北大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)研究所; 5. 河北大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科; 6. 河北省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究院

精子發(fā)生是一個(gè)高度調(diào)控的轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后過(guò)程[1]。精原干細(xì)胞在嬰兒出生后就開(kāi)始了其分化過(guò)程：經(jīng)過(guò)精原細(xì)胞有絲分裂和精母細(xì)胞減數(shù)分裂之后，所形成的單倍體圓形精子細(xì)胞通過(guò)精蛋白替代組蛋白完成染色質(zhì)濃縮和細(xì)胞核重塑過(guò)程，最終形成了具有特定表觀遺傳修飾的成熟精子[2]。近期的研究表明，雖然人類基因組廣泛轉(zhuǎn)錄，但大部分RNAs沒(méi)有翻譯成蛋白質(zhì)。這些被稱作非編碼RNAs （ncRNAs）的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物大小不一，是基因表達(dá)調(diào)控的重要表觀遺傳因子。ncRNAs調(diào)控精子發(fā)生過(guò)程主要在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和表觀遺傳等水平調(diào)控基因表達(dá)，轉(zhuǎn)錄水平通過(guò)改變?nèi)旧w構(gòu)象的方式調(diào)節(jié)基因表達(dá)；轉(zhuǎn)錄后水平通過(guò)使mRNA裂解或翻譯抑制行使其功能；表觀遺傳水平則是通過(guò)與其它表觀遺傳因子相互作用調(diào)控基因表達(dá)[3]。

根據(jù)生物學(xué)功能可將ncRNAs分為“管家ncRNAs （house-keeping ncRNAs）和調(diào)控性ncRNAs：管家ncRNAs主要包括核糖體RNA（rRNA）、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA （tRNA）、小核RNA（snRNA）、小核仁RNA （snoRNA）、不均一核RNA（hnRNA）、引導(dǎo)RNA （gRNA）和端粒酶RNA[4]；調(diào)控性ncRNAs主要包括微小RNA（miRNA）、小干擾RNA（siRNA）、piRNA、長(zhǎng)鏈非編碼RNA (lncRNA)、信號(hào)識(shí)別顆粒RNA（srpRNA）、反義RNA（atRNA）、tmRNA和從內(nèi)含子或DNA非編碼區(qū)轉(zhuǎn)錄的eRNA。不同種類的ncRNAs可單獨(dú)或協(xié)同作用完成某些生命活動(dòng)，其中miRNA途徑是基因表達(dá)調(diào)控的重要機(jī)制之一。精子發(fā)生過(guò)程中，miRNAs呈階段特異性表達(dá)，在精原細(xì)胞向粗線期精母細(xì)胞轉(zhuǎn)變過(guò)程中，有32種miRNAs表達(dá)上調(diào)，78種miRNAs表達(dá)下調(diào)；而在粗線期精母細(xì)胞向圓形精子細(xì)胞轉(zhuǎn)變過(guò)程中，有144種miRNAs表達(dá)上調(diào)，29種miRNAs表達(dá)下調(diào)，表明這些miRNAs逐步參與精子發(fā)生的整個(gè)過(guò)程[5]。miRNAs異常表達(dá)會(huì)影響男性的生育能力，如缺乏合成miRNAs所需的Dicer酶，會(huì)導(dǎo)致miRNAs整體缺失，對(duì)男性生育能力產(chǎn)生決定性的影響[6]。通過(guò)闡述miRNAs的最新研究進(jìn)展，分析其在精子發(fā)生和男性生育中的重要調(diào)控作用，可為不育癥的診斷與治療提供基礎(chǔ)資料。

一、miRNAsiRNAs的產(chǎn)生與調(diào)控

miRNAs為長(zhǎng)度21～25個(gè)核苷酸不等的內(nèi)源性RNAs，是蛋白質(zhì)編碼基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)因子之一。研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs的編碼序列貫穿于整個(gè)基因組，大約有1000個(gè)基因，其中約一半位于內(nèi)含子，miRNAs的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物由其編碼序列之后的一個(gè)宿主基因所調(diào)控[7]。絕大多數(shù)miRNAs編碼序列需先在RNAPol Ⅱ作用下轉(zhuǎn)錄成pri-miRNAs，然后primiRNAs在雙鏈RNA核酸內(nèi)切酶Drosha和DGCR8催化下裂解成pre-miRNAs，pre-miRNAs由核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿，被核糖核酸內(nèi)切酶Dicer裂解生成成熟的miRNAs[8]。隨后miRNAs解螺旋，與AGO蛋白和其它輔助蛋白結(jié)合形成miRNA誘發(fā)沉默復(fù)合體（MiRNA-induced silencing complex, miRISC）[9]。此復(fù)合體中，miRNAs通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)與靶mRNAs結(jié)合形成雙鏈RNA，使序列特異性識(shí)別的靶mRNAs降解或翻譯抑制[10]。降解或翻譯抑制的程度取決于靶mRNAs與miRNAs的互補(bǔ)程度和miRISC中AGO蛋白的類型[11]。

哺乳動(dòng)物中，AGO2是唯一可以裂解RNA的AGO蛋白，其與高度互補(bǔ)的miRNA-mRNA協(xié)同作用，導(dǎo)致RNA裂解[12]。然而，如果miRNA與靶mRNA未完全互補(bǔ)，可能會(huì)將mRNA隔離在胞質(zhì)顆粒中，伴有或不伴有翻譯抑制[13]。Wakiyama等[14]研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs可以使靶mRNAs的多聚A尾脫腺苷化，避免與多聚A綁定蛋白結(jié)合，進(jìn)而抑制翻譯過(guò)程。此外，AGO2還可與真核細(xì)胞翻譯起始因子4D（Eukaryotic translation initiation factor 4D, eIF4D）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合修飾的mRNAs5’末端，阻止翻譯過(guò)程[15]。另一方面，miRNAs也可促進(jìn)翻譯過(guò)程，取決于細(xì)胞增殖的狀態(tài)和靶mRNAs 3’UTR中AU富集的程度[16]。一個(gè)miRNA可有數(shù)百個(gè)靶mRNAs，而一個(gè)mRNA也具有多個(gè)相同或不同的miRNA綁定位點(diǎn)。因此miRNAs具有強(qiáng)大的環(huán)行調(diào)節(jié)能力，可以調(diào)控大量不同的靶點(diǎn)和各種各樣的生理或病理過(guò)程[17]。

二、miRNAsiRNAs與精原細(xì)胞分化

精原干細(xì)胞（spermatogonial stem cells, SSCs）位于生精上皮的基底區(qū)，在整個(gè)性成熟過(guò)程中，SSCs依靠自我更新和分裂維持干細(xì)胞池[18]。精子發(fā)生過(guò)程中，miRNAs通過(guò)翻譯和傳導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)維持未分化干細(xì)胞總數(shù)和誘發(fā)細(xì)胞分化過(guò)程，嚴(yán)格調(diào)控SSCs的狀態(tài)[19]。

He等[20]研究發(fā)現(xiàn)miR-20和miR-106a在小鼠SSCs中優(yōu)先表達(dá)，對(duì)SSCs的自我更新非常重要。高通量測(cè)序技術(shù)顯示miR-21, miR-34c, miR-182, miR-183和miR-146a一起表達(dá)在SSCs富集的總體中，miR-21的短暫抑制會(huì)增加生殖細(xì)胞凋亡的數(shù)量，表明miR-21 對(duì)SSCs總數(shù)的維持至關(guān)重要[21]。此外，Moritoki等[22]在大鼠隱睪病模型的研究中發(fā)現(xiàn)miR-135a的靶轉(zhuǎn)錄因子FoxO1在維持SSCs總數(shù)上也具有重要作用。Yang 等[23]研究發(fā)現(xiàn)X染色體miRNA群如miR-221和miR-222在未分化的精原細(xì)胞中高度表達(dá)，其功能障礙會(huì)導(dǎo)致精原細(xì)胞分化，表明他們?cè)诰S持精原細(xì)胞未分化狀態(tài)中具有重要作用。MiR-146在未分化的精原細(xì)胞中高度表達(dá)，其轉(zhuǎn)錄水平是分化精原細(xì)胞的180倍。

uszar等[24]研究顯示用維甲酸誘導(dǎo)精原細(xì)胞分化會(huì)下調(diào)miR-146的表達(dá)水平，表明miR-146具有維持精原細(xì)胞未分化狀態(tài)的作用。Tong等[25]研究發(fā)現(xiàn)敲除小鼠未分化精原細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)的miR-17-92群基因會(huì)導(dǎo)致睪丸縮小和附睪精子數(shù)量減少，但會(huì)增加miR-06b-25群的表達(dá)，表明這兩群miRNAs在功能上具有協(xié)同作用。另一方面，一些miRNAs也具有促進(jìn)精原細(xì)胞分化的能力，如let-7家族miRNAs，Gaytan等[26]研究發(fā)現(xiàn)RNA綁定蛋白LIN28定位于未分化的精原細(xì)胞中，通過(guò)抑制let-7家族miRNAs的生物合成，使精原細(xì)胞總數(shù)循環(huán)擴(kuò)增。

三、miRNAsiRNAs與精母細(xì)胞的減數(shù)分裂

精母細(xì)胞減數(shù)分裂過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄過(guò)程的廣泛進(jìn)行使得哺乳動(dòng)物睪丸組織中轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物復(fù)合體高于其他組織，轉(zhuǎn)錄后水平上的miRNA調(diào)控機(jī)制在此過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[27]。

在減數(shù)分裂起始階段，miR-449群的調(diào)控水平顯著上升，其表達(dá)受到轉(zhuǎn)錄因子CREMtau和SOX5的嚴(yán)密調(diào)節(jié)[28]。值得注意的是，miR-34 b/c的調(diào)控水平在miR-449敲除的睪丸組織中顯著上升，而且miR-449群和miR-34 b/c共用一些靶向基因，表明他們之間存在一些功能的補(bǔ)償[29]。Yu等[30]研究發(fā)現(xiàn)miR-34c在SCs、精母細(xì)胞和圓形精子細(xì)胞中均有表達(dá)，其不僅可以調(diào)控干細(xì)胞狀態(tài)，而且在精子發(fā)生后期也具有重要作用。Liang等[31]研究發(fā)現(xiàn)初級(jí)精母細(xì)胞中miR-34c表達(dá)水平下調(diào)可阻止生殖細(xì)胞的T缺失誘導(dǎo)的凋亡（T deprivation-induced apoptosis），按照這一理論，在生殖細(xì)胞培養(yǎng)中，miR-34c的高度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，表明miR-34c在提高確定譜系的細(xì)胞初始表型中具有重要作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)X染色體miRNA家族的表達(dá)水平高于其它所有miRNAs的表達(dá)[32]，這與X染色體中miRNA基因密度明顯高于常染色體并可在精母細(xì)胞中表達(dá)有關(guān)。精母細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)期，性染色體基因在減數(shù)分裂期性染色體鈍化（meiotic sex chromosome inactivation, MSCI）過(guò)程中發(fā)生了表觀遺傳沉默，但miRNA家族卻沒(méi)受到MSCI的影響，而是通過(guò)基因復(fù)制不斷擴(kuò)增。這表明在進(jìn)化過(guò)程中，X染色體上miRNA基因復(fù)制是選擇性活化的，以使其避免MSCI在精母細(xì)胞中表達(dá)。

四、miRNAsiRNAs與精子形成

精子形成過(guò)程中，精子染色質(zhì)中的組蛋白首先被過(guò)渡蛋白替代，然后再被精蛋白替代，最終完成以核小體為基礎(chǔ)到以精蛋白為基礎(chǔ)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變。精子核內(nèi)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的成功轉(zhuǎn)變?nèi)Q于精子發(fā)生晚期過(guò)渡蛋白和精蛋白的時(shí)空特異性表達(dá)。

為保證這種準(zhǔn)確的時(shí)空表達(dá)模式，miRNAs對(duì)過(guò)渡蛋白和精蛋白的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄后水平上進(jìn)行精確調(diào)控。Chang等[33]研究發(fā)現(xiàn)敲除Prm1Cre-Dicer1基因會(huì)導(dǎo)致睪丸產(chǎn)生頭部形態(tài)異常的長(zhǎng)型精子，且精子內(nèi)染色質(zhì)的完整性也受到損害，表明圓形精子中Dicer1基因失活會(huì)抑制生殖細(xì)胞轉(zhuǎn)錄本翻譯的活化，其中就包括使轉(zhuǎn)錄本被翻譯抑制核糖核蛋白復(fù)合體隔離的精蛋白1。粗線期精母細(xì)胞和圓形精子細(xì)胞時(shí)期，miR-469通過(guò)降解編碼過(guò)渡蛋白和精蛋白的mRNAs，抑制它們的表達(dá)[34]。Yu等[35]研究發(fā)現(xiàn)miR-122a富集于精子形成時(shí)期的雄性生殖細(xì)胞中，通過(guò)裂解編碼過(guò)渡蛋白2 的mRNAs調(diào)控其表達(dá)。此外，有研究表明，miR-13可通過(guò)增強(qiáng)生精細(xì)胞特異性標(biāo)志物的表達(dá)來(lái)促進(jìn)精子形成過(guò)程[36]，miR-888對(duì)維持成熟精子的結(jié)構(gòu)和鞭毛的蠕動(dòng)具有重要作用[37]。盡管減數(shù)分裂后期和單倍體生殖細(xì)胞是精子生成過(guò)程中miRNAs產(chǎn)生的主要根源[38]，但目前關(guān)于miRNAs對(duì)精子形成過(guò)程調(diào)控作用的報(bào)道卻較少。

五、miRNAsiRNAs與男性不育

精子發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞分化過(guò)程，精確的基因表達(dá)調(diào)控是正常精子發(fā)生的基礎(chǔ)，任一階段的調(diào)控錯(cuò)誤與（或）表達(dá)缺陷都會(huì)在一定程度上影響雄（男）性生育能力或?qū)е虏挥＞影l(fā)生的各階段均存在不同程度miRNAs的表達(dá)。為探明miRNAs在不同類型精子發(fā)生過(guò)程失敗中的具體作用，Yang等[39, 40]在人類正常睪丸組織中進(jìn)行了miRNAs表達(dá)譜的研究，并確定了幾種不同的miRNAs表達(dá)模式。此外，Jodar等[1]研究發(fā)現(xiàn)精子中的miRNAs可在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控早期胚胎發(fā)育過(guò)程中的基因表達(dá)。值得注意的是miR-34c是人類精子中最豐富的miRNA，其也可在小鼠成熟精子或受精卵中檢測(cè)到，這種由精子運(yùn)載的miRNA是第一次卵裂所必需的[41]。表明精子中miRNAs的異常表達(dá)不僅影響男性生育能力，還會(huì)阻礙早期胚胎發(fā)育過(guò)程。此外，miR-141、miR-429和miR-7-1-3p在非梗阻性無(wú)精子癥患者精漿中表達(dá)顯著上升，可作為診斷該疾病的一種有效生物標(biāo)志物[42]，并且來(lái)自睪丸和附睪液中的miRNAs已被證實(shí)是精子生成和成熟障礙的無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)志物[43]。

六、問(wèn)題與展望

遺傳和表觀遺傳信息的成功傳代有賴于精子發(fā)生過(guò)程中基因組的保護(hù)和表觀遺傳標(biāo)記的正確建立和維持。miRNAs產(chǎn)生途徑是基因表達(dá)和靶mRNAs結(jié)局的重要調(diào)控機(jī)制之一，研究發(fā)現(xiàn)擬染色體作為RNAs處理和代謝的載體，在減數(shù)分裂至精子形成階段miRNAs的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[44]。miRNAs、miRNA相關(guān)蛋白和RNA綁定蛋白SAM68均存在于擬染色體上，SAM68通過(guò)與Drosha和Dicer相互作用調(diào)控miRNAs的表達(dá)，在miRNAs產(chǎn)生途徑中具有重要作用[45]。精子發(fā)生過(guò)程中miRNAs表達(dá)和功能研究，有助于我們對(duì)男性生育能力進(jìn)行正確評(píng)價(jià)，這對(duì)處理日益增多的男性不育疾病和滿足輔助生殖技術(shù)的需要至關(guān)重要。

研究表明miRNAs存在于成熟的精子和精液中，精子發(fā)生障礙會(huì)導(dǎo)致其表達(dá)譜出現(xiàn)異常，造成男性不育，并與睪丸癌的發(fā)生有一定聯(lián)系，miRNAs可作為男性不育疾病診斷和分型的潛在生物標(biāo)志物。Iorio等[46]研究發(fā)現(xiàn)一些miRNAs可以與其它表觀遺傳修飾相互作用，如miRNAs可直接或間接地調(diào)控DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，影響從頭甲基化和維持甲基化過(guò)程等。反之，DNA甲基化也可影響miRNAs的表達(dá)。這種調(diào)控機(jī)制可以沉默抑癌基因或激活癌基因，對(duì)腫瘤發(fā)生也具有重要作用[47, 48]，對(duì)單個(gè)miRNA或miRNA家族進(jìn)行準(zhǔn)確的功能劃分，可以促進(jìn)我們對(duì)男性不育與男性生殖腫瘤之間相互關(guān)系的理解。

精子發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞分化過(guò)程，其miRNAs呈階段特異性表達(dá)，未知領(lǐng)域還很多，因此，精子發(fā)生過(guò)程中miRNAs的發(fā)生、種類、功能作用，以及與其它表觀遺傳調(diào)控因子的相互作用關(guān)系等，尚有待于進(jìn)一步深入研究。

致謝：本文由河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：H2013201259）；河北省2013留學(xué)回國(guó)人員科研活動(dòng)項(xiàng)目（編號(hào)：C2013005002）；河北大學(xué)創(chuàng)新訓(xùn)練項(xiàng)目（編號(hào)：201410075029，201410075073）；國(guó)家第48批“留學(xué)回國(guó)人員科研啟動(dòng)基金”（編號(hào)：702850515001）基金項(xiàng)目資助

關(guān)鍵詞微RNAs; 精子發(fā)生; 不育, 男性

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（2014-12-13收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.04.015

中圖分類號(hào)R 698.2