王維欣孫淑娟

（1山東省泰山療養(yǎng)院藥劑科，山東 泰安 271000；2山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250014）

1例醫(yī)院獲得性肺炎患者的抗感染分析

王維欣1孫淑娟2

（1山東省泰山療養(yǎng)院藥劑科，山東 泰安 271000；2山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250014）

目的：對(duì)1例醫(yī)院獲得性肺炎的抗感染治療進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供建議。方法：臨床藥師通過分析患者的可能致病菌，并根據(jù)經(jīng)驗(yàn)性抗感染的療效與痰培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，協(xié)助優(yōu)化聯(lián)合抗感染治療方案。結(jié)果與結(jié)論：患者的感染得到控制并出院。臨床藥師可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，依據(jù)指南協(xié)助醫(yī)師及時(shí)調(diào)整抗感染方案，并密切監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，加強(qiáng)患者用藥教育，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

醫(yī)院獲得性肺炎；甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；鮑曼不動(dòng)桿菌；萬古霉素

醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）是指患者入院時(shí)不存在、也不處于感染潛伏期，而于入院48 h后在醫(yī)院（包括老年護(hù)理院、康復(fù)院）內(nèi)發(fā)生的肺炎。據(jù)報(bào)道在早發(fā)HAP中，G-桿菌仍是主要的病原菌，社區(qū)獲得性病原體在早發(fā)HAP中占有一定的比例，對(duì)致病起重要的作用，且耐藥性相對(duì)較低[1]。樓翰健等[2]發(fā)現(xiàn)無多重耐藥危險(xiǎn)因素的HAP患者中，早發(fā)HAP感染病原菌前5位為肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌；晚發(fā)HAP感染病原菌前5位為肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌，鮑曼不動(dòng)桿菌和金黃色葡萄球菌，兩者差別不大，但是晚發(fā)HAP中檢出甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA），產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）肺炎克雷伯桿菌及耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌的比例增高。柴文戍等[3]也指出晚發(fā)HAP患者中G-菌所占比例明顯上升，且隨著住院時(shí)間的延長，非發(fā)酵菌及耐藥菌比例增高。指南[4-6]指出晚發(fā)和重癥HAP常見的病原菌為銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌和MRSA以及產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌，應(yīng)及早根據(jù)病情，結(jié)合當(dāng)?shù)夭≡哪退幥闆r，選擇能覆蓋這些細(xì)菌的廣譜抗菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，如果痰涂片革蘭染色鏡檢查出G+球菌，則為聯(lián)合使用糖肽類藥物提供依據(jù)。

1 病例

患者，48歲，男性。既往高血壓病史4年余，血壓控制不佳。因右側(cè)基底節(jié)區(qū)出血入院，神志不清，行側(cè)腦室引流術(shù)，術(shù)后第3天出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，胸痛等癥狀，予以更換引流管并送檢，查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）16.62×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NEU%）84.7%，C反應(yīng)蛋白（CRP）41.7 mg/L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）69 mm/h，降鈣素原（PCT）6.3 ng/m L，胸部CT示肺部感染，雙肺均有炎性滲出。痰涂片示G＋球菌、G-桿菌。查體：體溫38.7℃，心率 113次 /m in，呼吸 27次 /m in，血壓157/101 mmHg，雙肺底聞及明顯干濕啰音。診斷：HAP。

給予去甲萬古霉素（0.4 g，q8h，ivdrip），頭孢哌酮-舒巴坦（3 g，q8h，ivdrip）抗感染，多索茶堿（0.3 g，qd，ivdrip）止咳平喘，鹽酸氨溴索（30 mg，q12h，ivdrip）化痰治療。第7天患者神智恢復(fù)，體溫正常，咳嗽咳痰減輕，復(fù)查WBC 10.12×109/L， NEU%74.5%，CRP 11.7 mg/L，ESR 36 mm/h，PCT 3.3 ng/m L，繼續(xù)治療2天后停用去甲萬古霉素，但聽診雙肺底仍有干濕啰音，繼用頭孢哌酮-舒巴坦。第12天出現(xiàn)牙齦出血及下肢皮膚散在出血點(diǎn)，CT示雙肺滲出未吸收完全，考慮為頭孢哌酮-舒巴坦所致凝血異常，遂停用頭孢哌酮-舒巴坦，改為美羅培南（1 g，q8h，ivdrip）繼續(xù)抗感染治療?；颊哂诘?6天開始咳大量黃膿痰伴發(fā)熱，再次行痰培養(yǎng)，藥師囑患者家屬給予患者拍背等措施，促進(jìn)痰液引流排出。第17天痰培養(yǎng)示多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（僅對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦中介）與MRSA（萬古霉素最小抑菌濃度（M IC）1μg/m L），血常規(guī)示：WBC 15.46×109/L，NEU%86.5%，CRP 31.7 mg/L，ESR 56 mm/h，PCT 5.3 ng/m L，藥師建議根據(jù)痰培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果將給藥方案調(diào)整為萬古霉素（1 g，q12h，ivdrip），頭孢哌酮-舒巴坦（3 g，q6h，ivdrip），同時(shí)給予維生素K1預(yù)防出血。第23天體溫恢復(fù)正常，咳嗽咳痰減輕，復(fù)查 WBC 8.12× 109/L，NEU%74.5%，CRP 8.7 mg/L，ESR 21 mm/h，PCT 2.3 ng/m L。第27天患者神志清楚，生命體征平穩(wěn)，予以出院。

2 抗感染治療分析

2.1 患者主要致病菌及初始治療方案分析

患者術(shù)后第3天感染HAP，痰涂片示G+球菌、G-桿菌，且患者入院時(shí)神智不清，有側(cè)腦室引流術(shù)史，存在金黃色葡萄球菌感染的危險(xiǎn)因素（昏迷、頭部外傷），分析患者屬于早發(fā)性HAP感染，其致病菌多為敏感菌，初始經(jīng)驗(yàn)治療可選擇敏感的廣譜抗菌藥物，但醫(yī)生認(rèn)為患者病情較重且不能排除MRSA感染，在確認(rèn)藥敏試驗(yàn)結(jié)果之前宜選擇糖肽類抗菌藥物，重拳出擊，以期盡快控制感染，降低死亡率。HAP常見的G-病原菌為銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌以及產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌，該患者聯(lián)合使用頭孢哌酮-舒巴坦，可以很好地覆蓋這些常見的病原菌，用法用量也符合指南推薦[4-6]。經(jīng)去甲萬古霉素聯(lián)合頭孢哌酮-舒巴坦抗感染治療后血常規(guī)結(jié)果好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常，于第9天停用去甲萬古霉素，因肺底聽診仍有啰音繼續(xù)用頭孢哌酮-舒巴坦治療。

第16天體溫反彈并咳大量黃膿痰伴發(fā)熱，病情出現(xiàn)反復(fù)，痰培養(yǎng)示多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、MRSA，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整為萬古霉素＋頭孢哌酮-舒巴坦足量抗感染后，病情逐漸好轉(zhuǎn)，說明MRSA、鮑曼不動(dòng)桿菌均得到抑制或清除?？梢哉J(rèn)為病情的好轉(zhuǎn)與MRSA、鮑曼不動(dòng)桿菌的抑制或清除有明顯的相關(guān)性，抗感染治療有效。

2.2 糖肽類抗菌藥物的應(yīng)用分析

如上所述，此患者有MRSA感染的高危因素[7-8]，多次痰培養(yǎng)出MRSA，有高熱、膿痰等MRSA肺炎的臨床表現(xiàn)，未針對(duì)MRSA治療時(shí)病情惡化，針對(duì)MRSA積極治療時(shí)病情明顯好轉(zhuǎn)，因此可以比較有把握地認(rèn)為致病菌為MRSA。

去甲萬古霉素、萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，對(duì)包括MRSA在內(nèi)的G+球菌有很強(qiáng)的抗菌活性[7-8]，初始針對(duì)G+菌選擇去甲萬古霉素治療是合理的。該患者停用去甲萬古霉素后病情反復(fù)的原因可能為：去甲萬古霉素療程不足，導(dǎo)致侵襲性MRSA感染的治療失敗，2011年美國感染病學(xué)會(huì)MRSA指南推薦對(duì)于HAP的療程為7～ 21天，具體療程依據(jù)感染程度和治療反應(yīng)決定[9]。該患者治療9天后體溫雖已恢復(fù)正常，但肺底仍有啰音，說明感染尚未完全清除，過早停藥可能是導(dǎo)致病情反復(fù)的原因之一。對(duì)于MRSA引起的重癥感染患者，該指南推薦萬古霉素的血藥濃度應(yīng)維持在10 mg/L以上，必要時(shí)可達(dá)到15～ 20 mg/L。研究表明更高的萬古霉素血藥濃度可顯著改善預(yù)后[10]，另外萬古霉素的血藥濃度過低（＜10 mg/L）易誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生[11]。治療MRSA感染的療效評(píng)估要求達(dá)到24 h血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-24h）/M IC≥400的靶值。雖然萬古霉素的M IC為1μg/m L時(shí)，1 g，q12h，ivdrip的給藥方案容易達(dá)到該靶值，但是萬古霉素組織穿透性差，在肺組織內(nèi)的濃度小于血藥濃度的30%[12]，可在第5次給藥前測(cè)定萬古霉素的血藥濃度，并據(jù)此調(diào)整萬古霉素的劑量，以達(dá)到提高療效，減少不良反應(yīng)的目的。

2.3 抗感染方案調(diào)整合理性的分析

美羅培南屬碳青霉烯類廣譜抗菌藥物，對(duì)大多數(shù)G+菌、G-菌及厭氧菌都有較好的活性，尤其對(duì)包括不動(dòng)桿菌屬在內(nèi)的G-菌具有強(qiáng)大的殺菌作用[13]。前期因?yàn)槌鲅木壒蕦㈩^孢哌酮-舒巴坦改用美羅培南，經(jīng)過6天的治療，效果不佳，且藥敏試驗(yàn)示鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥（僅對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦中介），故再次調(diào)整為頭孢哌酮-舒巴坦3 g，q6h，ivdrip治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，抗感染方案的調(diào)整符合指南推薦[14-15]。

2.4 頭孢哌酮-舒巴坦致出血不良反應(yīng)分析及防治

頭孢哌酮-舒巴坦是第3代頭孢菌素的加酶復(fù)合制劑，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，臨床應(yīng)用廣泛，能很好地覆蓋HAP常見的致病菌，但用藥過程中有引起出血的不良反應(yīng)，其引起出血的機(jī)制可能是：①頭孢哌酮分子結(jié)構(gòu)中有N-甲基硫代四氮唑側(cè)鏈，該側(cè)鏈在肝臟可被代謝成二聚體，通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，使得還原型維生素K缺乏，從而干擾谷氨酸的代謝，是引起凝血功能障礙（血小板減少、凝血酶原時(shí)間延長、凝血酶原活力減低）的主要原因。②頭孢哌酮在體內(nèi)幾乎不代謝，主要由腸道排泄，能抑制或殺滅腸道內(nèi)合成維生素K的正常菌群，抑制維生素K的生成，影響了凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的羧化與活化，導(dǎo)致維生素K依賴性低凝血酶原癥，從而引起凝血機(jī)制障礙導(dǎo)致出血[16-17]。③頭孢哌酮與二磷酸腺苷（ADP）競爭性地與血小板膜受體結(jié)合，削弱了ADP誘導(dǎo)激活血小板凝聚作用，妨礙其功能，導(dǎo)致出血。因此，藥師建議在給予頭孢哌酮-舒巴坦抗感染治療時(shí)應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血常規(guī)，并預(yù)防性給予維生素K1，以預(yù)防頭孢哌酮-舒巴坦導(dǎo)致的維生素K依賴的低凝血酶原血癥的發(fā)生。藥師囑患者在用藥期間應(yīng)密切注意有無牙齦出血、皮膚瘀斑等情況，如出現(xiàn)應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員，并告知患者日常生活中應(yīng)注意避免受傷，使用軟毛牙刷等。

3 治療體會(huì)

HAP多為混合感染，且致病菌通常為多重耐藥，在我國占醫(yī)院感染的第1位，是住院患者死亡的重要原因。在留取各種標(biāo)本后應(yīng)盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，可以選用糖肽類藥物及利奈唑胺等藥物治療MRSA感染，但藥物劑量及療程必須足夠，以免病情反復(fù)。獲得培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果后，再結(jié)合經(jīng)驗(yàn)治療的效果調(diào)整抗感染方案。本案例中，初始經(jīng)驗(yàn)性治療效果尚可，但由于停藥過早，療程不夠，或是不良反應(yīng)的發(fā)生而換藥等原因，造成病情反復(fù)。臨床藥師根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，依據(jù)指南建議醫(yī)師及時(shí)調(diào)整抗感染方案，選擇敏感的藥物聯(lián)合治療，并采取預(yù)防用藥及密切監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)措施，同時(shí)告知患者在治療過程中的注意事項(xiàng)，在有效控制感染的同時(shí)避免了不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Anti-infection Analysis of One Case of Hospital-acquired Pneumonia

Wang Weixin1，Sun Shujuan2（1 Pharmacy Department of Taishan Sanatorium of Shandong Province，Shandong Tai’an 271000，China；2 Department of Pharmacy of Qianfoshan Hospital A ffiliated to Shandong University， Ji’nan 250014）

Objective:To analyze the anti-infection treatment of a patient w ith hospital-acquired pneumonia and to provide a reference for rational drug use in clinical practice.Methods:Clinical pharmacistmay provide a help to optim ize the anti-infection treatment scheme through analysis of the suspicious pathogens of the patient and according to the experience of curative effect of anti-infection and the results of sputum culture and antim icrobial susceptibility test.ResultsandConclusion:The patient’s infection was under control and discharged from hospital.Clinical pharmacist can assist doctors to adjust timely the scheme of anti-infection therapy according to the antim icrobial susceptibility test and the guidelines，monitoring closely the coagulation indications and strengthening the medication education to avoid adverse reactions.

Hospital-acquired Pneumonia；MRSA；Baumanii；Vancomycin

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.03.011

2014-12-11）

山東省自然基金、中醫(yī)藥局課題（2013GSF11848，2013-196）

王維欣，男，碩士。研究方向：抗真菌耐藥研究。

孫淑娟，女，博士，主任藥師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：抗菌藥物的合理應(yīng)用，抗真菌耐藥方法與機(jī)制研究。通訊作者E-mail：sunshujuan888@163.com