夏德雨 盧 碩 董秦雯 張海玲 劉建國(guó)（通訊作者）

1）中國(guó)人民解放海軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京 100048 2）京東中美醫(yī)院 廊坊 065000

甲基丙二酸尿癥（methylmalonic aciduria，MMA）或甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia）是一種較為常見(jiàn)的有機(jī)酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病，由于甲基丙二酰輔酶A 變位酶（methylmalonyl-CoAmutase，MUT）或其輔酶腺苷鈷胺（維生素B12）代謝缺陷，導(dǎo)致體內(nèi)甲基丙二酸蓄積，從而導(dǎo)致了系統(tǒng)性損害，也是先天有機(jī)酸代謝異常中最常見(jiàn)的病 種［1-2］。1967 年，Oberholzer等［3］首次報(bào)道了MMA。多在嬰幼兒期發(fā)病，3歲后發(fā)病的晚發(fā)性型病例較少，近年來(lái)隨著質(zhì)譜分析技術(shù)的發(fā)展與普及，國(guó)內(nèi)外對(duì)晚發(fā)性MMA 報(bào)告逐漸增多，但以精神癥狀為首發(fā)癥狀的病例報(bào)告罕見(jiàn)。此病多見(jiàn)于兒童，患者多在出生后數(shù)周內(nèi)即出現(xiàn)嘔吐、肌張力減低、嗜睡、脫水、酸中毒等癥狀，精神癥狀一般較為少見(jiàn)，可累及多個(gè)系統(tǒng)。MMA 可引起一系列臨床表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多見(jiàn)，精神癥狀較為少見(jiàn)［4-5］，經(jīng)常誤診為其他各類疾病。近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，如帶有MMA 基因缺損的基因鼠已被建立［6］，其病因、診斷、治療等機(jī)制逐步明確，為治療提供更多選擇的可能?，F(xiàn)將我院近10a來(lái)明確診斷的2例MMA 資料進(jìn)行回顧，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行總結(jié)。

1 臨床資料

病例1 患者男性，31歲，主因“精神異常1年半，伴行走不能1年余”收住我科?，F(xiàn)病史：患者于2010-07患者因“婚姻問(wèn)題”逐漸出現(xiàn)興奮、言語(yǔ)增多，言辭夸大，自我感覺(jué)良好，說(shuō)自己能力很強(qiáng)，能做很多事情，自覺(jué)思維敏捷，睡眠時(shí)間減少，日間精力旺盛，行為忙碌，多次盲目購(gòu)物，家人遂覺(jué)得其精神行為異常。2010-07-24起，曾先后就診于多家醫(yī)院，診斷為“躁狂發(fā)作”及“雙相障礙-躁狂發(fā)作”，先后口服奧氮平、德巴金、丙戊酸鎂、氟西汀，病情有所改善，遂于2011-01-16自行停藥。1月后，患者出現(xiàn)煩躁，坐立不安，對(duì)家人發(fā)脾氣，再次服用奧氮平、丙戊酸鎂等，1月后患者出現(xiàn)情緒低落、懶言少動(dòng)、動(dòng)作緩慢，不能用電腦打字、記憶力差，喪失工作能力，生活需要人照顧。遂就診于長(zhǎng)春某精神病醫(yī)院，予以螺環(huán)酮、舍曲林、奧氮平等口服，效果不佳。2011-03-29就診于上海市某精神衛(wèi)生醫(yī)院，體檢：上下唇抖動(dòng)，舌頭攪動(dòng)等不自主運(yùn)動(dòng)，雙上肢肌張力增高，行走不穩(wěn)?；疾∫詠?lái)，精神差，食欲及睡眠欠佳，二便基本正常，體質(zhì)量未見(jiàn)明顯減輕。既往史：患者幼年發(fā)育同齡人差，表現(xiàn)為動(dòng)作遲緩，18個(gè)月學(xué)會(huì)行走，7歲入學(xué)，成績(jī)差，升入初中后學(xué)習(xí)成績(jī)更差，未能完成高中學(xué)業(yè)，在家中待業(yè)，后來(lái)進(jìn)入公司上班，基本能夠完成工作。否認(rèn)高血壓、傳染病史及藥物過(guò)敏史。否認(rèn)家族遺傳性疾病病史及類似疾病史。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，言語(yǔ)流利，欣快。認(rèn)知功能檢查大致正常。雙下肢肌張力增高；四肢無(wú)震顫，四肢無(wú)不自主運(yùn)動(dòng)；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)不能完成；劍突以下痛覺(jué)減退；雙側(cè)肢體肱二頭肌、肱三頭肌存在、對(duì)稱，雙側(cè)膝反射及跟腱反射亢進(jìn)；雙側(cè)腹壁反射正常、對(duì)稱；雙側(cè)Hoffmann征陰性；雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陽(yáng)性。頸部無(wú)抵抗，Kernig征陰性，Brudzinski征陰性；劃痕試驗(yàn)陰性。括約肌功能正常。

輔助檢查：血常規(guī)，生化全套，腫瘤標(biāo)志物，凝血四項(xiàng)等未見(jiàn)明顯異常。胸椎MRI未見(jiàn)異常。腰穿檢查，腰穿壓力，腦脊液常規(guī)生化，腦脊液髓鞘堿性蛋白、寡克隆區(qū)帶、24h IgG 合成率未見(jiàn)異常，病毒篩查陰性。同型半胱氨酸增高，腫瘤標(biāo)志物較高。尿有機(jī)酸分析：MMA 496．21（參考值：0．2～3．6），甲基枸櫞酸（1）8．07（參考值：0～1．1），甲基枸櫞酸（2）4．22（參考值：0～1），提示MMA 血癥。肌電圖：未見(jiàn)明顯肌源性或周圍神經(jīng)損害。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：未見(jiàn)明顯異常。PET 提示：雙側(cè)額、頂、顳葉FDG 代謝，彌漫性減低。診斷：（1）甲基丙二酸血癥；（2）雙下肢痙攣性截癱；（3）同型半胱氨酸血癥；（4）高脂血癥。經(jīng)過(guò)對(duì)應(yīng)治療有所好轉(zhuǎn)，多次復(fù)查尿有機(jī)酸，指標(biāo)有所下降。隨訪：給予維生素B12、葉酸、左旋肉堿等治療后，病情稍有所好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定。

病例2患者男性，20歲，主因“精神異常伴智能減退1年半”入我科?，F(xiàn)病史：患者于2010-10無(wú)明顯誘因，精神行為異常、幻覺(jué)、思維奔逸，無(wú)自知力，并間斷出現(xiàn)記憶力、定向力減退，有時(shí)不能辨認(rèn)家人，伴行走不穩(wěn)及言語(yǔ)不利。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱磁共振示“腦萎縮”，給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)及預(yù)防癲癇等治療（具體藥物不詳），效果不明顯。2010-12來(lái)我院治療。診斷“病毒性腦炎”，予抗病毒、皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)，遺留行走不穩(wěn)。出院后患者癥狀有所緩解。至2012-01-17患者再次出現(xiàn)精神行為異常，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，至2012-01-20腰穿結(jié)果示蛋白530．6mg／L，腦脊液常規(guī)、血生化未見(jiàn)異常。予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗病毒、舍曲林、利培酮改善精神癥狀治療后好轉(zhuǎn)，但行走姿態(tài)仍異常，遂就診于我院。既往史：平素體，家族中無(wú)特殊遺傳性疾病及類似疾病史。入院檢查：言語(yǔ)流利，認(rèn)知功能正常。行走姿勢(shì)異常，深蹲后無(wú)法起立，雙下肢肌張力增高，雙側(cè)Rosslimo 征陽(yáng)性。輔助檢查：腰穿：初壓150mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化、髓鞘堿性蛋白、寡克隆區(qū)帶、24hIgG 合成率均未見(jiàn)異常，病毒篩查陰性。血常規(guī)、生化、凝血四項(xiàng)未見(jiàn)異常。尿有機(jī)酸分析：甲基丙二酸686．38（參考值：0．2～3．6）；甲基枸櫞酸4～1 2．89（參考值：0．2～1．1）；甲基枸櫞酸4～21．86（參考值：0．1～1．0）。診斷為甲基戊二酸尿癥。隨訪：給予維生素B12、葉酸、左旋肉堿等治療后，病情未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

2．1 MMA 臨床分析 成年人發(fā)病的患者多為隱匿，特別是以精神癥狀為首發(fā)癥狀者更為少見(jiàn)，經(jīng)常誤診為“精神疾病”等，經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間才能診斷清楚，從而延誤了有效治療。2例患者中均出較早出現(xiàn)了精神、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，曾經(jīng)誤診為“病毒性腦炎、精神障礙等”，經(jīng)過(guò)1a左右才明確診斷為“甲基戊二酸尿癥”。2例患者均發(fā)病年齡較大，較早出現(xiàn)精神癥狀，逐漸出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如智能減退，雙下肢肌張力增高，雙下肢腱反射及跟腱反射亢進(jìn)，病理征陽(yáng)性。MMA可能損害了顳葉或者邊緣系統(tǒng)出現(xiàn)精神癥狀，損害了皮層影響智能，影響錐體束即可出現(xiàn)雙下肢肌張力增高劑病理征陽(yáng)性。

2．2 MMA 的影像學(xué)特點(diǎn) MMA 的頭顱CT 及MRI缺乏特異性，主要為不同程度的腦萎縮、髓鞘化延遲和基底節(jié)的異常信號(hào)，特別是蒼白球［7］。病變初期MRI可能只出了腦萎縮，不能提供更有價(jià)值的信息。該2例患者發(fā)病初期頭顱CT 及MRI提示腦萎縮，結(jié)合其精神及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)該引起高度重視。當(dāng)出現(xiàn)精神癥狀時(shí)，不能輕易排除腦器質(zhì)性變化，逐漸出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，特別是影像學(xué)提示腦萎縮，應(yīng)該考慮到代謝性疾病，行有機(jī)酸等代謝等篩查。該2例患者最終經(jīng)過(guò)尿有機(jī)酸分析，診斷為“甲基戊二酸尿（血）癥”。

2．3 MMA 的治療 MMA 臨床可分為維生素B12反應(yīng)型和不反應(yīng)型［7］，MMA 的患者，可以給予維生素B12肌內(nèi)注射，3～5d后對(duì)照治療前后尿甲基丙二酸濃度，判斷對(duì)維生素B12的反應(yīng)性，以此來(lái)區(qū)分維生素B12反應(yīng)型和不反應(yīng)型。血清葉酸、維生素B12正常，多為維生素B12反應(yīng)型，及時(shí)給予治療后預(yù)后可能較好，有發(fā)病年齡越晚，臨床表現(xiàn)越輕的傾向，發(fā)病前多有明確誘因（發(fā)熱、感染、饑餓、疲勞、外傷等應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體能量需求增加）［8］其中病例1對(duì)維生素B12治療有反應(yīng)，恢復(fù)尚可。甲基丙二酸尿（血）癥的治療包括：急性期補(bǔ)液糾酸，補(bǔ)充維生素B12、左旋肉堿治療及長(zhǎng)期治療［9］，對(duì)于此類患者，應(yīng)以代謝病治療為主，小量精神藥物治療為輔。

總之，希望通過(guò)2例患者分析，能夠引起精神科和神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)此類疾病重視，能減少成人型甲基丙二酸血癥的誤診，為患者爭(zhēng)取到更多的治療時(shí)間和機(jī)會(huì)。

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