鄭 望,毛美嬌,鄧 兵

中藥促進(jìn)缺血心肌血管新生相關(guān)生長(zhǎng)因子的研究進(jìn)展

鄭 望,毛美嬌,鄧 兵

冠心病缺血心肌血管新生的研究逐漸受到重視,成為防治冠心病的新途徑,在血管新生的過(guò)程中,缺血誘導(dǎo)了生長(zhǎng)因子的分泌,促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)為誘導(dǎo)缺血心肌的血管新生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)之一,中藥以其多靶點(diǎn)的作用方式對(duì)缺血心肌的調(diào)節(jié)作用日漸受到重視,并有了較多的研究,本文從中藥單體及復(fù)方對(duì)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用作一個(gè)概述。

缺血心肌;血管新生;生長(zhǎng)因子;中藥

冠心病的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)。目前認(rèn)為,穩(wěn)定斑塊及控制斑塊危險(xiǎn)因素、促進(jìn)斑塊消退曾為治療AS的重點(diǎn);心血管事件的發(fā)生率仍居高不下,研究發(fā)現(xiàn)AS斑塊內(nèi)血管新生,新生血管的未成熟及出血在斑塊破裂中起重要作用,故干預(yù)冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血管新生及成熟在預(yù)防心血管事件中有重要的意義,也為防治冠心病提供新的思路與途徑[1]。有許多生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascu lar endothelialgrowthfactor,VEGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)等能募集骨髓來(lái)源的內(nèi)皮前體細(xì)胞到血管重建所需要的部位。但是,缺血誘導(dǎo)的血管形成往往不能完全彌補(bǔ)外周血管病變和動(dòng)脈閉塞所引起的血流減少,并且單一的生長(zhǎng)因子作用也不能誘導(dǎo)成熟穩(wěn)定的血管形成,同時(shí)易出現(xiàn)并發(fā)癥而制約了其臨床應(yīng)用。中醫(yī)藥在缺血性心臟病的治療方面療效肯定可改善患者癥狀,由于中藥多成分所帶來(lái)的多靶點(diǎn)作用,大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)中藥單體/方劑及中成藥不僅可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展,同時(shí)具有促進(jìn)缺血心肌的血管新生作用,故對(duì)中藥促進(jìn)缺血心肌血管新生機(jī)制的研究成為關(guān)注的熱點(diǎn),眾多學(xué)者對(duì)影響血管新生的相關(guān)細(xì)胞因子進(jìn)行了大量研究,本文擬從近3年中藥對(duì)缺血心肌血管新生相關(guān)生長(zhǎng)因子的促表達(dá)作用作一概述。

1 單味藥或單體的研究

1.1 黃芪 將黃芪注射液及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用于SD大鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞,黃芪能明顯促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、小管形成,具有顯著的促進(jìn)體外血管新生作用[2]。而黃芪的單體研究提示,黃芪多糖(APS)可能通過(guò)活化核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號(hào)通路而上調(diào)VEGFmRNA表達(dá)實(shí)現(xiàn)[3]。黃芪總皂苷通過(guò)促進(jìn)大鼠梗死心肌血管新生,增加梗死心肌邊緣的微血管數(shù)(micro-vascular count,MVC)及微血管密度(micro-vascular density,MVD),可以改善大鼠梗死心肌缺血[4]。

1.2 人參 人參皂苷Rg1增加大鼠急性心肌缺血模型心肌梗死邊緣區(qū)心肌組織VEGF、VEGF受體、蛋白激酶以及一氧化氮的表達(dá),減少了心肌梗死面積,增加微血管密度[5]。而人參與丹參以2∶1配伍可顯著地促心肌缺血再灌注模型大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞新生能力[]。

1.3 丹參 張淑娟等[7]研究表明,丹參注射液能使大鼠心肌梗死邊緣區(qū)MVC、MVD明顯增加,有促進(jìn)或誘導(dǎo)缺血心肌血管新生的作用;可促進(jìn)心肌梗死后大鼠缺血心肌VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic f-i broblast growth factor,bFGF)、PDGF的表達(dá)。丹參酮ⅡA(tanshinoneⅡA,TsⅡA)可促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜(CAM)的血管增生,具有一定的促血管新生作用[8]。丹酚酸B(salvianolic acid B,SalB)干預(yù)可提高大鼠骨髓源性內(nèi)皮祖細(xì)胞VEGF及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF-1)表達(dá)起到修復(fù)血管,促進(jìn)大鼠心肌組織中血管的再生作用,增加冠狀動(dòng)脈血流量,對(duì)心肌梗死有保護(hù)作用并能改善微循環(huán)[9]。

1.4 川芎 張淑娟等[10]研究認(rèn)為川芎嗪注射液有促心肌梗死后大鼠缺血心肌血管新生的作用,其機(jī)制可能與促進(jìn)VEGF、bFGF、PDGF-β、IGF-1的表達(dá)有關(guān)。

1.5 三七總皂苷 研究顯示[11],三七皂苷R1可促進(jìn)心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生的作用。微小RNA-21參與了新生血管內(nèi)膜的形成[12],三七總皂苷(total saponis of panax notoginseng,PNS)有促進(jìn)心肌梗死后VEGF和miRNA-21表達(dá)、促進(jìn)血管新生和縮小梗死面積的作用[13]。

1.6 其他單體 葛根素具有增加心肌梗死大鼠缺血心肌微血管密度,促進(jìn)大鼠心肌梗死邊緣區(qū)VEGF mRNA的表達(dá)[14]。有研究認(rèn)為白藜蘆醇可促進(jìn)兔急性心肌梗死后心臟血管新生及冠脈側(cè)支循環(huán)形成,其機(jī)制可能與其誘導(dǎo)缺血心肌上調(diào)VEGF、血管緊張素1 (Ang-1)表達(dá)有關(guān)[15];白藜蘆醇能明顯增加兔急性心肌梗死邊緣區(qū)微血管密度及VEGF-A、IGF-1、bFGF的表達(dá),尤其介導(dǎo)IGF-1高表達(dá)[16]。另有研究報(bào)道[17]紅景天苷可促進(jìn)心肌梗死大鼠心肌組織胞漿中VEGF蛋白的表達(dá)。

2 復(fù)方的研究

2.1 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯可通過(guò)上調(diào)缺血心肌的局部VEGF蛋白表達(dá),提高一氧化氮(NO)水平誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移至缺血區(qū),促進(jìn)血管新生,進(jìn)而改善缺血壞死[18,19]。

2.2 益氣活血方 胡國(guó)恒等[20,21]研究認(rèn)為,由黃芪、當(dāng)歸、川芎、丹參組成的益氣活血方可能通過(guò)促進(jìn)Ang-1、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、抑制血管緊張素2 (Ang-2)的蛋白表達(dá),促血管新生,從而達(dá)到增加心臟側(cè)支循環(huán),抗心肌缺血的作用。

2.3 養(yǎng)心通脈片 養(yǎng)心通脈片為中國(guó)近代名醫(yī)秦伯未老先生治療動(dòng)脈粥樣硬化的經(jīng)驗(yàn)方,由人參、丹參、枳實(shí)、澤瀉、桂枝等按照一定的比例組成。養(yǎng)心通脈有效部位方(active principle region of Yangxing Tongmai Formula,apr-YTF)是由養(yǎng)心通脈方原方中綜合提取的人參皂苷、丹參酮ⅡA、人參多糖、總生物堿、總揮發(fā)油等有效成分部位配伍制成,apr-YTF能促進(jìn)急性心肌梗死SD大鼠模型心肌組織中CD34+細(xì)胞、Ⅷ因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(Flk-1)、VEGF、bFGF的分泌,促進(jìn)血管新生,促進(jìn)大鼠外周血間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)歸巢于急性梗死的心肌,有利于急性梗死心肌的修復(fù)[22]。

2.4 芪丹通脈片 芪丹通脈片組成為黃芪、當(dāng)歸、丹參、紅花、桂枝。周大偉等[23]研究提示芪丹通脈片含藥血清對(duì)雞胚絨毛尿囊膜模型血管新生的促進(jìn)作用,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng),增加細(xì)胞周期中S期細(xì)胞數(shù),上調(diào)VEGF的表達(dá)。衣慧等[24]研究提示芪丹通脈片可改善梗大鼠氣虛血瘀的癥狀,增加心肌梗死邊緣區(qū)新生血管數(shù)和微血管密度,活化缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)信號(hào),調(diào)控HIF-1αmRNA及VEGF mRNA的表達(dá)。

2.5 芎芍膠囊 陳宇寧等[25]研究了芎芍膠囊(川芎、赤芍)促進(jìn)心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生、提高心肌梗死大鼠心肌組織中外源性VEGF、bFGF的表達(dá),提高心肌梗死大鼠心功能,保護(hù)心肌缺血性損傷的作用。

3 總 結(jié)

血管新生是指在原有血管上通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的出芽、遷移、增殖而形成新的血管,細(xì)胞的募集與基底膜的形成是新生血管成熟的標(biāo)志,調(diào)節(jié)血管的新生及成熟有關(guān)的生長(zhǎng)因子有多種,VEGF相關(guān)研究較為豐富,在來(lái)自有臨床癥狀患者的斑塊與無(wú)癥狀者的斑塊比較中提示前者VEGFR-1及VEGFR-2的mRNA表達(dá)顯著增加[26],單純VEGF誘導(dǎo)的血管不成熟,且不穩(wěn)定斑塊存在VEGF過(guò)表達(dá)的情況[27]。bFGF也是在心臟和肢體的治療性血管新生中研究較多的生長(zhǎng)因子,單純bFGF誘導(dǎo)的血管未能成熟及穩(wěn)定,bFGF可通過(guò)NF-κB的激活上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá)在斑塊的病理病變中發(fā)揮作用[28]。VEGF-A和FGF-2協(xié)同作用促進(jìn)新血管形成及成熟,其機(jī)制主要是通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性PDGF-B-PDGFRβ信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)完成的[29]。PDGF起初是從血小板中分離的;Lu等[30]的研究證明PDGF-BB和bFGF聯(lián)合應(yīng)用可以協(xié)同促進(jìn)血管新生,形成穩(wěn)定的新血管并改善心臟的功能。HGF可與受體c-Met結(jié)合在缺血性心臟病中表達(dá)發(fā)揮作用,在各種血管新生和動(dòng)脈形成的模型中,HGF具有明顯的促血管新生和促動(dòng)脈形成作用,并且與VEGF的共同作用相關(guān)[31]。

生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)血管形成,對(duì)缺血心肌的血管新生及重運(yùn)的建立有重要的作用,但單一細(xì)胞因子不能建立穩(wěn)定有效的血管網(wǎng),并可能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥,需要不同生長(zhǎng)因子的組合來(lái)建立成熟穩(wěn)定的血管網(wǎng),重組生長(zhǎng)因子全身應(yīng)用時(shí)的副反應(yīng)不容忽視,中醫(yī)藥在促動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定及促缺血心肌血管新生方面做了大量工作,多項(xiàng)研究提示促血管新生可能是中藥治療冠心病的另一機(jī)制;但目前多局限于單方或單藥的機(jī)制探討,且多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)缺乏嚴(yán)密性,觀察指標(biāo)較為簡(jiǎn)單,存在值得推敲的地方,系統(tǒng)深入縝密的研究尚較為缺乏,這與中藥復(fù)方研究的困難性有關(guān),也與缺血心肌模型及載體相關(guān),在治療冠心病的有效中藥中系統(tǒng)篩選有促血管新生的藥物,并深入研究其作用機(jī)制,為中藥臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)室證據(jù)及指導(dǎo)。

[1]Michel JB,Virmani R,Arbustini E,et al.Intraplaque haemorrhages as the trigger of plaque vulnerability[J].Eur Heart J,2011,32 (16):1977-1985.

[2]俞鵬,陳建東,陳曉虎.黃芪注射液對(duì)體外血管新生的影響[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù),2011,15(2):253-256.

[3]周勇,姚昶,高峰,等.黃芪多糖膠原干預(yù)周圍組織中核因子κB與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)而促進(jìn)毛細(xì)血管新生[J].中國(guó)組織工程研究,2012,16(7):1184-1187.

[4]楊敬生,于俊民,鞠禮,等.黃芪總皂苷對(duì)大鼠梗死心肌血管新生的影響[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2012,19(2):215-217.

[5]張慶勇,陳燕萍,劉芬等.人參皂苷Rg1對(duì)大鼠急性缺血心肌血管再生的促進(jìn)作用[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2013,35(1):42-45.

[6]王永剛,鐘偉,于遠(yuǎn)望,等.人參與丹參配伍對(duì)心肌缺血再灌注模型大鼠抗氧化和血管內(nèi)皮細(xì)胞因子的影響[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,8(7):669-671.

[7]張淑娟,王振濤,韓麗華,等.丹參注射液對(duì)心肌梗死后大鼠缺血心肌血管新生的影響[J].中醫(yī)雜志,2011(18):1590-1592.

[8]葉勇,楊丹丹,涂乾.丹參酮ⅡA對(duì)CAM血管生成影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中西醫(yī)結(jié)合研究,2010,2(2):61-63.

[9]楊彥,陳慶偉,曹廣煜,等.丹參酮ⅡA增效大鼠骨髓源性內(nèi)皮祖細(xì)胞VEGF、SDF-1表達(dá)[J].激光雜志,2012,33(2):83-86.

[10]張淑娟,王振濤,韓麗華,等.川芎嗪注射液對(duì)心梗后大鼠缺血心肌血管新生及VEGF-mRNA表達(dá)的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(7):170-173.

[11]鞠禮.三七皂苷R1對(duì)大鼠梗死心肌血管新生作用的影響[D].哈爾濱:哈爾濱醫(yī)科大學(xué),2011.

[12]Roy S1,Khanna S,Hussain SR,et al.MicroRNA expression in response to murine myocardial infarction:miR-21 regulates f-i broblast metalloprotease-2 via phosphatase and tensin homologue[J].Cardiovasc Res,2009,82(1):21-29.

[13]樊清波,李小威,簡(jiǎn)立國(guó),等.三七總皂苷對(duì)大鼠心肌梗死后血管新生及微小RNA-21表達(dá)的影響[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2014(1):48-52.

[14]張淑娟,王振濤,韓麗華,等.葛根素注射液對(duì)心肌梗塞后大鼠缺血心肌血管新生及VEGFmRNA表達(dá)的影響研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2011,22(2):391-392.

[15]周召鋒,徐晤,張超群,等.白藜蘆醇對(duì)AMI后心臟血管新生及冠脈側(cè)支循環(huán)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].山東醫(yī)藥,2010,50(23):42-43.

[16]馬潔,周召鋒,徐晤,等.白藜三醇對(duì)兔心肌梗死后血管新生的誘導(dǎo)作用[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2011,26(2):141-144.

[17]楊雷,劉暖,毛秉豫,等.紅景天苷上調(diào)大鼠心肌梗死后心肌組織VEGF的表達(dá)[J].南陽(yáng)理工學(xué)院學(xué)報(bào),2013,5(6):120-124.

[18]張秋雁,王權(quán)禮,李雅,等.超微血府逐瘀湯對(duì)急性心肌缺血大鼠血管新生及VEGF蛋白表達(dá)的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011,17 (5):82-84.

[19]高冬,焦雨歡,武一曼,等.血府逐瘀湯誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞參與缺血區(qū)血管新生的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,32(2): 224-228.

[20]胡國(guó)恒,胡哲,盛望,等.益氣活血方對(duì)大鼠缺血心肌血管新生及HGF影響的研究[J].中國(guó)中醫(yī)急癥,2013,22(9):1478-1479.

[21]胡國(guó)恒,盛望,李旭華,等.益氣活血組方對(duì)大鼠缺血心肌血管新生因子Ang-1/Ang-2表達(dá)的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013(8):71-74.

[22]李勇華,鄭景輝,袁肇凱,等.養(yǎng)心通脈有效部位方對(duì)梗死心肌細(xì)胞因子分泌、血管新生及動(dòng)員MSCs歸巢的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2011,17(5):514-516.

[23]周大偉,謝燕東,馬靜,等.芪丹通脈片含藥血清促血管生成的實(shí)驗(yàn)研究[J].遼寧中醫(yī)雜志,2011,28(3):552-554.

[24]衣慧,王俊超,司靜文,等.芪丹通脈片對(duì)心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生及HIF-1α、VEGF表達(dá)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥, 2013,22(5):689-692.

[25]陳宇寧,嚴(yán)萍,林久茂,等.超聲下觀察芎芍膠囊對(duì)心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生的作用[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2012,10(2):191-192.

[26]Lam MK,Al-Ansari S,van Dam GM,et al .Single-chain VEGF/ Cy5.5 targeting vegf receptors to indicate atherosclerotic plaque instability[J].Mol Imaging Biol,2013,15(3):250-261.

[27]Dunmore BJ,McCarthy MJ,Naylor AR,et al.Carotid plaque instability and ischemic symptoms are linked to immaturity of m-i crovessels within plaques[J].J Vasc Surg,2007,45(1):155-159.

[28]Sigala FV,Savvari P,Liontos M,et al.Increased expression of bFGF is associated with carotid atherosclerotic plaques instabil-i ty engaging the NF-kappa B pathway[J].J Cell Mol Med,2010, 14(9):2273-2280.

[29]Kano MR,Morishita Y,Iwata C,et al .VEGF-A and FGF-2 synergistically promote neoangiogenesis through enhancement of endogenous PDGF-B-PDGFR beta signaling[J].J CellSci, 2005,118(Pt 16):3759-3768.

[30]Lu H,Xu X,Zhang M,et al.Combinatorial protein therapy of angiogenic and arteriogenic factors remarkably improves collaterogenesis and cardiac function in pigs[J].Proc Natl Acad SciU S A,2007,104(29):12140-12145.

[31]Salimath AS,Phelps EA,Boopathy AV,et al.Dual delivery of hepatocyte and vascular endothelial growth factors via a protease-degradable hydrogel improves cardiac function in rats[J]. PLoS One,2012,7(11):e50980.

R541 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.022

1672-1349(2015)06-0770-04

2014-12-09)

(本文編輯郭懷印)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(上海200032)

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