楊 洋,甘 宇,周建業(yè),楊新衛(wèi)

MicroRNA在急性心肌梗死中作用的研究進(jìn)展

楊 洋1,甘 宇2,周建業(yè)2,楊新衛(wèi)3

心肌梗死;冠心病;micro RNA;心肌氧需量

心肌梗死(myocardial infarction,MI)是一個(gè)具有高發(fā)病率與高死亡率的全球性疾病。冠心病(CHD)是急性心肌梗死的主要誘因。冠心病冠脈管腔狹窄到嚴(yán)重程度后,心肌氧需量(myocardial oxygen demand, MVO)與供氧量之間的尖銳矛盾,心肌細(xì)胞因缺氧導(dǎo)致不可逆性的損傷導(dǎo)致心肌梗死發(fā)生[1,2]。心肌梗死導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡,心肌細(xì)胞肥大、纖維化,并由此可引發(fā)心臟疤痕形成和左心室重構(gòu)包括心臟擴(kuò)張、收縮功能障礙。心肌組織缺氧所造成的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、毛細(xì)血管密度不足進(jìn)一步使心肌梗死面積擴(kuò)大,并加重左室功能障礙[3]。而在這一系列變化中,MicroRNA (miRNA)起了重要的作用。

miRNA是一種內(nèi)源性的小非編碼RNA分子,與信使RNA通過堿基互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合,調(diào)節(jié)其基因表達(dá)[4]。miRNA作為細(xì)胞內(nèi)的RNA,調(diào)控轉(zhuǎn)錄后表達(dá)水平,并認(rèn)為具有成為治療學(xué)靶點(diǎn)的可能。眾多心血管疾病發(fā)病機(jī)制研究如:血管形成、心肌細(xì)胞肥大、心力衰竭以及心肌纖維化等均涉及miRNA[5]。

心肌梗死后miRNA的異常表達(dá)的情況,miRNA和miRNA簇(miRNA cluster)、miRNA組合(miR Combo)以及胞外小囊泡(EVs)在心臟結(jié)構(gòu)重塑和纖維化過程中所起的作用。

1 心肌梗死后miRNA的異常表達(dá)

心肌梗死情況下,部分循環(huán)miRNA表達(dá)異常已被發(fā)現(xiàn)。如:D’Alessandra、Long分別發(fā)現(xiàn)心肌梗死情況下循環(huán)miRNA中由心肌細(xì)胞衍生miRNA(miR-1, miR-133,miR-499,miR-208)水平升高,而冠脈疾病情況下內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)miRNA(miR-126)水平下降[6,7]。miRNA在心臟疾病中的變化,已由Bronzeda-Rocha等總結(jié)發(fā)表,圖表總結(jié)豐富[8]。

決定循環(huán)miRNA在正常生理情況下水平以及相應(yīng)病理情況刺激下而產(chǎn)生變化的機(jī)制,目前可考慮5個(gè)方面:①細(xì)胞死亡后,因質(zhì)膜破裂而釋放;②細(xì)胞在受到應(yīng)激刺激后釋放;③調(diào)控miRNA合成和降解過程;④調(diào)控miRNA在體循環(huán)中的降解;⑤通過攝取循環(huán)中的miRNA達(dá)到細(xì)胞間通訊的作用[6]。如何通過研究心肌梗死后miRNA異常表達(dá)機(jī)制來探索心肌梗死有效治療手段,是機(jī)制研究的主要目的。

早在2011年,Small和Olson就指出,對(duì)于細(xì)胞介導(dǎo)的疾病,希望通過細(xì)胞來探索治療疾病途徑是很困難的或者是根本行不通的;但肯定能制造出與miRNA有關(guān)的藥品,因?yàn)閺膍iRNA的調(diào)節(jié)機(jī)制出發(fā),圍繞心血管疾病的各個(gè)方面開展的治療途徑研究,將激發(fā)各種可能;治療方法的研究方向可分為:通過抗miRNA(antimiRs)來抑制病態(tài)miRNA;通過miRNA的“擬態(tài)”(miRNA mimics)過表達(dá)來保護(hù)目標(biāo)miRNA[9]。

1.1 miR-1miR-1是第一種被廣泛發(fā)現(xiàn)并證實(shí)在心臟的生長和心臟疾病起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的miRNA,血漿miR-1水平與心肌梗死的急性心肌損傷密切相關(guān),Pan等[10]實(shí)驗(yàn)證明miR-1抑制蛋白激酶Cε (PKCε)和熱休克蛋白60(HSP60)這兩種保護(hù)心肌缺血再灌注損傷以及抑制細(xì)胞凋亡的因素,從而提示miR-1與心肌梗死患者的心肌損傷水平一致,而LNA-antimiR-1則有效地抑制了小鼠的心肌缺血再灌注損傷。Huang等[11]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-1通過增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激(oxidative stress)的抵抗,提高了移植入小鼠梗死后心肌的間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的存活率。

1.2 miR-133a Izarra等[12]發(fā)現(xiàn)miR-133a通過減少胱天蛋白酶3(caspase 3)活性以及通過靶向作用于凋亡前基因Bim、Bmf促進(jìn)心肌祖細(xì)胞(CPCs)在氧化應(yīng)激(oxidative stress)的情況下存活。而且,發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死的鼠類模型移植轉(zhuǎn)染miR-133a心肌祖細(xì)胞(miR-133a-CPCs)后,通過減輕心肌肥大,心肌細(xì)胞的凋亡明顯提高了心功能,并在體外研究中還可以提高堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFgf)、血管內(nèi)皮生長因子(Vegf)、胰島素樣生長因子1(Igf1)表達(dá)。

1.3 miR-25 心肌梗死之后心力衰竭發(fā)生率很高。Ca2+所依賴的心肌肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(SERCA2a)是心肌細(xì)胞興奮-收縮偶聯(lián)的首要機(jī)制。若SERCA2a活性的下降和表達(dá)的減少,將損害Ca2+攝入,這就是心力衰竭的標(biāo)志[13]。Wahlquist等[14]發(fā)現(xiàn),miR-25通過調(diào)節(jié)相關(guān)的mRNA所表達(dá)的蛋白來降低SERCA2a活性,從而促進(jìn)心力衰竭和損害心功能。而抗miR-25可以阻止內(nèi)源性miR-25病理性上調(diào),并恢復(fù)SERCA2a活性,這也是首次證實(shí)抗miR-25能直接控制SERCA2a蛋白的水平,從而獲得一個(gè)長期心臟功能改善過程。

1.4 miR-29b 人類左心室有20億～40億個(gè)心肌細(xì)胞,一次心肌梗死就可以在幾小時(shí)之內(nèi)將超過其中的25%破壞[15]。由于心肌細(xì)胞再生能力有限,所以多數(shù)死亡細(xì)胞的病灶70%由纖維組織、30%由梗死組織形成的疤痕替代[16]。心肌纖維化最終的結(jié)果就是心臟生理學(xué)形態(tài)的毀滅和心肌組織功能障礙;Thum等[17]發(fā)現(xiàn)在心肌梗死之后,miR-29被證實(shí)調(diào)控了包括膠原1型A1、膠原1型A2、膠原3型A1的幾種膠原以及原纖蛋白1,調(diào)控的結(jié)果是促進(jìn)了細(xì)胞外基質(zhì)在心肌梗死后的沉積。Abonnenc等[18]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),miR-29b在心肌梗死后下調(diào),而miR-29b和miR- 30c在成心肌細(xì)胞中含量豐富,并參與心肌纖維化。

1.5 miR-24 Fiedler等[3]發(fā)現(xiàn)在心肌缺血的條件下,高表達(dá)miR-24誘導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,而miR-24反義寡核苷酸(antagomirs)則減少了內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。通過阻斷內(nèi)源性miR-24可以弱化在缺氧條件下的內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,并且報(bào)告了通過阻斷miR-24增加了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞生成血管的能力。Meloni等[19]證實(shí)了這一點(diǎn)。而Qian等[20,21]報(bào)道Myh6促進(jìn)miR-24表達(dá)可使心肌細(xì)胞在急性損傷后的存活明顯改善。而且心肌過表達(dá)miR-24將減少心肌梗死后疤痕面積以及改善心功能。

1.6 miR-34 Bernardo等[22]發(fā)現(xiàn)通過阻斷miR-34家族而不是單獨(dú)阻斷miR-34a,能夠阻止心肌梗死導(dǎo)致的左心室重構(gòu)和心房擴(kuò)大,還發(fā)現(xiàn)通過阻斷miR-34家族能改善小鼠由于慢性壓力超負(fù)荷而導(dǎo)致的心臟病理性肥大和功能障礙。并認(rèn)為阻斷整個(gè)miR-34家族將有很高的治療學(xué)潛力。Iekushi等[23]則認(rèn)為骨髓衍生的單核細(xì)胞(BMCs)通過釋放類胰島素樣生長因子-1(IGF-1),能夠阻止miR-34a產(chǎn)生作用并阻斷心肌細(xì)胞凋亡。Xu等[24]發(fā)現(xiàn)阻止miR-34a可以減少體外培養(yǎng)BMCs死亡,并在心肌梗死小鼠模型體內(nèi)提高BMCs修復(fù)心臟功能的能力。Boon等[25]也證實(shí)阻止miR-34a能夠減少心肌梗死時(shí)心肌細(xì)胞死亡和纖維化,從而改善心臟功能。Huang等[26]的研究證明miR-34a直接靶向作用于Smad4在心肌梗死后心肌纖維化進(jìn)程中扮演了決定性角色,阻斷miR-34a有希望成為治療心肌纖維化的一種治療策略。

1.7 miR-92a Hinkel等[27]通過結(jié)扎豬心臟前降支,建立了急性心肌梗死的動(dòng)物模型,展示抑制miR-92a后所產(chǎn)生的多方向獲益效果,比如促成缺血再灌注損傷后心功能重建;除此之外,抑制miR-92a后可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,保護(hù)冠脈系統(tǒng)或促其再生,抑制缺血后炎癥反應(yīng)以及直接保護(hù)心肌等,而這些功能在限制心肌梗死面積,恢復(fù)缺血區(qū)域的功能方面均有作用。

1.8 miR-99a Li等[28]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)通過在慢病毒介導(dǎo)miR-99a使缺血心肌組織中miR-99a高表達(dá),使心肌梗死小鼠的心功能恢復(fù),減少病理性的心肌細(xì)胞重建,其機(jī)制是miR-99a能夠組織細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞自噬。這些發(fā)現(xiàn)提示miR-99a在心肌梗死后左心室重建過程中起到心臟保護(hù)的作用,所以認(rèn)為提高miR-99a的表達(dá)有治療局部缺血性心臟病的潛力。

1.9 miR-30 Shen等[29]第一次闡述miR-30家族能夠直接調(diào)控胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)來調(diào)控硫化氫(H2S)的產(chǎn)生,而H2S是一種調(diào)節(jié)心血管功能的氣體信號(hào)分子。miR-30家族的過表達(dá)將減少CSE的表達(dá),減少H2S的產(chǎn)生,增加含氧量低的心肌細(xì)胞損傷。通過系統(tǒng)的引入(LNA)-miR-30家族抑制劑,使整個(gè)miR-30家族沉默,提高CSE和H2S的水平,保護(hù)缺氧細(xì)胞生存,縮小梗死面積,減少心肌梗死灶周圍凋亡細(xì)胞的數(shù)量。Shen等[29]認(rèn)為屏蔽miR-30家族是對(duì)于缺血性心肌病一種潛在的治療方法。

2 miRNA在心肌梗死中的作用

以上是探討了單種miRNA在心肌梗死中所起的作用。對(duì)于機(jī)體這個(gè)由多種細(xì)胞、組織、器官所組成的復(fù)雜系統(tǒng),miRNA的調(diào)控不只是一對(duì)一那么簡單, miRNA簇(miRNA cluster)、miRNA組合(miR combos)以及混合制劑(cocktail)概念的提出,對(duì)miRNA與急性心肌梗死作用機(jī)制的研究提供了新的參考方向。2 0 1 0年Zhang等[30]發(fā)現(xiàn)GATA-4調(diào)節(jié)miR-144/451簇在缺血再灌注損傷導(dǎo)致的細(xì)胞損傷的情況下具有心肌細(xì)胞保護(hù)作用。Hu等[31]通過運(yùn)用miR-21,miR-24,miR-221所組成抗細(xì)胞凋亡混合制劑(cocktail),能夠促進(jìn)移植在梗阻心臟的干細(xì)胞衍生的心血管祖細(xì)胞成活。而Jayawardena等[32,33]認(rèn)為由miRNA-1,133,208,499所組成的miRNA組合進(jìn)入梗阻心肌后將導(dǎo)致直接在體內(nèi)由非心源性肌細(xì)胞向心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。他們認(rèn)為由miRNA介導(dǎo)的心肌重構(gòu)(cardiac reprogramming)可以作為一種在心肌損傷后促進(jìn)心肌再生的治療手段。但是他們也發(fā)現(xiàn)miRNA組合可能只是對(duì)心肌重構(gòu)有用,對(duì)于心肌細(xì)胞的凋亡則無效,同樣miRNA組合并沒有誘導(dǎo)新生兒心臟成纖維細(xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞顯型;miRNA組合處理過后小鼠心肌梗死周邊區(qū)域血管密度將有增加,但是沒有顯著意義[33]。

機(jī)體心肌梗死的情況下發(fā)生miRNA改變是個(gè)復(fù)雜的過程,miRNA的調(diào)控與被調(diào)控也是個(gè)復(fù)雜的過程,miRNA組合的成分無論是以生物信息學(xué)為依據(jù),還是依靠單個(gè)實(shí)驗(yàn)來獲得,與完全重現(xiàn)心肌缺血的條件下miRNA組合所參與的調(diào)控與被調(diào)控的過程還有部分差距,所以對(duì)心肌梗死情況下缺血、缺氧刺激心肌細(xì)胞旁分泌的富含多種miRNA胞外小囊泡的研究,希望重現(xiàn)心肌梗死情況下miRNA自然組合的調(diào)控與被調(diào)控過程,成為研究方向之一。

心肌梗死或心絞痛的情況下,EVs將會(huì)顯著增加[34]。損傷的心肌細(xì)胞能產(chǎn)生富含miR-1和miR-133a的EVs通過調(diào)節(jié)myotrophin與轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β)信號(hào)通路的mRNA誘導(dǎo)心肌肥大[34]。EVs根據(jù)起源、大小、形態(tài)、收集方法細(xì)分為不同的種類;其中的外泌體(exosome)非常獨(dú)特。外泌體能夠攜帶多種蛋白、脂類、核酸(包括DNA、mRNA、miRNA)在受體細(xì)胞間穿梭,起到細(xì)胞間通信作用,尤其是通過miRNA傳輸起到轉(zhuǎn)錄后抑制調(diào)控基因表達(dá)的作用;所以,通過傳輸miRNA和mRNA,外泌體在細(xì)胞間的基因交換中已經(jīng)起到了決定性的作用[35,36]。外泌體基于干細(xì)胞的研究近來已公認(rèn)具有刺激血管發(fā)生、細(xì)胞保護(hù)、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡等作用;Sahoo等[15]認(rèn)為外泌體在心肌梗死后心臟修復(fù)過程中作用的認(rèn)識(shí),有助于對(duì)心肌梗死后心臟修復(fù)機(jī)制的了解[15]。Barile等[36]發(fā)現(xiàn)純化由心臟祖細(xì)胞(CPCs)分泌的EVs注射入小鼠心臟梗死邊緣,能減少心肌細(xì)胞凋亡,增加血管密度,減少疤痕形成,增多梗死邊緣有活力組織,從而改善心功能。而同樣途徑注射純化表皮纖維細(xì)胞分泌的胞外小囊泡則沒有此項(xiàng)治療獲益。所以認(rèn)為EVs是人類CPCs分泌的活性成分,因富含抗細(xì)胞凋亡和新生血管的miRNA,可以改善心肌梗死后的心功能。

機(jī)體作為一個(gè)整體,心肌梗死發(fā)生后,內(nèi)環(huán)境將發(fā)生一系列變化,這些病理生理改變可能使循環(huán)miRNA的異常與心肌細(xì)胞實(shí)際情況產(chǎn)生偏差。目前,以小型動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,通過獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)去了解miRNA、miRNA組合、EVs在心肌梗死中所起的作用已取得很大進(jìn)展,如再給予一定補(bǔ)充,相信結(jié)果將更好。

通過建立大型動(dòng)物心肌梗死模型,借助左心輔助裝置(LVAD)在心肌梗死情況下能夠有效減少心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌細(xì)胞收縮功能這一作用[37,38],成功模擬冠心病中心肌冬眠(myocardial hibernation)這部分心肌;使心肌細(xì)胞在接近正常的內(nèi)環(huán)境下,經(jīng)歷正常,缺血、缺氧瀕臨死亡一系列刺激后,因機(jī)械卸負(fù)荷(mechanical unloading)而使心肌細(xì)胞做功、需氧減少,最終大量存活這一過程。在展示體內(nèi)心肌細(xì)胞心肌梗死變化的同時(shí),又使心肌細(xì)胞存活,不至由于心肌細(xì)胞死亡、破壞,保留異常的miRNA不被降解而能被檢測(cè)?；诟咄繙y(cè)序技術(shù),相信能在時(shí)間、空間上首次系統(tǒng)的、準(zhǔn)確地把握缺血、缺氧條件下大型動(dòng)物活體心肌細(xì)胞miRNA的變化,指導(dǎo)今后人類心肌梗死后miRNA研究方向。

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R5412.2 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.023

1672-1349(2015)06-0773-04

2015-02-08)

(本文編輯郭懷印)

心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題(No.2013-KF01)

1.山西醫(yī)科大學(xué)(太原030001),E-mail:doctorganyu@126. com;2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、國家心血管病中心、阜外心血管病醫(yī)院、心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;3.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院