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丙肝相關(guān)性冷球蛋白血癥1病例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

隋殿晶1,張磊1,羅曼宇1,董長青1,關(guān)巖*，羅萍1*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腎病內(nèi)科，吉林 長春130041；2.梅河口市中心醫(yī)院 腎病內(nèi)科，吉林 梅河口)

1臨床資料

患者，女，58歲，身高160 cm，體重58 kg。該患因間斷性雙下肢浮腫8 個(gè)月、蛋白尿1個(gè)月于2012-12-17首次入住本院?；颊咧髟V：于入院前8 個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，化驗(yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)及腎功能均未見異常，此后水腫反復(fù)出現(xiàn)，間斷復(fù)查尿常規(guī)及腎功能，未見明顯異常。但入本院前1個(gè)月在當(dāng)?shù)鼗?yàn)發(fā)現(xiàn)尿蛋白 2+，遂在當(dāng)?shù)刈≡罕ＤI、降蛋白治療后未見明顯好轉(zhuǎn)，為求系統(tǒng)診治來我院。問診：患者發(fā)病后時(shí)有乏力、全身不適，無關(guān)節(jié)疼痛、雷諾現(xiàn)象；雙下肢紫癜樣色素沉著 5 年，遇冷加重。查體：血壓 155/85 mmHg，顏面部無水腫，心肺腹查體未見異常，雙下肢輕度浮腫，可見大片暗紅色紫癜樣色素沉著，未突出皮膚，無壓痛。輔助檢查：血紅蛋白93g/L、白細(xì)胞6.7×109/L、血小板207×109/L；血沉74.0 mm，免疫球蛋白定量+補(bǔ)體C3、

C4+風(fēng)濕三項(xiàng)：IgG10.7 g/L、IgM3.4 g/L、IgA1.85 g/L、補(bǔ)體C3 91.6 mg/dl、補(bǔ)體C4<1.67 mg/dl、類風(fēng)濕因子459.0 IU/ml，ANA譜未見異常；乙肝兩對半、梅毒抗體、HIV抗體檢測未見異常，丙肝病毒抗體(+)，丙肝病毒定量為1.12×107IU/ml，肝谷草轉(zhuǎn)氨酶31 U/L、總蛋白43.8 g/L、白蛋白22.5 g/L；腎功能未見異常，尿蛋白為3+、潛血3+、尿白細(xì)胞12.1/HP、尿紅細(xì)胞627.9/HP，24小時(shí)尿蛋白定量為3.65 g，冷球蛋白定性試驗(yàn)為陽性。鑒于上述情況，本院于2012-12-25行腎穿活檢，結(jié)果：免疫熒光：IgA (+-)，IgM(2+)，IgG(+)，C3(2+)，C4(-)Clq(+)，F(xiàn)ib(-)。光鏡全片可見到 37 個(gè)完整腎小球，部分體積增大，2 個(gè)小球全球硬化，其中 1 個(gè)伴纖維性新月體形成。腎小球系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞彌漫性重度增生，伴內(nèi)皮細(xì)胞空泡變性，毛細(xì)血管腔內(nèi)可見微血栓形成，大部分毛細(xì)血管袢開放受限。腎小管上皮細(xì)胞灶狀顆粒變性，小灶狀萎縮，偶見蛋白管型。腎間質(zhì)水腫，灶狀炎細(xì)胞浸潤，尤以血管周圍為著。部分小動(dòng)脈壁略增厚，PAM+Masson染色可見彌漫性雙軌，未見釘突，內(nèi)皮下及系膜區(qū)可見彌漫性嗜復(fù)紅物質(zhì)沉積。病理診斷：膜增生性腎小球腎炎(丙肝相關(guān)性冷球蛋白血癥性MPGN 可能性大)。骨穿結(jié)果為增生性骨髓象。根據(jù)以上檢查結(jié)果， 本院臨床診斷為：丙型病毒性肝炎、冷球蛋白血癥、冷球蛋白血癥性腎損害、高血壓病3級(極高危險(xiǎn)組)、貧血、尿路感染。結(jié)合骨穿及相關(guān)科室會診，且因患者HCV-RNA病毒定量大，本院于2012-12-19開始給予干擾素α500萬 IU qod 皮下注射，同時(shí)給予糾正貧血、降壓、抗炎等治療。于2013-1-30復(fù)查丙肝病毒定量示小于最低檢出值，并在繼續(xù)使用干擾素的情況下，開始使用糖皮質(zhì)激素(甲強(qiáng)龍40mg，qd 靜點(diǎn))，間斷復(fù)查肝腎功、血常規(guī)、尿常規(guī)及 24 小時(shí)尿蛋白定量及丙肝病毒定量，病情平穩(wěn)，共治療2個(gè)月，蛋白定量減少至1.95g。患者于 2013-02-26 出院后堅(jiān)持遵醫(yī)囑口服糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍片40 mg qd)、降壓藥物及注射干擾素，未出現(xiàn)水腫癥狀。2013-03-14 來本院復(fù)查，查尿蛋白2+、24小時(shí)尿蛋白定量1.2 g、白蛋白36.3 g/L，腎功、離子未見異常。病情控制尚可，無不適癥狀，甲潑尼龍片逐漸減量至每日16mg。2013-08-26患者再次因乏力伴發(fā)熱15天住入本院，其發(fā)熱特點(diǎn)為每次應(yīng)用干擾素次日發(fā)作，體溫最高為38.2℃，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急等癥狀。入院時(shí)查體：體溫37.0℃，血壓160/80 mmHg，心肺腹查體未見異常，雙下肢可見大片紫癜樣皮疹，無壓痛。雙下肢未見水腫。輔助檢查：白蛋白40.2 g/l，血肌酐81.8 μmol/l，血白細(xì)胞18.3×109/L、血紅蛋白108 g/L、血小板154×109/L，尿蛋白2+、尿白細(xì)胞81.3/HP。胸部CT顯示氣管炎。腹部彩超未見異常。2013-8-30丙肝病毒定量為小于最低檢出值。臨床診斷同前，糖皮質(zhì)激素量不變(甲潑尼龍片16 mg qd 口服)，因患者持續(xù)發(fā)熱原因不排除應(yīng)用干擾素所致，且丙肝病毒定量小于最低檢出值，故而停用干擾素。2013-09-17復(fù)查胸部CT結(jié)果顯示雙肺炎性改變、雙肺結(jié)節(jié)影、雙側(cè)胸腔積液、雙側(cè)胸膜增厚。多次血培養(yǎng)出人葡萄球菌人亞種，根據(jù)藥敏結(jié)果，本院于2013-09-20開始用利奈唑胺抗感染，由于患者體溫仍居高不下，給予加用美羅培南、米卡芬凈聯(lián)合抗感染治療，2天后患者熱退。2013-09-23患者出現(xiàn)全血象逐漸下降，故輔以升白細(xì)胞、升血小板、促紅素等藥物治療。隨后患者逐漸出現(xiàn)少尿，從2013-11-16起血肌酐開始升高(190 μmol/l)，復(fù)查丙型肝炎病毒定量>5×107IU/ml，因干擾素已停用，故不排除丙型肝炎病毒復(fù)制活躍加重腎臟損害，由于血肌酐進(jìn)行性升高，于2013-11-20給予股靜脈置管后行CRRT治療。2013-11-20復(fù)查胸部CT結(jié)果提示肺部感染較前加重，雙側(cè)胸腔積液量增多?；颊卟∏槌掷m(xù)加重，并發(fā)生休克，于2013-11-22患者搶救無效臨床死亡。

2討論

有報(bào)道約1/3的HCV相關(guān)性混合型冷球蛋白血癥患者存在腎臟損害[1]。根據(jù)Tarantino[2]等關(guān)于冷球蛋白血癥腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)①血清中檢測出冷球蛋白；②臨床上有血尿、蛋白尿等腎臟損害表現(xiàn)；③腎活檢病理符合冷球蛋白血癥腎病的病理特點(diǎn)；其他臨床特點(diǎn)如紫癜、類風(fēng)濕因子陽性，冷球蛋白血癥的診斷中冷球蛋白定量檢測十分重要，但由于本院條件所限，未能進(jìn)行冷球蛋白的定量檢測，僅進(jìn)行了定性檢測，但結(jié)合患者腎活檢病理結(jié)果、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，該病人冷球蛋白血癥診斷成立。

回顧相關(guān)資料，對于本疾病的治療原則為①無癥狀的冷球蛋白血癥無需治療；②繼發(fā)性冷球蛋白血癥主要是治療原發(fā)??；③僅有關(guān)節(jié)癥狀者，用 NSAIDs 類藥物治療；④糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑適用于病情較重、有內(nèi)臟損害的病人；⑤病情嚴(yán)重者可行血漿置換。近來有報(bào)道提出潛在治療方法，即低劑量白介素2(IL-2)治療HCV相關(guān)性冷球蛋白血癥[3]。對有癥狀的HCV感染相關(guān)性冷球蛋白血癥的治療，以抗病毒治療為主；對于此類患者的最佳抗病毒治療方案尚無明確的治療指南推薦。目前多采用的治療方案是聚乙二醇干擾素 (PEG-IFN-α)聯(lián)和利巴韋林，抗病毒療程則需根據(jù)患者感染HCV的類型及HCV RNA轉(zhuǎn)陰的情況決定[4]。本病例為典型的繼發(fā)于丙肝感染的冷球蛋白血癥腎損害，采取干擾素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，期間有一定的治療成效。結(jié)合本例特點(diǎn)，在治療中應(yīng)嚴(yán)格注意：激素及干擾素治療同時(shí)，極易誘發(fā)難治性感染。冷球蛋白血癥由于其血管炎性損害，其終會導(dǎo)致多器官損害，且HCV所致冷球蛋白血癥腎臟損害預(yù)后極差。本例患者在前期干擾素聯(lián)合激素治療有效，蛋白定量控制較低。但在治療過程中病人合并細(xì)菌感染，其后期菌血癥的發(fā)展加快了病情惡化，最終引起多器官功能衰竭。

參考文獻(xiàn)：

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[3]Abdullah Ozkok,Alaattin Yildiz.Hepatitis c virus associated glomerulopathies[J].World J Gastroenterol,2014，20(24):7544.

[4]唐露，楊立川，趙宇亮.丙型病毒性肝炎相關(guān)性冷球蛋白血癥二例，華西醫(yī)學(xué)2014,29(7)：1394.

(收稿日期：2014-06-11)

文章編號：1007-4287(2015)07-1210-02

*通訊作者