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原發(fā)性IgA腎病的基因多態(tài)性研究進展

張娜，崔文鵬，崔英春，劉聲茂，周文華*

(吉林大學第二醫(yī)院 腎內科，吉林 長春130041)

IgAN(IgA nephropathy,IgAN)是全球范圍內最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，約占原發(fā)性腎小球疾病的10%-30%左右，在亞洲地區(qū)，如中國、日本、新加坡等國家和地區(qū)發(fā)病率更高，高達45%-50%左右[1]。在我國，IgAN腎活檢檢出率約占原發(fā)性腎小球腎炎的40%-47.2%，其中男性患者明顯多于女性，男女比例約為2-6：1，而且相關研究表明，近十年來的發(fā)病率有上升的趨勢。IgAN多以血尿為臨床表現(xiàn)，鏡下血尿多見，有些患者可伴隨不同程度的蛋白尿，這些均是引起終末期腎功能衰竭的重要原因。

隨著分子生物學技術的發(fā)展和人類基因組計劃的完善，目前國內外許多研究人員發(fā)現(xiàn)IgAN的進展及易感性可能與某些基因的多態(tài)性相關[2,3]。本文就原發(fā)性IgAN的基因多態(tài)性研究進展做進一步的探討，現(xiàn)綜述如下。

1Megsin基因

Megsin，又稱絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制劑B7(SER-PINB7)，是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的一個成員，它在腎小球系膜細胞中特異性地表達。若該基因過度表達，則易造成腎小球系膜基質的損傷、系膜細胞的功能障礙以及免疫復合物的沉積。我國學者夏運風等[4]經過相關研究發(fā)現(xiàn)，Megsin基因3’非轉運端C2093T和C2180T的等位基因與中國人的IgAN的易感性有密切的聯(lián)系，并且它們與中國人的IgAN的進展性也有所關聯(lián)。韓國學者Lim CS對260例IgAN患者的Megsin基因3’非轉運端C2093T和C2180T的等位基因進行了檢測并隨訪，結果發(fā)現(xiàn)雖然C2093T和C2180T的基因型頻率及等位基因頻率與健康對照組之間比較差異無統(tǒng)計學意義，但是C2093T CC基因型和C2180T TT基因型與韓國人的IgAN的進展性有一定的聯(lián)系[5]。另外，我國學者王朝暉[6]的研究發(fā)現(xiàn)，IgAN易感性與Megsin基因的外顯子1267G/A密切相關，且其AA和AG基因型是IgAN的危險性因素。因此，Megsin基因與IgAN之間有一定的聯(lián)系，但目前相關文獻不多，需進一步研究。

2腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)基因

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)是人體內調節(jié)水和電解質平衡、血壓的重要因素。早在100多年前就有學者對腎素進行研究，20世紀70年代經典RAS的主要成分被定義，且許多研究表明，RAS基因中血管緊張素II-1型受體(rennin angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)

基因、血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)基因和血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)基因的多態(tài)性與IgAN的發(fā)生、發(fā)展以及預后都具有密切的聯(lián)系。

2.1　AT1R基因

AT1R廣泛分布于肝臟、心臟、腎臟的血管平滑肌上，是介導RAS主要活性成份血管緊張素Ⅱ的受體。AT1R基因位于3q21-25，可編碼一個356個氨基酸的蛋白質，編碼區(qū)全長1 kb，只有1個外顯子，無內含子。目前對外顯子進行變異分析，已發(fā)現(xiàn)5種基因多態(tài)性，即A1166C，T573C，A 1062G，G1517T和A1878G，其中A1166-C基因多態(tài)性與原發(fā)性腎小球疾病有關[7]。Woo等[8]研究發(fā)現(xiàn)AT1R基因A1166C的多態(tài)性與IgAN的發(fā)病及病情嚴重程度無明顯相關。但有研究報道發(fā)現(xiàn)， AT1R基因A1166C的多態(tài)性、AGT基因M235T以及ACE基因I/D的協(xié)同能夠加速IgAN的病情[9]。

2.2　ACE基因

ACE基因可以分為缺失純合型(DD)、插入純合型(II)以及插入/缺失雜合型(I/D)3種類型。大多數研究結果發(fā)現(xiàn)，ACE中的D等位基因與IgAN的發(fā)展存在著密切的相關性，但是它并不是IgAN發(fā)生的原因。有些學者將AGT基因MT+TT基因型、AT1R基因的AA+AC基因型和ACE基因ID+DD基因型做了聯(lián)合性作用研究，結果發(fā)現(xiàn)這三種基因型與IgAN的易感性明顯相關，甚至可以作為標志性基因[10]。Qin YH等人的一項Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人患IgAN的風險性與血管緊張素轉換酶基因中的D等位基因和DD基因型有明顯的相關性，但是它與IgAN的發(fā)展無顯著性關聯(lián)[11]。

2.3　AGT基因

AGT基因是編碼基因位于1q42-43的腎素的底物，并且發(fā)現(xiàn)該基因的編碼區(qū)存在M235T基因多態(tài)性，且TT、MT基因型水平明顯高于MM型，該基因的-20處還存在著A/C多態(tài)性。有研究指出，AGT基因是高加索人IgAN病人病情進展的關鍵指標[12]。Takamatsu等[13]專家學者在研究過程中，以23名IgAN腎小球腎炎病人與8名輕微病變型腎小球腎炎患者為研究對象，結果表明AGT基因在IgAN病人的腎小球內皮細胞和系膜細胞中高表達。Nakanishi等[14]的研究發(fā)現(xiàn)日本兒童IgAN中AGT A -20C基因的AC/CC基因型比AA基因型病人的蛋白尿嚴重，表明該基因型參與日本兒童IgAN的發(fā)病機制。

3子宮球蛋白(uteroglobin,UG)基因多態(tài)性

UG是一種具有多種生物活性的類細胞因子樣的蛋白質，由類固醇激素誘導黏膜上皮細胞分泌，其生理功能作用機制目前尚不清楚。IgAN患者的UG基因型可以分為38AA、38AG、38GG。呂繼成的研究結果發(fā)現(xiàn)38GG基因型IgAN患者的發(fā)展速度較其他基因型快，而且預后較差[15]。在另一項研究中[16]，38AA基因型患者預后較差，故其很有可能是IgAN進展的危險因子之一。此外38GG基因型分布頻率在伴有高血壓的IgAN中顯著高于38AA和38AG，這也就間接的表明UG中的38GG基因型與IgAN的進展和高血壓的發(fā)生密切相關[17]。Lim等研究發(fā)現(xiàn)雖然UG基因多態(tài)性中38AG基因型與IgAN的易感性無明顯相關，但是38AG基因型是IgAN病情發(fā)展的獨立危險因素，它是IgAN病情發(fā)展的重要標記物[18]。

4人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)多態(tài)性

作為人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)，研究發(fā)現(xiàn)HLA與多種疾病之間都存在一定的聯(lián)系。HLA基因中，數HLA-I類、HLA-II類基因最為經典，其中HLA-II類基因由DR、DQ、DP三個亞區(qū)組成；HLA-I類基因包括A、B、C三個座位，產物為HLA-I分子。Berthoux在1978年首次指出HLA-Bw35基因參與IgAN的發(fā)病[19]。陳楠等發(fā)現(xiàn)IgAN患者HLA-DR4基因的頻率較正常人顯著性增高[20]。日本學者進行的一項研究顯示，日本IgAN患者中，HLA-DRA基因SNP與IgAN發(fā)病明顯相關[21]。

5細胞因子( cytokine，CK) 基因

細胞因子主要包括腫瘤壞死因子(TNF)，集落刺激因子(CSF)，白細胞介素(IL)，干擾素(INF)，生長因子和趨化性細胞因子等。近年來，在這些因子中發(fā)現(xiàn)TNF、IL以及生長因子與IgAN有一定的相關性。王牡丹[22]等應用序列特異引物引導的PCR反應(SSP-PCR)方法對IgAN患者的IL-10 基因啟動子區(qū)域C-592 、G-1082位點的基因多態(tài)性進行研究，結果發(fā)現(xiàn)G-1082A 是我國IgAN的易感基因，而且其G等位基因很有可能是IgAN的遺傳危險因素。韓國的一項研究結果顯示，TNFA2/TNFA2 基因型是IgAN進展的一個危險因子，但它在健康人與IgAN 患者中的基因頻率卻無顯著性差異，故它對IgAN的發(fā)生并不起作用[23]。在IgAN的易感性研究中，發(fā)現(xiàn)TNF2基因與其無相關性，IgAN的預后也與TNF2無關，且與疾病的起始活動、疾病的進展、長期的結果都無關，但高攜帶TNF2的人與嚴重的血尿病人有關。可以說在IgAN中，TNF-α的基因多態(tài)性不發(fā)揮任何作用，不是疾病進展的獨立的危險因子，但是TNF-α和TNF-β在疾病的進程中沒有主要的作用，卻對疾病的產生有著重要的影響[24]。秦偉等研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1基因C-509T位點的T等位基因攜帶與 IgAN的發(fā)生有明顯的相關性[25]。

6其他相關基因

6.1　甘露糖結合蛋白多態(tài)性

甘露糖結合蛋白(MBP)又稱為甘露糖結合凝集素，是由肝臟合成和分泌的一種急性期蛋白，基因定位在10q11.2-21且54號密碼子的單核苷酸存在著多態(tài)性。MBP是既參與天然免疫的機體防御分子，也是補體MBP途徑的重要組成之一，甘露糖結合蛋白基因可發(fā)生G54-A變異，龔如軍等[26]研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者GAC等位基因攜帶者血清MBP水平均顯著減低，且起病前常伴有前驅感染，同時發(fā)現(xiàn)IgAN患者腎小球大量免疫沉積與MBP基因GAC等位基因顯著相關。

6.2　基質金屬蛋自酶基因

基質金屬蛋白酶(mat rixmetalloproteinase，MMP)是參與基質蛋白降解的蛋白分解酶中最重要的一種酶，目前已發(fā)現(xiàn)了16種，是腎臟內主要的基質降解酶體系。孫牡丹等[27]對中國長春地區(qū)漢族IgAN患者的MMP-9 C-1562T基因多態(tài)性與IgAN臨床表現(xiàn)之間的關系進行了研究，發(fā)現(xiàn)IgAN患者的MMP -9 C-1562T基因多態(tài)性與IgAN患者的尿蛋白程度有相關性，但不影響其他臨床及病理表現(xiàn)，亦與其預后無明顯相關性。

6.3　纖溶酶原激活物抑制劑-1基因

在IgAN進展過程中，細胞外基質(ECM)增多是引起腎臟ECM積聚并導致腎纖維化的主要機制。纖溶酶原激活物抑制劑-1 (plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1) 的主要作用是抑制尿激酶型纖溶酶原激活物和組織纖維蛋白溶酶原激活劑，滅活纖溶酶原，其活性的改變能夠調節(jié)細胞外基質的積聚與降解。韓麗紅等[28]發(fā)現(xiàn)PAI-1 4G/4G基因型是內蒙地區(qū)IgAN發(fā)病的易感基因型，但PAI-14 G等位基因不是內蒙地區(qū)IgAN的易感基因。

6.4　G蛋白β3亞基C825T等位基因

近年來國外學者已證實G蛋白β3亞基(GNB3)C825T等位基因與IgAN的發(fā)病存在明顯相關。章建娜等[29]應用聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術，研究GNB3 C825T基因多態(tài)性與原發(fā)性IgAN的易感性及病情嚴重程度之間的關系，發(fā)現(xiàn)其可能與IgAN的發(fā)病有關，提示該基因可能與IgAN的遺傳易感性相關，而GNB3 C825T基因多態(tài)性與IgAN遺傳易感性的相關的機制目前尚不明確，還有待進一步研究。

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(收稿日期：2014-05-29)

文章編號：1007-4287(2015)07-1237-03

*通訊作者