王潔，李軍，蘇心怡，韓軍

(聊城大學(xué) 藥學(xué)院 & 生物制藥研究院，山東 聊城 252000)

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阿片類(lèi)藥物的防濫用綜述

王潔，李軍，蘇心怡，韓軍

(聊城大學(xué) 藥學(xué)院 & 生物制藥研究院，山東 聊城 252000)

人們背離預(yù)防、醫(yī)療和保健目的，持續(xù)或間斷地自行過(guò)度使用具有依賴(lài)性的藥物，會(huì)對(duì)用藥者的身心造成嚴(yán)重?fù)p害，同時(shí)嚴(yán)重危害社會(huì)。阿片類(lèi)藥物是最常見(jiàn)的濫用藥物，濫用者通過(guò)處方藥的過(guò)量口服或壓碎藥片，然后鼻吸，吸煙或注射新的改良劑型來(lái)獲得欣快感。阿片類(lèi)藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)的不斷增加催生了能抵抗各種篡改和濫用的新型藥物制劑的開(kāi)發(fā)。本文討論了已上市的阿片類(lèi)藥物以及正在開(kāi)發(fā)的藥物的防濫用機(jī)制。

阿片類(lèi)藥物；成癮；防濫用；制劑；機(jī)制

阿片類(lèi)物質(zhì)包括芬太尼、嗎啡、阿片、可待因、美沙酮等，這類(lèi)藥物具有止咳、止瀉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和致欣快作用，但反復(fù)使用可引起精神依賴(lài)和軀體依賴(lài)，而且會(huì)引起非常高的耐受性，一旦成癮，治療困難。

2000年，WHO提出：“盡管癌癥疼痛的藥物治療及非藥物治療方法多種多樣，但是在所有止痛治療方法中，阿片類(lèi)止痛藥是癌癥疼痛治療中必不可少的藥物。對(duì)于中度及重度的癌癥疼痛患者，阿片類(lèi)止痛藥具有無(wú)可取代的地位”[1]。 阿片類(lèi)藥物是多種疾病治療中重要的止痛藥，隨著阿片類(lèi)藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)的不斷增加，各制藥公司加大了能抵抗各種篡改和濫用的新型藥物制劑的開(kāi)發(fā)。此外，相關(guān)部門(mén)也應(yīng)加大防濫用阿片類(lèi)藥物的研究和評(píng)價(jià)[2]。

阿片類(lèi)藥物具有誤用和濫用的隱患，這一直是公共衛(wèi)生的一個(gè)挑戰(zhàn)。2011年全球藥品報(bào)告指出，盡管全球大麻、海洛因及可卡因的需求呈下降趨勢(shì)，但是阿片類(lèi)處方藥的濫用率卻在上升。2011年歐洲藥物和藥物成癮監(jiān)測(cè)中心年報(bào)也顯示了類(lèi)似情況[3]。其中，70%以上的非法使用者，通過(guò)竊取、非法購(gòu)買(mǎi)或通過(guò)家人、朋友獲得阿片類(lèi)藥物[4]。許多濫用者通過(guò)改變處方劑型來(lái)尋求“藥物傾卸”或“興奮加速”的效果。這些人通過(guò)處方藥的過(guò)量口服或壓碎藥片，然后鼻吸，吸煙或注射新的改良劑型來(lái)尋求一種“興奮感”。這將導(dǎo)致藥物在更短的時(shí)間(Tmax)內(nèi)達(dá)到更高的血藥濃度(Cmax)。該藥代動(dòng)力學(xué)的變化將導(dǎo)致藥效反應(yīng)，產(chǎn)生濫用者所需的欣快感。因此，對(duì)阿片類(lèi)藥物潛在的濫用商數(shù)(AQ=Cmax/Tmax)進(jìn)行評(píng)估很有必要。當(dāng)藥物劑型被濫用者控制時(shí)，濫用商數(shù)可以通過(guò)藥物到達(dá)血液和腦組織的速率來(lái)評(píng)估[5]。

1 防濫用制劑的開(kāi)發(fā)

當(dāng)前，正在開(kāi)發(fā)中的阿片類(lèi)藥物的防濫用制劑(abuse-deterrent formulation，ADF)的總體目標(biāo)包括：生產(chǎn)一種對(duì)目標(biāo)人群安全有效的藥物，對(duì)潛在的濫用者不易產(chǎn)生嚴(yán)重傷害且經(jīng)濟(jì)上可行；加入到防濫用制劑的附加成分必須能阻止?jié)撛跒E用者的濫用[6]。

制藥企業(yè)在開(kāi)發(fā)ADF前，應(yīng)收集最常用的濫用藥物和濫用者首選給藥途徑的可靠資料，這樣有利于企業(yè)確定哪些藥物需要制備成ADF以及新藥最有可能展現(xiàn)什么特性。NAVIPPRO(national addictions vigilance intervention and prevention program)數(shù)據(jù)庫(kù)是目前很受歡迎的一種追蹤濫用藥物的方法[7]，它能分析各種濫用藥的濫用比例，顯示藥物在前幾個(gè)月的使用情況以及最常見(jiàn)的濫用途徑。NAVIPPRO的使用將有助于制藥企業(yè)把研發(fā)重點(diǎn)放在最受關(guān)注的濫用藥以及用來(lái)確定防濫用新劑型的給藥途徑。例如，經(jīng)數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)查后，很容易得出結(jié)論，投入大量的時(shí)間和金錢(qián)來(lái)研究氫可酮防濫用注射新劑型是浪費(fèi)資源的，因?yàn)橹挥?%的氫可酮使用者會(huì)注射該藥物[7]。

新的ADF開(kāi)發(fā)之后，接下來(lái)一步是證明該藥物對(duì)疼痛的治療不僅安全有效，而且可以防止濫用。目前，臨床試驗(yàn)中的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”是把有濫用史的志愿者作為試驗(yàn)群體，將新的阿片類(lèi)藥物或阿片類(lèi)藥物制劑的濫用傾向與已知的濫用傾向進(jìn)行比較[6]。如果試驗(yàn)表明在該群體中顯示出了低濫用傾向，那么在一般群體中也將有較低的濫用傾向。

在FDA許可范圍內(nèi)，制藥企業(yè)通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)制定可能的或明確的藥物適用范圍，并將其標(biāo)注在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中?？赡艿乃幬镞m用范圍表明新制劑有可能會(huì)導(dǎo)致濫用[6]。明確的藥物適用范圍表明在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)確切表明新制劑能夠防濫用[6]。制藥企業(yè)在投資時(shí)間和金錢(qián)開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品時(shí)，F(xiàn)DA制定的藥物使用標(biāo)準(zhǔn)很難成為新制劑開(kāi)發(fā)的動(dòng)力。一些制藥企業(yè)認(rèn)為新制劑的開(kāi)發(fā)并非必要，還有一些制藥企業(yè)認(rèn)為開(kāi)發(fā)新制劑只能保護(hù)公眾利益而對(duì)自身利益沒(méi)有好處。

生產(chǎn)防濫用制劑的一種方法是添加一種藥物或化學(xué)成分到阿片類(lèi)藥物中。例如，在藥物中加入阿片類(lèi)拮抗劑納洛酮來(lái)降低藥物濫用效果，或者當(dāng)使用者改變劑型后，藥物會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，這種改變是為了減小某種阿片類(lèi)制劑的濫用商數(shù)。另一種方法是防止使用者通過(guò)物理方式改變藥物的原始形式來(lái)提取活性物質(zhì)，如壓碎，咀嚼，或與溶劑(例如乙醇)混合[5]。

本文討論了已上市的阿片類(lèi)藥物以及正在開(kāi)發(fā)中的藥物的防濫用機(jī)制。

2 已上市藥物

2.1 丁丙諾啡/納洛酮 (Suboxone) Suboxone(利潔時(shí)集團(tuán))是阿片受體部分激動(dòng)劑丁丙諾啡和阿片類(lèi)拮抗劑納洛酮的混合物。丁丙諾啡在μ阿片受體中作為部分激動(dòng)劑，κ受體中作為拮抗劑。μ阿片受體部分激動(dòng)劑和κ受體拮抗劑的組合能使丁丙諾啡有效鎮(zhèn)痛的同時(shí)防止濫用。為了提高防濫用水平，在丁丙諾啡中加入納洛酮可以防止藥物被注射使用。作為第一類(lèi)精神藥品的suboxone可用于阿片類(lèi)藥物依賴(lài)癥的治療[8]。丁丙諾啡和納洛酮以4:1的比例混合，并且僅有2個(gè)劑量可用，分別為2:0.5 mg和8:2 mg[8]。

雖然丁丙諾啡的口服生物利用度差，但因其具有高脂溶性，所以舌下生物利用度較高[9]。Suboxone中的納洛酮成分幾乎沒(méi)有舌下吸收，并且口服吸收也極少[9]。因此，suboxone可作為舌下片使用。無(wú)論是否添加納洛酮，丁丙諾啡的血藥濃度基本一致，從而表明納洛酮并不改變丁丙諾啡的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)[8]。由于納洛酮的吸收度很低，所以?xún)H在患者通過(guò)靜脈注射或肌肉注射濫用藥物時(shí)起效[9]。當(dāng)suboxone被注射使用時(shí)，它能產(chǎn)生類(lèi)似于納洛酮的阿片類(lèi)拮抗作用。這種拮抗作用是suboxone中的納洛酮所產(chǎn)生的，并能使阿片類(lèi)藥物依賴(lài)患者出現(xiàn)戒斷反應(yīng)，從而防止藥物被濫用[10]。

如今，suboxone在疼痛治療中的效果并非最突出的，但它對(duì)于有阿片類(lèi)藥物成癮史的患者來(lái)說(shuō)是非常有效的治療手段。

2.2 鹽酸二氫嗎啡酮緩釋片(Exalgo) 在2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了8mg，12mg，16mg規(guī)格的exalgo (鹽酸二氫嗎啡酮，Mallinckrodt)，該藥物使用了OROS技術(shù)(滲透性控釋口服給藥系統(tǒng))，用于治療對(duì)阿片類(lèi)藥物耐受并需要全天候鎮(zhèn)痛的中度至重度疼痛患者[11]。2012年8月27日，Covidien公司宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了32 mg規(guī)格的exalgo(鹽酸二氫嗎啡酮)緩釋片劑。

在過(guò)去的幾十年，速釋的氫嗎啡酮有很多劑型，如口服液，片劑，用于配制和注射的粉劑，注射液以及直腸栓劑。氫嗎啡酮是人工合成的類(lèi)似于嗎啡的μ阿片受體激動(dòng)劑，但是口服二氫嗎啡酮比口服嗎啡藥效要強(qiáng)5～7.5倍[12]。

Exalgo是目前在美國(guó)唯一允許使用的氫嗎啡酮緩釋制劑。OROS技術(shù)能使氫嗎啡酮在24h內(nèi)以恒定速率釋放，因此，在疼痛治療過(guò)程中，它比每4h給藥一次的速釋制劑更加穩(wěn)定[13]。OROS技術(shù)包含一個(gè)具有滲透活性的雙層膜核心，該核心封閉在半滲透片層殼膜中，外殼最終通過(guò)糞便排出體外[14]。OROS技術(shù)還能夠防止篡改，因?yàn)樵撈瑒┖茈y壓碎或提取用于注射[15]。

Exalgo僅適用于阿片類(lèi)藥物耐受患者使用。如果初次使用阿片類(lèi)藥物治療的患者(即非阿片類(lèi)藥物耐受患者)使用該藥物，可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)量使用，從而產(chǎn)生呼吸困難甚至死亡等副作用。此外，Exalgo只適用于治療慢性疼痛，它不適用于治療術(shù)后疼痛，也不能用于基礎(chǔ)治療[11]。

2.3 羥考酮控釋片(OxyContin) 2013年4月16日，美國(guó)FDA宣布，新配方奧施康定(鹽酸羥考酮控釋片)的新產(chǎn)品標(biāo)簽已通過(guò)審批。FDA 表示，已經(jīng)確定奧施康定新配方具有防止濫用的特性，因?yàn)樾屡浞礁y壓碎、破裂或溶解，其可以形成一種粘性水凝膠，防止被用來(lái)制成注射劑。基于這種新配方產(chǎn)品的物理和化學(xué)性質(zhì)，預(yù)期該產(chǎn)品很難被注射，并可減少經(jīng)鼻腔的濫用。但 FDA 提醒這不表示新配方奧施康定可以完全防止濫用，其仍可以被壓碎，撒到食物或通過(guò)胃管而攝入體內(nèi)[16]。

該藥使用了AcroContin控釋技術(shù)，可以讓總劑量38%的羥考酮從控釋片中快速釋放，隨后其余62%的羥考酮從控釋片中緩慢持續(xù)地釋放，口服奧施康定后出現(xiàn)雙吸收時(shí)相:快吸收相T1/2為37min；慢吸收相T1/2為6.7h。因此，奧施康定新一代精確控釋技術(shù)在每12h的口服控釋技術(shù)方面獲得了重要進(jìn)步，不僅能持續(xù)延長(zhǎng)疼痛控制時(shí)間，還能在服藥1h內(nèi)迅速起效。這種藥物只適用于治療慢性疼痛，它不適用于術(shù)后疼痛治療，也不能用于基礎(chǔ)治療[17]。

2.4 鹽酸羥考酮(Oxaydo) Aversion技術(shù) Acura Pharmaceuticals Inc(ACUR)是致力于發(fā)展防濫用產(chǎn)品的領(lǐng)軍公司之一。Acura的Aversion技術(shù)已經(jīng)獲得專(zhuān)利，該技術(shù)可減少常見(jiàn)的口服阿片類(lèi)止痛藥的濫用。添加一些附加成分來(lái)防止藥物被濫用[18]。Aversion技術(shù)有3個(gè)主要目標(biāo)：

2.4.1 濫用者更加難以從藥片中提取活性物質(zhì)，從而防止腸道外給藥而濫用。當(dāng)片劑與一種常用的溶劑混合時(shí)，比如水或酒精，它會(huì)變成凝膠狀的混合物。這使濫用者難以將藥物裝入注射器進(jìn)行非腸道給藥；

2.4.2 當(dāng)藥片被壓碎然后鼻吸時(shí)，該劑型會(huì)形成具有強(qiáng)烈刺激性的碎塊，刺激鼻道，產(chǎn)生更加強(qiáng)烈的灼燒感；

2.4.3 防止過(guò)多的藥片被吞下。Acura的方法是將煙酸加入到阿片類(lèi)藥片中，當(dāng)過(guò)量服用藥片時(shí)，服用者將會(huì)產(chǎn)生不舒服的癥狀，如臉紅、發(fā)癢、發(fā)汗、發(fā)冷和頭痛。過(guò)量服用煙酸導(dǎo)致的不適感將會(huì)在15 min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀需要75～90 min才能消除。

美國(guó)FDA宣布，Oxaydo的防濫用標(biāo)簽已通過(guò)審批。該藥物采用了Aversion技術(shù)。2015年1月8日，Acura公司與美國(guó)Egalet公司合作，并授予Egalet公司商業(yè)化Oxaydo的權(quán)利。兩大公司將共同致力于轉(zhuǎn)型產(chǎn)品，以便它可以盡早在美國(guó)上市，實(shí)現(xiàn)商業(yè)化[19]。Oxaydo是目前第一個(gè)也是唯一一個(gè)被認(rèn)可的速釋羥考酮的產(chǎn)品，能夠防止濫用，用于治療急慢性中重度疼痛[20]。

3 開(kāi)發(fā)中的制劑

3.1 DETERx 技術(shù)(Xtampza ER) Collegium Pharmaceutical開(kāi)發(fā)了DETERx技術(shù)，該技術(shù)即使在使用者壓碎或溶解藥物的情況下，仍可以保護(hù)藥物的緩釋特性[21]。因?yàn)榫忈屩苿┍人籴屩苿┖懈嗟幕钚猿煞?，所以藥物濫用者更喜歡使用緩釋制劑。傳統(tǒng)的緩釋藥物在被使用者篡改后，就失去了緩釋特性，因此，當(dāng)藥物被壓碎或溶解后，該藥物就會(huì)一次性釋放出所有的活性成分，因而對(duì)藥物濫用者有很大的吸引力。

DETERx保護(hù)了緩釋成分，即使緩釋藥物遭到破壞，藥物仍然在體內(nèi)進(jìn)行緩慢釋放，因此降低了對(duì)濫用者的吸引力。不同于其它ADF技術(shù)，DETERx技術(shù)并非通過(guò)添加拮抗劑或刺激物來(lái)防止藥物的濫用[21]。不包含這些成分的優(yōu)點(diǎn)是可以降低患者正當(dāng)服用藥物時(shí)帶來(lái)的停藥風(fēng)險(xiǎn)或不舒適等副作用[21]。

該藥物使用了DETERx技術(shù)，藥物小顆粒填裝于膠囊中。每個(gè)顆粒都包含藥物分子，藥物分子均勻的分散在防篡改緩釋基質(zhì)中。這種基質(zhì)由標(biāo)準(zhǔn)的噴霧冷凝法制備[21]。藥物/脂肪酸離子復(fù)合物的形成，可以使產(chǎn)品在顆粒中形成固溶體。顆粒物由高熔點(diǎn)的疏水性蠟質(zhì)材料制成。每個(gè)顆粒都是防篡改的緩釋制劑。因此，吞咽困難的患者可以打開(kāi)膠囊，將顆粒灑在食物上使用[21]。

Collegium對(duì)咀嚼、壓碎、提取及注射藥物后的功能進(jìn)行了研究，來(lái)證明DETERx技術(shù)的有效性。這2項(xiàng)研究是為了評(píng)估咀嚼對(duì)定時(shí)釋放藥物的影響[21]。研究顯示，咀嚼后的藥物與完整的藥物具有生物等效性，甚至Cmax稍微偏低。

為了評(píng)估對(duì)Xtampza ER(羥考酮緩釋制劑)的DETERx顆粒壓碎和提取的影響，使用研缽和杵對(duì)藥物進(jìn)行粉粹，粉粹后將其置于常用溶劑中，觀察是否會(huì)發(fā)生藥物傾瀉現(xiàn)象。與傳統(tǒng)的緩釋制劑相比，DETERx顆粒可以保持隨時(shí)間釋放的特性。

在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，研究者通過(guò)高溫熔化了DETERx顆粒，并試圖將其裝入注射器中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在高熔點(diǎn)下制劑發(fā)生了凝固，說(shuō)明了其有抗熱性[22]。

Collegium使用DETERx技術(shù)開(kāi)發(fā)了Xtampza ER。2011年9月，公司和FDA成功的舉行了一場(chǎng)關(guān)于Xtampza ER進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)的會(huì)議，Collegium計(jì)劃在沒(méi)有阿片類(lèi)藥物服用史和長(zhǎng)期服用阿片類(lèi)藥物的慢性腰背痛患者間進(jìn)行一個(gè)長(zhǎng)達(dá)12周的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，以此來(lái)觀察藥物的療效。2015年2月12日FDA批準(zhǔn)了Xtampza ER的新藥申請(qǐng)[23]。此外，Collegium還提交了一個(gè)關(guān)于COL-172的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，該新藥是采用了DETERx技術(shù)的羥嗎啡酮產(chǎn)品。Xtampza ER和COL-172都獲得了FDA的快速通道認(rèn)證。另外2個(gè)使用了DETERx技術(shù)的鎮(zhèn)痛藥COL-195和COL-196目前都處于臨床前研究階段[22]。

3.2 小分子傳遞 (NKTR-181) NKTR-181是由內(nèi)克塔治療公司(Nektar Therapeutics)開(kāi)發(fā)的μ型阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，目前處于一期臨床試驗(yàn)階段。在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，該產(chǎn)品的鎮(zhèn)痛效果與最容易被濫用的阿片類(lèi)藥物羥考酮相當(dāng)[24]。開(kāi)發(fā)NKTR-181的初衷是減少藥物的濫用，該藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度比傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥物降低90%[24]。

開(kāi)發(fā)NKTR-181的技術(shù)包括小分子聚合物共軛技術(shù)[24]。除了能降低藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度之外，聚合物共軛技術(shù)還能防止NKTR-181轉(zhuǎn)化為易濫用的阿片類(lèi)物質(zhì)。在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中，對(duì)NKTR-181和羥考酮、嗎啡進(jìn)行比較，來(lái)確定藥物的濫用傾向[24]。即便在100倍的高劑量下，NKTR-181與具有同等鎮(zhèn)痛效果的羥考酮相比，濫用傾向更低[24]。

因?yàn)镹KTR-181傳遞到大腦的速度很慢，降低了欣快感，所以降低了藥物濫用者的濫用傾向。該藥物另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是對(duì)于具有合理鎮(zhèn)痛需求的病人來(lái)說(shuō)，藥物緩慢的傳遞到大腦可以降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的副作用，例如呼吸抑制[24]。即便在使用5倍致死劑量羥考酮的條件下，NKTR-181也沒(méi)有使小鼠發(fā)生呼吸抑制而導(dǎo)致死亡[24]。

2011年12月，Nektar公布了一期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，對(duì)60個(gè)健康成人進(jìn)行了為期8d的試驗(yàn)，評(píng)估了NKTR-181隨著口服劑量的增加 (100, 200, 300和400 mg)所產(chǎn)生的效果。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，NKTR-181支持每天2次的給藥方案，顯示該藥具有長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛效果[25]。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的目的是為了確定NKTR-181的安全有效劑量。2012年2月，在美國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)年度會(huì)議上展示了該試驗(yàn)的所有研究成果[25]。2012年6月7日，F(xiàn)DA批準(zhǔn) NKTR-181的快速通道認(rèn)證。2012年7月開(kāi)始進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)，在這個(gè)階段會(huì)進(jìn)行人類(lèi)濫用傾向的研究。

3.3 生物活性分子傳遞和多丸藥物抗濫用技術(shù) PharmacoFore開(kāi)發(fā)了一種生物活性分子傳遞(Bio-MD)的藥物防濫用技術(shù)，該技術(shù)在分子層面上阻止阿片類(lèi)藥物的濫用[24]。不同于其它的防濫用制劑，Bio-MD技術(shù)并非將藥物與物理屏障隔離，而是使藥物在特定的生理?xiàng)l件下釋放出阿片成分[26]。

使用Bio-MD技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物到達(dá)小腸后，胰蛋白酶會(huì)切除阿片顆粒上的氨基酸成分[48]。如果該藥物沒(méi)有穿過(guò)小腸，那么它在血液中是沒(méi)有活性的，因而不能滿(mǎn)足濫用者所期望達(dá)到的快感[24]。Bio-MD技術(shù)可以防止藥物進(jìn)入體循環(huán)后釋放出活性成分，例如注射給藥。此外，咀嚼、壓碎、溶解藥物也不能增加活性成分的釋放。限制活性成分的釋放，不僅降低了快感，而且減少了副作用[26]。

Bio-MD技術(shù)能阻止藥物的活性成分在到達(dá)腸前提前釋放，多丸藥物抗濫用技術(shù)(MPAR)能防止人體攝入過(guò)量的藥物[24]。MPAR技術(shù)通過(guò)Bio-MD系統(tǒng)的作用機(jī)制與Bio-MD技術(shù)聯(lián)合起效[26]。

通過(guò)添加MPAR技術(shù)，服用10片MPAR丸劑與服用2～3片非MPAR藥丸的全身暴露量(AUC)相同[26]。PharmacoFore準(zhǔn)備同時(shí)使用Bio-MD和MPAR技術(shù)生產(chǎn)阿片類(lèi)藥物。這些傳遞技術(shù)將使用在特定的阿片類(lèi)藥物中，包括與氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、嗎啡聯(lián)用的PF03；與羥考酮、氫可酮聯(lián)用的PF06；與他噴他多聯(lián)用的PF16(Nucynta, 強(qiáng)生)[26]以及正在開(kāi)發(fā)的氫嗎啡酮緩釋制劑PF329。

4 前景與展望

阿片類(lèi)藥物是治療中度到重度疼痛的有效方法，但長(zhǎng)期使用這些藥物的影響還有待進(jìn)一步研究。現(xiàn)今，中國(guó)制劑研發(fā)能力落后，藥物市場(chǎng)管理混亂，阿片類(lèi)藥物的濫用現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，因此，從防濫用制劑著手改變這一現(xiàn)象刻不容緩。防濫用制劑的引入改善了臨床醫(yī)生的藥物管理方式，但是，阿片類(lèi)藥物的濫用情況仍給臨床醫(yī)生帶來(lái)了困擾，這可能會(huì)導(dǎo)致醫(yī)生在開(kāi)具阿片類(lèi)藥物處方時(shí)開(kāi)出不足的藥物劑量。若想改善這個(gè)問(wèn)題，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對(duì)患者做出適當(dāng)?shù)脑u(píng)估，開(kāi)具合理的處方，仔細(xì)記錄處方信息，監(jiān)測(cè)患者的情況，定期重新評(píng)估治療，從而及時(shí)更新處方信息。

為了解決臨床上藥物濫用方面的擔(dān)憂(yōu)，許多制藥企業(yè)正在研發(fā)具有防濫用功能的阿片類(lèi)藥物。臨床醫(yī)生若想改善患者的治療效果，當(dāng)務(wù)之急是需要明白這些藥物的用藥特征。如今，一些國(guó)外的制藥公司會(huì)為醫(yī)務(wù)人員提供相關(guān)的培訓(xùn)計(jì)劃，以使他們安全地開(kāi)具 ER/LA阿片制劑處方，公司還提供用藥指南以及包含 ER/LA阿片制劑安全使用、儲(chǔ)存及處理信息的咨詢(xún)文件。這些措施非常值得我國(guó)相關(guān)制藥公司借鑒，從而促進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的有序管理。

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[26] PR Newswire.PharmacoFore's Bio-Activated Molecular Delivery? and MPAR? Technologies to be Introduced by Dr.Lynn Webster at the 27th Annual American Academy of Pain Medicine Meeting[EB/OL].(2011-03-25)[2015-06-26].http://www.prnewswire.com/news-releases/pharmacofores-bio-activated-molecular-delivery-and-mpar-technologies-to-be-introduced-by-dr-lynn-webster-at-the-27th-annual-american-academy-of-pain-medicine-meeting-118667459.html.

(編校：王儼儼)

A review of abuse-deterrent opioids

WANG Jie, LI Jun, SU Xin-yi, HAN Jun

(College of Pharmacy & Institute of BioPharmaceutical Research, Liaocheng University, Liaocheng 252000, China)

People departure from the treatment, prevention and health care purposes, intermittently or continuously excessive use of drugs with dependence, will cause serious mental and physical damage, while serious social harm.Opioids are the most commonly abused drug, abusers by taking an excess number of pills orally or by crushing the pills, followed by smoking, snorting, or injecting the new altered formulation to get euphoric.The escalating abuse of opioids has recently spawned the development of novel drug formulations resistant to various methods of tampering and misuse.This article discusses available opioids that include abuse-deterrent mechanisms as well as such agents currently in development.

opioids; addiction; abuse-deterrent; formulations; mechanism

山東省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2014GSF118121)；聊城市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2013GJH16)

王潔，女，碩士，研究方向：生物制藥，E-mail：wangjieyaonuli@163.com；韓軍，通訊作者，男，博士，教授，研究方向：抗體制藥及藥物制劑，E-mail：junhanmail@163.com。

R95

A

1005-1678(2015)07-0178-04