范家英，吳文峰，黃潔貞

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，廣東廣州 510000；2廣州市婦女兒童醫(yī)療中心

隨著婦產(chǎn)科手術(shù)數(shù)量逐年增加，術(shù)后疼痛仍嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康，影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量，如何做好婦產(chǎn)科手術(shù)圍術(shù)期鎮(zhèn)痛，減少婦產(chǎn)科患者的疼痛是一個(gè)亟需解決的問(wèn)題。婦產(chǎn)科手術(shù)術(shù)后疼痛主要包括切口痛和內(nèi)臟痛兩種類型，疼痛形式有腹部持續(xù)疼痛和間斷的絞痛。婦產(chǎn)科術(shù)后常用止痛藥物有阿片類藥物、非甾體類抗炎藥和局部麻醉藥[1]，鎮(zhèn)痛效應(yīng)主要集中于緩解圍術(shù)期傷口疼痛，對(duì)抑制內(nèi)臟痛的效果不理想。羥考酮是一種半合成的蒂巴因衍生物，是目前臨床上惟一的阿片類雙受體激動(dòng)劑，可同時(shí)激動(dòng)μ和κ受體，主要作用機(jī)制是激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及外周平滑肌的μ受體和κ受體[2-6]。羥考酮可經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，給藥后起效更迅速，達(dá)峰時(shí)間更短。羥考酮經(jīng)肝臟代謝后主要生成去氧可酮和羥嗎啡酮，兩者仍具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，主要通過(guò)腎臟排出，體內(nèi)蓄積小，安全指數(shù)高[7-8]。羥考酮主要用于婦科術(shù)后鎮(zhèn)痛，使用方式有超前鎮(zhèn)痛、靜脈自控鎮(zhèn)痛和硬膜外鎮(zhèn)痛。對(duì)于產(chǎn)科手術(shù)，羥考酮不僅用于術(shù)后鎮(zhèn)痛還可完成術(shù)中分娩鎮(zhèn)痛[9]?，F(xiàn)就羥考酮在婦產(chǎn)科手術(shù)圍術(shù)期鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1 羥考酮在婦科手術(shù)圍術(shù)期鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

婦科手術(shù)根據(jù)手術(shù)方式主要分為微創(chuàng)腹腔鏡和經(jīng)腹開放兩大類。雖然手術(shù)方式不一，但術(shù)后都可能存在中至重度疼痛，患者往往訴有無(wú)法定位的全腹不適感和或腰骶部脹痛，這種疼痛甚至?xí)L(zhǎng)期存在，轉(zhuǎn)化為慢性疼痛，困擾著患者[9]。這種疼痛不適通常由牽拉、扭轉(zhuǎn)、壓迫內(nèi)臟或腸道的擴(kuò)張引起的，即內(nèi)臟痛，若不及時(shí)控制可能會(huì)引起痛覺過(guò)敏。于腹腔鏡手術(shù)而言，術(shù)中要求二氧化碳?xì)飧固峁┳銐虻氖中g(shù)操作空間，術(shù)后更易出現(xiàn)肩部酸痛和膈下、腹部脹痛等非切口性疼痛，這種疼痛稱為腹腔鏡術(shù)后疼痛綜合征，屬中等疼痛[10]。因此，不管采用哪種手術(shù)方式，婦科術(shù)后鎮(zhèn)痛需求都是不容忽視。傳統(tǒng)的阿片類藥物用于婦科術(shù)后鎮(zhèn)痛效果并不理想且不良反應(yīng)多。而羥考酮作為κ和μ雙受體激動(dòng)劑，兼具較多鎮(zhèn)痛優(yōu)勢(shì)：①存在獨(dú)特的內(nèi)臟痛抑制效果，能有效緩解術(shù)后疼痛[5]。②術(shù)后呼吸抑制、惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)發(fā)生率更低[11]，能提高患者身心舒適度，改善術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。③穩(wěn)定甚至促進(jìn)腫瘤術(shù)后患者機(jī)體免疫功能恢復(fù)[12]。羥考酮鎮(zhèn)痛可改善患者術(shù)后免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)腫瘤切除術(shù)患者有利，尤其適用于婦科腫瘤患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛。隨著腫瘤手術(shù)在婦科手術(shù)比例逐年增加，手術(shù)切除是主要的治療方法，術(shù)后如何平衡鎮(zhèn)痛和免疫功能保護(hù)也是臨床難題之一。因此，在ERAS和機(jī)體功能保護(hù)指導(dǎo)思想下，羥考酮術(shù)后鎮(zhèn)痛方案值得在婦科術(shù)后患者中推廣。羥考酮用于婦科術(shù)后鎮(zhèn)痛的方法包括超前鎮(zhèn)痛、靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)、硬膜外鎮(zhèn)痛[1]。

1.1 羥考酮在超前鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用 超前鎮(zhèn)痛是指在傷害性刺激作用于機(jī)體前采取干預(yù)措施，防止神經(jīng)中樞及外周神經(jīng)敏化，減輕或消除傷害引起的疼痛，從而達(dá)到增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛或減輕術(shù)后疼痛的目的。超前鎮(zhèn)痛時(shí)機(jī)通常在切皮或進(jìn)行其他有創(chuàng)操作前。

超前使用羥考酮可降低術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)和減輕術(shù)后內(nèi)臟疼痛，從而減少術(shù)后阿片類藥物消耗量[5]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前靜脈注射0.1 mg/kg羥考酮對(duì)卵巢腫瘤腹腔鏡切除術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)變化、術(shù)后疼痛及曲馬多需求都有先發(fā)作用，預(yù)先靜脈注射羥考酮是減少術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)效波動(dòng)和術(shù)后疼痛的有效和安全方法[13]。為了進(jìn)一步規(guī)范使用劑量，提高使用的安全性和有效性，彭春潮等[14]對(duì)比了術(shù)前30 min使用不同劑量羥考酮(0.05、0.1、0.15 mg/kg)對(duì)經(jīng)腹子宮肌瘤剔除患者的影響。結(jié)果證實(shí)術(shù)前靜脈注射羥考酮能有效緩解術(shù)后疼痛和減低術(shù)后血糖和皮質(zhì)醇水平的結(jié)論，尤以0.1 mg/kg羥考酮效果最佳且不良反應(yīng)最少。因此，婦科手術(shù)前靜脈注射1 mg/kg羥考酮可作為臨床鎮(zhèn)痛方案的參考。

羥考酮超前用藥還適用于短小手術(shù)的過(guò)渡性鎮(zhèn)痛，如婦科日間手術(shù)宮腔鏡檢查和無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)等。此類手術(shù)時(shí)間短，術(shù)中多采用單用丙泊酚或丙泊酚聯(lián)用阿片類藥物的靜脈麻醉方式。若單獨(dú)使用丙泊酚鎮(zhèn)痛效果差，術(shù)中常常出現(xiàn)體動(dòng)，影響術(shù)者操作，而大劑量用藥則導(dǎo)致呼吸循環(huán)抑制與蘇醒延遲。為了減少丙泊酚用量和不良反應(yīng)，目前多采用丙泊酚復(fù)合阿片類鎮(zhèn)痛藥的方案。其中常用的阿片類藥物有起效快、鎮(zhèn)痛強(qiáng)的芬太尼或舒芬太尼，但阿片類鎮(zhèn)痛的不良反應(yīng)較明顯，在日間手術(shù)使用中存在顧慮。羥考酮是一種新型雙受體激活阿片類藥物，因獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)被關(guān)注。研究者對(duì)149例日間人工流產(chǎn)術(shù)患者隨機(jī)使用0.06、0.08 mg/kg羥考酮或者2 μg/kg芬太尼行超前鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示術(shù)后芬太尼組VAS評(píng)分明顯高于羥考酮組[15]。羥考酮治療術(shù)后宮縮痛優(yōu)于芬太尼，鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)于芬太尼，且羥考酮的呼吸抑制更輕。對(duì)于手術(shù)時(shí)間短的婦科門診手術(shù)而言，0.06 mg/kg羥考酮超前鎮(zhèn)痛可能是一個(gè)更安全可靠的選擇。仁達(dá)等[16]認(rèn)為，與丙泊酚聯(lián)用舒芬太尼鎮(zhèn)痛組相比，0.1 mg/kg羥考酮組具有更優(yōu)良的VAS鎮(zhèn)痛評(píng)分與更小的術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率。丙泊酚聯(lián)合羥考酮可有效安全用于無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)。

1.2 羥考酮在靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)中的應(yīng)用 PCIA因使用方便、劑量可控等優(yōu)點(diǎn)成為臨床上常見的一種鎮(zhèn)痛方式。羥考酮作為一種具有抑制內(nèi)臟痛優(yōu)勢(shì)的阿片類鎮(zhèn)痛藥，近來(lái)成為婦科術(shù)后PCIA的優(yōu)先選擇。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、前瞻性研究[17]對(duì)127例行腹腔鏡子宮切除術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛進(jìn)行了比較，受試者分別接受7.5 mg羥考酮或100 μg芬太尼的PCIA，對(duì)比兩組術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)。術(shù)后4、8 h，羥考酮組NRS評(píng)分明顯低于芬太尼組(P<0.01)。結(jié)果顯示與芬太尼相比，羥考酮在腹腔鏡子宮切除后能提供更好的鎮(zhèn)痛[21]。在另外一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)中[18]，隨機(jī)對(duì)124名腹腔鏡婦科腫瘤切除術(shù)患者行等效劑量的舒芬太尼或羥考酮術(shù)后PCIA。發(fā)現(xiàn)二者都能提供足夠的術(shù)后疼痛鎮(zhèn)痛(NRS<4)，但羥考酮組患者阿片類藥物的累積消耗量明顯少于舒芬太尼，且患者滿意度更高，術(shù)后惡心嘔吐、頭暈發(fā)生率更低。另一項(xiàng)研究則證明了羥考酮比地佐辛的鎮(zhèn)痛效果更有效[19]。因此，羥考酮在婦科術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果是明確的，且鎮(zhèn)痛效果較常用的阿片類藥物芬太尼、舒芬太尼、地佐辛等更勝一籌。

在使用過(guò)程中，還需關(guān)注另一個(gè)問(wèn)題即不同PCIA輸注模式可能對(duì)鎮(zhèn)痛效果產(chǎn)生影響。羥考酮PCIA輸注模式包括：①背景輸注+單次劑量；②單純PCA；③定時(shí)減量持續(xù)輸注。其中以去脂體重設(shè)置輸注泵運(yùn)行參數(shù)，羥考酮定時(shí)減量持續(xù)輸注模式在腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)后鎮(zhèn)痛更加合理，鎮(zhèn)痛效果佳，不良反應(yīng)少，患者滿意度更高[20]。

1.3 羥考酮在硬膜外鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用 羥考酮不僅限于靜脈給藥，還可在硬膜外使用，屬于多模式鎮(zhèn)痛的一個(gè)組成部分。目前相關(guān)的臨床研究較少，其硬膜外的鎮(zhèn)痛效果和安全性還不完全明確。PIIRAINEN等[21]發(fā)現(xiàn)，與靜脈注射相比，硬膜外單次注射羥考酮具有更好的鎮(zhèn)痛效果，硬膜外注射和靜脈注射后羥考酮血漿濃度相似，但硬膜外注射后腦脊液濃度高100倍。人口模型表明，硬膜外腔注射的羥考酮60%進(jìn)入腦脊液，而40%的羥考酮被全身循環(huán)吸收。在婦科術(shù)后急性疼痛治療中，支持硬膜外給藥較靜脈給藥效果更好，這可能基于硬膜外給藥后滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)能力增強(qiáng)，0.1 mg/kg羥考酮可作為硬膜外麻醉的最佳初始劑量。

2 羥考酮在產(chǎn)科手術(shù)圍術(shù)期鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

作為一種雙受體阿片類藥物，羥考酮用藥后呼吸抑制不良反應(yīng)出現(xiàn)較少，抑制宮縮痛效果良好。近年來(lái)在產(chǎn)科鎮(zhèn)痛探索使用中前進(jìn)，主要集中在分娩鎮(zhèn)痛和產(chǎn)后宮縮痛兩個(gè)方面。

2.1 羥考酮在分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用 椎管內(nèi)麻醉分娩鎮(zhèn)痛效果滿意，是目前世界上應(yīng)用最廣的分娩鎮(zhèn)痛方式。但對(duì)于部分合并凝血功能異?；蚣怪蔚茸倒軆?nèi)阻滯禁忌證的產(chǎn)婦而言，阿片類藥物靜脈鎮(zhèn)痛就是分娩鎮(zhèn)痛的一種可行的補(bǔ)充途徑。

2.1.1 羥考酮在椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用 分娩期疼痛主要由子宮強(qiáng)烈收縮引起的宮縮疼痛，屬于內(nèi)臟疼痛的一種。羥考酮對(duì)內(nèi)臟疼痛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于其他阿片類藥物，適合分娩鎮(zhèn)痛。研究[22]認(rèn)為，硬膜外使用羥考酮處理產(chǎn)科疼痛效果更優(yōu)于靜脈注射。羥考酮復(fù)合局麻藥用于椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛不僅可以增強(qiáng)局麻藥的鎮(zhèn)痛效果、延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間，還具備抑制宮縮疼痛的優(yōu)勢(shì)。為了證明羥考酮在椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛中的優(yōu)勢(shì)，研究[23]顯示，羥考酮能加快硬膜外鎮(zhèn)痛起效時(shí)間，明顯延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間，增強(qiáng)硬膜外鎮(zhèn)痛效果，且不影響產(chǎn)程，也不增加母嬰并發(fā)癥。所有新生兒中未觀察到呼吸抑制等不良反應(yīng)，硬膜外使用的羥考酮僅有少量能進(jìn)入血液循環(huán)，認(rèn)為羥考酮可安全用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛。

2.1.2 羥考酮在靜脈自控分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用 當(dāng)產(chǎn)婦不適宜采取硬膜外鎮(zhèn)痛時(shí)，靜脈鎮(zhèn)痛就成為分娩鎮(zhèn)痛的一種有效手段。而分娩期間選用靜脈止痛藥是一個(gè)非常謹(jǐn)慎的問(wèn)題，妊娠期間機(jī)體生理變化對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響及止痛藥能否透過(guò)胎盤屏障對(duì)新生兒安全產(chǎn)生威脅是靜脈分娩鎮(zhèn)痛的主要關(guān)注點(diǎn)。目前，靜脈分娩鎮(zhèn)痛的用藥比較單一，主要使用起效迅速、作用時(shí)間短、母嬰體內(nèi)代謝完全、安全性高的瑞芬太尼[24]。而單獨(dú)使用瑞芬太尼分娩鎮(zhèn)痛時(shí)常常達(dá)不到滿意的臨床效果，給藥劑量偏小則出現(xiàn)鎮(zhèn)痛不足，給藥劑量偏大又導(dǎo)致產(chǎn)婦明顯的胸壁僵硬和呼吸抑制，患者往往仍訴下腹部明顯的宮縮疼痛。尋找另一種安全、鎮(zhèn)痛效果充分的靜脈止痛藥是產(chǎn)科靜脈分娩鎮(zhèn)痛的迫切需求。羥考酮對(duì)κ受體親和力強(qiáng)，對(duì)內(nèi)臟痛抑制效果顯著，且呼吸抑制、軀體依賴性和胃腸道蠕動(dòng)抑制作用較輕，瑞芬太尼復(fù)合羥考酮在分娩鎮(zhèn)痛使用中具有廣闊的臨床前景。

為了驗(yàn)證羥考酮在分娩鎮(zhèn)痛的安全性，研究人員對(duì)分娩期間使用羥考酮靜脈鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦和出生后新生兒進(jìn)行了血液檢查，結(jié)果顯示分娩婦女較非孕狀態(tài)婦女體內(nèi)羥考酮藥物分布容積更低、清除率更高、平均半衰期更短，約2.6 h(從未懷孕的3.8 h降低至2.6 h)[25]。妊娠晚期肝臟CYP3A4和CYP2D6活性升高，腎小球?yàn)V過(guò)率增加，都加快了羥考酮的代謝速度及其代謝產(chǎn)物的排出，可能解釋了羥考酮在產(chǎn)婦中半衰期相對(duì)較短的問(wèn)題[26]。將羥考酮用于分娩期鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示比傳統(tǒng)的腰硬聯(lián)合麻醉鎮(zhèn)痛效果和單獨(dú)使用瑞芬太尼鎮(zhèn)痛更好，且不增加產(chǎn)婦及新生兒分娩期的不良反應(yīng)[27]。瑞芬太尼復(fù)合羥考酮分娩鎮(zhèn)痛能提高產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛的舒適度和滿意度，可作為椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的有效替代和補(bǔ)充方法。

2.2 羥考酮在緩解剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛中的應(yīng)用 剖宮產(chǎn)術(shù)后常伴隨著明顯的疼痛，其中包括了切口痛，子宮生理性收縮痛。為了促進(jìn)子宮恢復(fù)和防止術(shù)后子宮收縮不良引起大出血，臨床上常常會(huì)選用高劑量的縮宮素，進(jìn)一步加劇宮縮痛。既往剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛多以硬膜外自控鎮(zhèn)痛為主，可以有效抑制切口痛和宮縮痛，但常伴有低血壓、尿潴留、延遲下床活動(dòng)等不良反應(yīng)，因此近年來(lái)靜脈自控鎮(zhèn)痛的應(yīng)用更加廣泛。羥考酮抑制內(nèi)臟痛效果突出，可緩解術(shù)后宮縮痛，逐漸成為剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛的優(yōu)選配方。

目前研究認(rèn)為，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后55～56 h才開始泌乳[28]。而剖宮產(chǎn)術(shù)后止痛泵常規(guī)使用48 h，靜注羥考酮清除率0.7～0.8 L/min，消除半衰期2～3 h[29]，開始哺乳時(shí)母乳中羥考酮的濃度可能非常低，很少羥考酮會(huì)轉(zhuǎn)移至新生兒體內(nèi)，使用羥考酮術(shù)后鎮(zhèn)痛相對(duì)于母乳喂養(yǎng)是安全的。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性研究也表明，剖宮產(chǎn)術(shù)后口服或靜注羥考酮疼痛總體評(píng)分低，子宮觸診引起的疼痛抑制效果好，阿片類攝入總量較低，且都未出現(xiàn)嚴(yán)重的母嬰并發(fā)癥[30]。國(guó)內(nèi)外研究證明，羥考酮PCIA在減輕剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛方面更有優(yōu)勢(shì)，對(duì)宮縮痛抑制效果良好，滿意度明顯升高，可能與術(shù)后48 h鎮(zhèn)痛藥總用量減少和羥考酮主要通過(guò)興奮κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用有關(guān)[31-32]。

綜上所述，羥考酮鎮(zhèn)痛效果好，生物利用度高，不良反應(yīng)較少[11,33]。羥考酮在婦產(chǎn)科手術(shù)中的應(yīng)用也取得了顯著成效，有效性和安全性逐漸得到認(rèn)同。但有關(guān)在婦產(chǎn)科圍術(shù)期鎮(zhèn)痛中的效應(yīng)及不良反應(yīng)的發(fā)生仍存在較大的差異和爭(zhēng)議，部分研究報(bào)告了羥考酮致惡心、嘔吐、呼吸抑制和鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)發(fā)生率更高的情況[17,34]，這可能與目前各項(xiàng)研究間給藥途徑(口服、靜脈給藥、硬膜外給藥)和給藥劑量的不同有關(guān)。藥物效應(yīng)也受基因型的影響，研究納入患者的種族差異在不良反應(yīng)發(fā)生上也會(huì)產(chǎn)生很大的影響。為解決這方面的問(wèn)題，未來(lái)需要多中心、大樣本臨床研究去解決。目前同類型的臨床研究數(shù)量仍較少，且都存在樣本量不足，說(shuō)服力不強(qiáng)的問(wèn)題。這與羥考酮上市時(shí)間短，臨床經(jīng)驗(yàn)偏少有關(guān)。相信隨著羥考酮在婦產(chǎn)科的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，更多臨床數(shù)據(jù)的補(bǔ)充和完善，羥考酮在婦產(chǎn)科的使用將會(huì)更加成熟和規(guī)范。同時(shí)羥考酮與其他止痛藥物的聯(lián)合互補(bǔ)作用也值得關(guān)注，羥考酮絕不僅僅適用于婦產(chǎn)科手術(shù)，在其他合并內(nèi)臟痛的胸腹部手術(shù)也應(yīng)發(fā)揮良好的作用，這都值得未來(lái)進(jìn)一步探索和發(fā)現(xiàn)。