吳息鳳 趙華

·專家論壇·

分子流行病學(xué)及其在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的作用

吳息鳳 趙華

進入21世紀以來，世界大多數(shù)發(fā)達國家醫(yī)學(xué)研究策略發(fā)生了重大調(diào)整，更加強調(diào)將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，即轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。但是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展并不順利,至今為止，只有非常少量的基礎(chǔ)研究成果被成功應(yīng)用到了臨床上［1-3］。同時轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)還面臨幾個難題，例如，缺少具有多學(xué)科能力的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究人員，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的周期過長等［1］。顯然，如何進一步促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展是一個難題。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究是多層次，需要跨學(xué)科的團隊合作［4］，這個團隊不僅需要分子生物學(xué)家、醫(yī)學(xué)專家，還需要流行病學(xué)家。隨著分子生物學(xué)的廣泛應(yīng)用和生物技術(shù)的飛速發(fā)展，流行病學(xué)已經(jīng)從傳統(tǒng)上的人群調(diào)查發(fā)展成了真正意義上的跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的交叉學(xué)科，進入了基因和分子時代，即分子流行病學(xué)［5］。分子流行病學(xué)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的作用不僅在于為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提供研究成果，更重要的是，它可以在基礎(chǔ)科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究之間起到銜接作用，促進基礎(chǔ)科學(xué)成果的有效轉(zhuǎn)化。本文圍繞分子流行病學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，概述轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的歷史和現(xiàn)狀，著重闡述現(xiàn)代分子流行病學(xué)對于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要性。

一、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的歷史和現(xiàn)狀

1992年，Choi首次提出“從實驗室到病床（BenchtoBedside）”的概念［6］。1996年，Geraghty第1次提出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這一新名詞［7］。2003年Zerhouni全面闡述了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念［8］，其典型含義是將基礎(chǔ)研究的成果轉(zhuǎn)化為有效的臨床治療手段，強調(diào)從實驗室到病床旁的連接。目前，對于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的認識，主流的觀點是將“從實驗室到臨床使用的應(yīng)用型研究”定義為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，將在實驗室獲得的關(guān)于疾病病理及治療機制的新認識開發(fā)出新的臨床使用手段用于對疾病的診斷、治療和預(yù)防等。然而，另有學(xué)者指出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念還有新的內(nèi)涵，即“將研究結(jié)果、結(jié)論應(yīng)用到日常臨床及健康保健工作中”，是一個將醫(yī)學(xué)研究成果普及大眾的過程［3］。前者被稱為T1，后者為T2。在Bench to Bedside的T1型研究中多涉及分子生物學(xué)、基因技術(shù)及其他基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，需要有較強的實驗室研究基礎(chǔ)，同時要結(jié)合較多相關(guān)邊緣學(xué)科的技術(shù)；而T2型研究的“實驗室”是社會和宣傳機構(gòu)，通過醫(yī)學(xué)科學(xué)的普及將T1的成果應(yīng)用到每個個體之中。

隨著分子生物學(xué)的突飛猛進，許多功能強大的新技術(shù)不斷出現(xiàn)，比如，基因組和蛋白質(zhì)組。以人類基因組為例，它的出現(xiàn)給人們帶來了很多的期望。有人甚至預(yù)言人類基因組學(xué)將會在短時間內(nèi)對疾病的診斷、治療和預(yù)防等產(chǎn)生巨大影響，從而最終實現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。但現(xiàn)實卻相反，至今為止，只有非常少量的研究成果被有效轉(zhuǎn)化。甚至在很多科學(xué)家眼里，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是一個“死亡之谷”［9］，整個過程不僅漫長，而且結(jié)果也不確定。更加令人擔憂的是，從現(xiàn)狀來看，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)并沒有向好的方向發(fā)展，科學(xué)研究和應(yīng)用之間的差距并沒有在縮小，而是有越來越大的可能。

二、傳統(tǒng)流行病學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

流行病學(xué)的發(fā)展和人類的健康和疾病是密不可分的。在過去的幾個世紀以來，應(yīng)用流行病學(xué)方法幫助發(fā)現(xiàn)了許多人類疾病的根本原因。例如，1854年英國著名內(nèi)科醫(yī)生John Snow對于霍亂流行的調(diào)查分析［10］。英國的Doll和Hill證實了吸煙是肺癌的主要危險因素［11］。美國Framingham心血管病研究，確定了心臟病、中風(fēng)等疾病的重要危險因素［12］。近年來，通過長期流行病學(xué)跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)缺乏身體活動已成為全球范圍死亡的第4位主要危險因素，對總體健康狀況以及心血管疾病、糖尿病和癌癥等慢性疾病患病率及其危險因素（高血壓、高血糖、血脂異常和超重）等具有重要影響，有規(guī)律地進行身體活動可減少患慢性疾病的風(fēng)險［13］。在超過41萬人平均8年的跟蹤調(diào)查過程中，我們發(fā)現(xiàn)每天運動15min可以降低14%的死亡率［14］。顯然，從傳統(tǒng)流行病學(xué)中得到的研究成果對于以疾病預(yù)防和干預(yù)為目的的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)有著重要的貢獻。

三、分子流行病學(xué)和T1型轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

結(jié)合流行病學(xué)現(xiàn)場研究方法，分子流行病學(xué)可以應(yīng)用先進的技術(shù)測量生物學(xué)標志的分布情況，從分子或基因水平闡明疾病的病因及其相關(guān)的致病過程，并研究疾病的防治和促進健康的策略和措施。

1.腫瘤病毒：實際上，在分子流行病學(xué)成為一個學(xué)科之前，已經(jīng)為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)做出了重要貢獻。如，通過流行病學(xué)調(diào)查結(jié)合分子生物學(xué)研究，人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）被認定是宮頸癌發(fā)病的主要病因。隨著針對HPV16和18疫苗的研制成功，宮頸癌有望成為第1個通過疫苗接種而得到全面控制的人類腫瘤［15］。更有意義的是，在進一步分子流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，HPV也是頭頸癌發(fā)病的重要原因［16］。所以HPV疫苗可以同時在很大程度上控制頭頸癌的發(fā)病。此外，隨著乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus,HBV）感染和肝癌關(guān)系的明確，通過實施乙肝疫苗免疫接種，乙型肝炎的自然傳播和流行得到了有效遏制［17］。

2.全基因多態(tài)性比較：在過去十幾年中，分子流行病學(xué)對于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的貢獻的最佳范例是疾病的全基因多態(tài)性比較研究［18］。全基因多態(tài)性比較研究可以比較已知遺傳基因位點的多態(tài)性，研究這些基因位點和疾病的關(guān)系，從而找到和疾病有關(guān)的基因。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）總結(jié)并歸類了至今為止已發(fā)現(xiàn)的遺傳基因位點（在http://www.genome.gov/gwastudies/）［19］。到2014年12月18日為止，總共發(fā)現(xiàn)了15 176個和疾病有關(guān)的遺傳基因位點。在膀胱癌的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了多個遺傳基因位點和膀胱癌的發(fā)病有關(guān)，這些多態(tài)位點包括rs10936599在 3q26.2，rs907611 在11p15.5，rs6104690在20p12.2和rs4510656在6p22.3上［20］。我們還發(fā)現(xiàn)ITPR2基因rs718314和rs1049380多態(tài)位點與腎癌的發(fā)病相關(guān)［21］。全基因多態(tài)性比較研究不僅可以找到和疾病發(fā)病有關(guān)的遺傳基因位點，還可以幫助發(fā)現(xiàn)與疾病惡化和治療效果相關(guān)的遺傳基因位點。如，在肺癌患者中，發(fā)現(xiàn)CMKLR1基因rs1878022多態(tài)位點和治療之后的存活率有關(guān)［22］。

但是全基因多態(tài)性比較研究本身也存在一些不足之處，以致于限制了它對于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的貢獻。對于大多數(shù)已發(fā)現(xiàn)的遺傳基因位點來說，它們對于疾病危險性的貢獻都非常低，所以并不能對疾病的預(yù)測和診斷提供很大的幫助?，F(xiàn)有的全基因多態(tài)性比較研究只限于高頻基因多態(tài)性，低頻基因多態(tài)性對于疾病的貢獻被忽略了。更為重要的是，至今為止，這些已知的遺傳基因位點也只能解釋很小一部分的疾病遺傳性。隨著DNA測序技術(shù)的進步和費用的降低，分子流行病也漸漸進入了全外顯子組測序或者更進一步全基因組測序時代［23］。全外顯子組測序不僅只檢測有限的已知基因多態(tài)性位點，而且只限于高頻基因多態(tài)性，它可以搜索整個外顯子從而找出和疾病有關(guān)的遺傳基因位點。在不遠的將來，隨著全基因組測序的進一步推廣，我們還可以研究在任何基因組上和疾病有關(guān)的遺傳基因位點。當然，基因組的研究也包括甲基化的研究［24-25］。這些分子流行病學(xué)研究成果將對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生重要的影響。

3.族裔的特異性：在不同的人群和族裔中，許多遺傳危險因素的分布是有差異的。相較白人婦女來說，黑人婦女的乳腺癌發(fā)病率較低，但她們更容易得最惡性的乳腺癌，從而導(dǎo)致死亡率更高。在前列腺癌中，黑人的發(fā)病率是所有族裔中最高的［26-27］。分子流行病學(xué)研究能幫助了解遺傳危險因素在不同人群和族裔群體中的分布，同時評估遺傳危險因素對于疾病的影響。迄今為止，發(fā)現(xiàn)約有80個遺傳基因位點和乳腺癌有關(guān)［28］。非常有趣的是，大約有一半以上的基因多態(tài)性位點的分布在不同的族裔中是不一樣的。同樣的現(xiàn)象也在前列腺癌中被觀察到［29］。這些遺傳危險因素及人群和族裔的特異性可以幫助更好地將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化到臨床上。

4.基因表型：分子流行病學(xué)對于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的影響不僅局限于基因多態(tài)性，它同樣可以幫助基因表型的研究。以用于早期診斷的腫瘤標志物為例，腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及預(yù)后判斷除了依賴于先進的技術(shù)設(shè)備外，腫瘤標志物的研究也至關(guān)重要。但是由于較低的預(yù)測性、靈敏度和特異度，現(xiàn)有的基因多態(tài)性還不能作為腫瘤標志物，需要尋找新的標志物。尋找的過程包括發(fā)現(xiàn)和篩選疾病標志物以及應(yīng)用到臨床上，整個過程體現(xiàn)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的模式。在篩查過程中，篩查方案是否合理，靈敏度和特異度如何，是否能大規(guī)模推廣應(yīng)用等需要分子流行病學(xué)驗證。在近20年的研究中，我們應(yīng)用分子流行病學(xué)方法，在血液中發(fā)現(xiàn)了許多可以用于腫瘤檢測的標志物，這些標志物包括蛋白、代謝物、非編碼小RNA等［30-31］。在血液或者尿液中檢測這些標志物的含量變化可以為腫瘤的早期診斷提供依據(jù)。

5.疾病預(yù)測模型：分子流行病學(xué)的研究還可以檢測和評價基因與基因、基因與環(huán)境之間的交互關(guān)系。對于遺傳危險因素和疾病的影響，分子流行病學(xué)不僅可以研究它們之間的關(guān)系有多強，而且可以研究它們之間關(guān)系的敏感性和特異性，同時還可以幫助建立疾病預(yù)測模型［10，32-34］。現(xiàn)有的乳腺癌的風(fēng)險預(yù)測模型可以通過計算幾個特定的危險因素組合來確定特定人群患乳腺癌的概率［32，35］。大多數(shù)模型都是基于傳統(tǒng)流行病學(xué)危險因素以及某些臨床信息而建立的。但是這些風(fēng)險預(yù)測模型不能預(yù)測個人絕對患乳腺癌的概率。如果在這些模型中加入新發(fā)現(xiàn)的遺傳和分子生物標志物，風(fēng)險預(yù)測的準確性可能大大提高，從而達到個體預(yù)測的目標。最近我們建立了第1個肝癌預(yù)測模型［36］，即使在不知道HBV和HCV是否陽性的情況下，預(yù)測的準確率仍能達到91.2%。如果加入HBV和HCV，預(yù)測的準確率將達到93.3%。

6.疾病的發(fā)展和結(jié)果：分子流行病學(xué)的作用還在于預(yù)測疾病的發(fā)展和結(jié)果，包括治療、康復(fù)和患者的生存。在癌癥研究中，臨床結(jié)果預(yù)測模型可以用來預(yù)測癌癥治療的結(jié)果和患者的生存時間?，F(xiàn)有的臨床結(jié)果預(yù)測模型中大多只包括與臨床和腫瘤有關(guān)的信息，這樣的模型只能夠提供非常有限的預(yù)測。加入分子流行病學(xué)的成果可以幫助提高風(fēng)險預(yù)測模型的預(yù)測率，從而能夠?qū)⑦@些模型真正應(yīng)用到臨床上。如，將遺傳多態(tài)性的信息加入預(yù)測模型，尤其是化療藥物代謝變化有關(guān)的基因，可以幫助醫(yī)生在實際治療前就能預(yù)測化療的效果和可能帶來的負作用，從而選擇最佳的治療方案。如在用他莫昔芬（tamoxifen）治療乳腺癌的婦女中，CYP2D基因的多態(tài)性對于臨床結(jié)果有著很大的關(guān)聯(lián)［37］，存在兩個CYP2D6基因多態(tài)性的患者將會有更好的治療效果，包括低復(fù)發(fā)率和長的存活時間。除了遺傳多態(tài)性外，生物標志物也非常有用。最近我們發(fā)現(xiàn)，血清中的非編碼小分子RNA可以幫助預(yù)測肺癌患者的存活時間［38］。如果肺癌患者的血清中存在特定的非編碼小分子RNA，他們的存活時間將會減少7.8個月。

四、分子流行病學(xué)和T2型轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

據(jù)統(tǒng)計，在美國只有一半患者能接受到以證據(jù)為基礎(chǔ)的各項預(yù)防性服務(wù)和治療。同時，科技的高速發(fā)展并沒有減少那些已經(jīng)過時的預(yù)防和治療措施。許多措施不僅效率低下而且還可能有害。另外，許多科技創(chuàng)新不能被有效轉(zhuǎn)化的原因是由于缺乏對于轉(zhuǎn)化過程的檢測。因為醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化過程很難用隨機對照試驗來研究，所以在很多時候，我們不能準確地知道轉(zhuǎn)化的效率。在這種情況下，分子流行病學(xué)方法可以有效地替代隨機對照試驗，從而對于醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化過程進行評估。如，2005年，美國預(yù)防服務(wù)工作組建議，為了盡早發(fā)現(xiàn)乳腺癌，如果家庭成員中存在BRCA1或者BRCA2基因有風(fēng)險增加的有害突變的女性，應(yīng)該進行遺傳咨詢和BRCA測試［39］。因為缺乏有效的監(jiān)控機制，很難知道有多少人遵從了這種建議，也很難知道這項建議有多少效果。在這種情況下，分子流行病學(xué)的方法能夠幫助找到答案。根據(jù)最近的兩個流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有很大一部分人認可BRCA測試。但是許多因素會影響人們認可的程度，比如，性別、年齡、教育和種族。建立有效的監(jiān)控機制來監(jiān)測風(fēng)險因素對于改善人口健康狀況是至關(guān)重要的。流行病學(xué)方法也可以幫助建立用于監(jiān)測風(fēng)險因素或者疾病的監(jiān)控機制。比如，我們可以建立監(jiān)測肥胖和吸煙的機制，找到影響肥胖和吸煙的因素，從而達到降低肥胖和吸煙在人群中的比例。

綜上所述，分子流行病學(xué)是轉(zhuǎn)化科學(xué)成果到實際應(yīng)用中必不可少的因素。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式復(fù)雜，面臨巨大的挑戰(zhàn)，從事轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究工作者不能過于依賴動物模型及數(shù)學(xué)模型等對人體疾病進行預(yù)測，而應(yīng)重視流行病學(xué)研究，來自于人類循證醫(yī)學(xué)的直接證據(jù)將對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究發(fā)揮不可替代的作用。正因為如此，我們需要大力發(fā)展分子流行病學(xué)，加大對分子流行病學(xué)的投入，培養(yǎng)更多的跨學(xué)科合作及復(fù)合型人才。

［1］Pacanowski MA,Leptak C,Zineh I.Next-generation medicines:past regulatory experience and considerations for the future ［J］.Clin Pharmacol Ther,2014,95（3）:247-249.

［2］Gupta S,Venkatesh A,Ray S,et al.Challenges and prospects for biomarker research:a current perspective from the developing world［J］.Biochim Biophys Acta,2014,1844（5）:899-908.

［3］Sulakhe D,Balasubramanian S,Xie B,et al.High-throughput translational medicine:challenges and solutions［J］.Adv Exp Med Biol,2014,799:39-67.

［4］Khoury MJ,Coates RJ,Fennell ML,et al.Multilevel research and the challenges of implementing genomic medicine ［J］.J Natl Cancer Inst Monogr,2012,2012（44）:112-120.

［5］Ambrosone CB,Kadlubar FF.Toward an integrated approach to molecular epidemiology［J］.Am J Epidemiol,1997,146（11）:912-918.

［6］Choi DW.Bench to bedside:the glutamate connection［J］.Science,1992,258（5080）:241-243.

［7］Geraghty J.Adenomatous polyposis coli and translational medicine［J］.Lancet,1996,348（9025）:422.

［8］Zerhouni E.Medicine.The NIH Roadmap［J］.Science,2003,302（5642）:63-72.

［9］LoRusso PM,Schnipper LE,Stewart DJ,et al.Translating clinical trials into meaningful outcomes ［J］.Clin Cancer Res,2010,16（24）:5951-5955.

［10］Diez Roux AV,Aiello AE.Multilevel analysis of infectious diseases［J］.J Infect Dis,2005,191 Suppl 1:S25-S33.

［11］DOLL R,HILL AB.Smoking and carcinoma of the lung;preliminary report［J］.Br Med J,1950,2（4682）:739-748.

［12］Kannel WB.Framingham study insights into hypertensive risk of cardiovascular disease［J］.Hypertens Res,1995,18（3）:181-196.

［13］Shaw K,Gennat H,O′Rourke P,et al.Exercise for overweight or obesity［J］.Cochrane Database Syst Rev,2006,（4）:CD003817.

［14］Wen CP,Wai JP,Tsai MK,et al.Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy:a prospective cohort study ［J］.Lancet,2011,378 （9798）:1244-1253.

［15］Sheinfeld Gorin SN,Glenn BA,Perkins RB.The human papillomavirus（HPV）vaccine and cervical cancer:uptake and next steps［J］.Adv Ther,2011,28（8）:615-639.

［16］D′Souza G,Dempsey A.The role of HPV in head and neck cancer and review of the HPV vaccine［J］.Prev Med,2011,53 Suppl 1:S5-S11.

［17］Blumberg BS.Primary and secondary prevention of liver cancer caused by HBV［J］.Front Biosci（Schol Ed）,2010,2:756-763.

［18］Flanagan JM.Epigenome-wide association studies （EWAS）:past,present,and future［J］.Methods Mol Biol,2015,1238:51-63.

［19］Welter D,MacArthur J,Morales J,et al.The NHGRI GWAS Catalog,a curated resource of SNP-trait associations［J］.Nucleic Acids Res,2014,42（Database issue）:D1001-D1006.

［20］Wu X,Hildebrandt MA,Chang DW.Genome-wide association studies of bladder cancer risk:a field synopsis of progress and potential applications［J］.Cancer Metastasis Rev,2009,28（3-4）:269-280.

［21］Wu X,Scelo G,Purdue MP,et al.A genome-wide association study identifies a novel susceptibility locus for renal cell carcinoma on 12p11.23［J］.Hum Mol Genet,2012,21（2）:456-462.

［22］Wu X,Ye Y,Rosell R,et al.Genome-wide association study of survival in non-small cell lung cancer patients receiving platinumbased chemotherapy［J］.J Natl Cancer Inst,2011,103（10）:817-825.

［23］Malhotra J.Molecular and genetic epidemiology of cancer in lowand medium-income countries［J］.Ann Glob Health,2014,80（5）:418-425.

［24］Adalsteinsson BT,Ferguson-Smith AC.Epigenetic control of the genome-lessons from genomic imprinting［J］.Genes（Basel）,2014,5（3）:635-655.

［25］ Belizário JE.The humankind genome:from genetic diversity to the origin of human diseases［J］.Genome,2013,56（12）:705-716.

［26］Sridhar G,Masho SW,Adera T,et al.Do African American men have lower survival from prostate cancer compared with White men?A meta-analysis［J］.Am J Mens Health,2010,4（3）:189-206.

［27］Simard J,Dumont M,Labuda D,et al.Prostate cancer susceptibility genes:lessons learned and challenges posed ［J］.Endocr Relat Cancer,2003,10（2）:225-259.

［28］Sapkota Y.Germline DNA variations in breast cancer predisposition and prognosis:a systematic review of the literature［J］.Cytogenet Genome Res,2014,144（2）:77-91.

［29］Eeles R,Goh C,Castro E,et al.The genetic epidemiology of prostate cancer and its clinical implications ［J］.Nat Rev Urol,2014,11（1）:18-31.

［30］Pu X,Ye Y,Wu X.Development and validation of risk models and molecular diagnostics to permit personalized management of cancer［J］.Cancer,2014,120（1）:11-19.

［31］Gu J,Wang Y,Wu X.MicroRNA in the pathogenesis and prognosis of esophageal cancer［J］.Curr Pharm Des,2013,19 （7）:1292-1300.

［32］van Zitteren M,van der Net JB,Kundu S,et al.Genome-based prediction of breast cancer risk in the general population:a modeling study based on meta-analyses of genetic associations［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2011,20（1）:9-22.

［33］Berg CD.The prostate,lung,colorectal and ovarian cancer screening trial:the prostate cancer screening results in context［J］.Acta Oncol,2011,50 Suppl 1:12-17.

［34］Hubbard AE,Ahern J,Fleischer NL,et al.To GEE or not to GEE:comparing population average and mixed models for estimating the associations between neighborhood risk factors and health［J］.Epidemiology,2010,21（4）:467-474.

［35］Colditz GA,Rosner BA.What can be learnt from models of incidence rates?［J］.Breast Cancer Res,2006,8（3）:208.

［36］Wen CP,Lin J,Yang YC,et al.Hepatocellular carcinoma risk prediction model for the general population:the predictive power of transaminases［J］.J Natl Cancer Inst,2012,104（20）:1599-1611.

［37］Province MA,Goetz MP,Brauch H,et al.CYP2D6 genotype and adjuvant tamoxifen: meta-analysis of heterogeneous study populations［J］.Clin Pharmacol Ther,2014,95（2）:216-227.

［38］Wang Y,Gu J,Roth JA,et al.Pathway-based serum microRNA profiling and survival in patients with advanced stage non-small cell lung cancer［J］.Cancer Res,2013,73（15）:4801-4809.

［39］Moyer VA;U.S.Preventive Services Task Force.Risk assessment,genetic counseling,and genetic testing for BRCA-related cancer in women:U.S.Preventive Services Task Force recommendation statement［J］.Ann Intern Med,2014,160（4）:271-281.

2015-01-05）

（本文編輯：顏艷）

吳息鳳博士是德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心流行病學(xué)系系主任，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和公共健康基因組學(xué)中心主任，Betty B.Marcus癌癥預(yù)防特聘教授，是國際知名的癌癥分子流行病學(xué)家。她和她的團隊采用多學(xué)科研究手段將基礎(chǔ)科學(xué)、流行病學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)和臨床研究綜合起來，構(gòu)建了多個綜合性的可用于病因篩檢、預(yù)后、治療反應(yīng)和生存的臨床適用風(fēng)險預(yù)測模型。她研究發(fā)現(xiàn)并驗證了一系列有臨床應(yīng)用價值的預(yù)后和預(yù)測生物標志物和具有治療潛力的分子靶點。她主持發(fā)表了350多篇論文，其中多數(shù)發(fā)表于著名期刊，如，Lancet，Nature Genetics，American Journal of Human Genetics和Journal of National Cancer Institute。

趙華博士是德克薩斯大學(xué)，MD安德森癌癥中心，流行病學(xué)系的副教授。他的研究主要集中于確定遺傳及流行病學(xué)因素與癌癥發(fā)生、發(fā)展和臨床結(jié)局的關(guān)系。他研究的癌癥包括黑素瘤、皮膚癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和乳腺癌。

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.03.001

TX77030美國休斯敦，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心流行病學(xué)系

吳息鳳，Email：xwu@mdanderson.org