陳玲玲 陳小建 施辛 吳健 蔡美紅 吳磊 張?jiān)?楊曉雯 徐倩倩 蘇玉華

白三烯受體拮抗劑對(duì)常規(guī)篩查系列皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)的影響

陳玲玲 陳小建 施辛 吳健 蔡美紅 吳磊 張?jiān)?楊曉雯 徐倩倩 蘇玉華

目的 觀察白三烯受體拮抗劑孟魯司特對(duì)常規(guī)篩查系列皮膚斑貼試驗(yàn)的影響。方法 順序選取門診皮膚斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性（++）患者42例。第1次斑貼試驗(yàn)后予白三烯拮抗劑孟魯司特口服，每天1次，每次10 mg，共14 d，在服藥后第11天再次進(jìn)行斑貼試驗(yàn)，服藥后第14天判讀斑貼試驗(yàn)結(jié)果。斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度由“-”至“+++”統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為數(shù)值0、1、2、3、4進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用SPSS17.0版軟件進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。結(jié)果 完成試驗(yàn)的41例受試者，初次斑貼試驗(yàn)共49個(gè)格子中變應(yīng)原顯示強(qiáng)陽(yáng)性（++）反應(yīng)，干預(yù)后第2次斑貼試驗(yàn)，45個(gè)格子顯示強(qiáng)陽(yáng)性（++），1個(gè)格子由++變?yōu)?陽(yáng)性，2個(gè)格子由++變?yōu)?++陽(yáng)性。兩次整體斑貼試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)秩和檢驗(yàn)，Z=0.82，P=0.41，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 白三烯受體拮抗劑（孟魯司特）對(duì)常規(guī)篩查系列皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)抑制作用有限。

皮炎，接觸性；斑片試驗(yàn)；白三烯拮抗劑；孟魯司特

皮膚斑貼試驗(yàn)是經(jīng)典的皮膚科輔助檢查手段，用于尋找變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎的原因；也可以作為在體模型，用以研究影響變應(yīng)性接觸性皮炎的不同因素。該試驗(yàn)需要訓(xùn)練有素的專業(yè)人員進(jìn)行科學(xué)地設(shè)計(jì)，正確地實(shí)施并做出合理可靠地推論和解釋。傳統(tǒng)上認(rèn)為受試者在受試前2周及試驗(yàn)期間不得應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，試驗(yàn)前3 d及受試期間應(yīng)停用H1受體拮抗劑，但這些都存在爭(zhēng)議，并無循證依據(jù)。H1受體拮抗劑是否對(duì)斑貼試驗(yàn)有影響，我們前期對(duì)其進(jìn)行了初步研究，提示常規(guī)劑量氯雷他定和雙倍劑量地氯雷他定對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)幾乎無影響［1-2］。新一代H1受體拮抗劑不僅有抗組胺作用，還通過多種機(jī)制產(chǎn)生非特異性的抗變態(tài)反應(yīng)性炎癥作用，其中白三烯作為炎癥因子是重要環(huán)節(jié)［3］。我們選取門診皮膚斑貼試驗(yàn)++陽(yáng)性患者42例，采用干預(yù)前后自身對(duì)照，以白三烯受體拮抗劑（孟魯司特）為干預(yù)因子，了解白三烯受體拮抗劑對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)的影響。

一、資料與方法

1.受試者資料：受試者來自2011年9月到2013年12月蘇州市立醫(yī)院本部和蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科門診皮膚斑貼試驗(yàn)常規(guī)篩查系列++陽(yáng)性患者。經(jīng)患者知情同意，最后共42例患者順序入選本次試驗(yàn)。其中男21例，女23例。年齡22～58歲，中位年齡38歲。42例受試者就診時(shí)擬診為接觸性皮炎13例，濕疹12例（其中手部濕疹4例，面部2例，胸部2例，下肢2例，陰囊、腹股溝各1例），神經(jīng)性皮炎6例，顏面再發(fā)性皮炎6例，瘙癢癥3例，變應(yīng)性接觸性唇炎2例。入選者對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)分級(jí)為“++”。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①有特應(yīng)性體質(zhì)患者，處于疾病發(fā)作期；②測(cè)試部位有紅斑、丘疹、癤腫、糜爛等；③有肝腎功能不足和心臟疾??；④有孟魯司特過敏史；⑤在受試前1個(gè)月內(nèi)有局部糖皮質(zhì)激素使用史，2個(gè)月內(nèi)有系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素史；⑥有系統(tǒng)性免疫性疾病，2個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑史；⑦在受試前1個(gè)月內(nèi)有暴曬或接受紫外線照射史。

知情同意及醫(yī)學(xué)倫理要求：研究方案經(jīng)蘇州市立醫(yī)院本部和蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。用藥前由研究者向受試者說明研究目的、藥物的適應(yīng)證、可能引起的不良反應(yīng)及其處理措施，征得患者同意并簽署知情同意書后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2.斑貼試驗(yàn)：第1次斑貼試驗(yàn)后予白三烯拮抗劑孟魯司特（順爾寧，杭州默沙東制藥有限公司）口服，每天1次，每次10 mg，共14 d，在服藥后第11天再次進(jìn)行皮膚斑貼試驗(yàn)，服藥后第14天根據(jù)國(guó)際接觸性皮炎研究組（ICDRG）指南判讀結(jié)果。采用瑞典化學(xué)診斷公司的“瑞敏牌”皮膚斑貼試劑盒（該試劑盒含20種不同的變應(yīng)原）對(duì)患者進(jìn)行測(cè)試，以標(biāo)準(zhǔn)方法將受試抗原貼在背部脊柱兩側(cè)，48 h后揭下，72 h記錄皮膚反應(yīng)并進(jìn)行評(píng)估。

結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)ICDRG判讀標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估皮膚反應(yīng)程度：“-”陰性，“±”可疑陽(yáng)性（輕度紅斑），“+”弱陽(yáng)性（紅斑，浸潤(rùn)，可有丘疹），“++”強(qiáng)陽(yáng)性（紅斑，浸潤(rùn)，丘疹，水皰），“+++”極強(qiáng)陽(yáng)性（強(qiáng)烈紅斑，浸潤(rùn)，大皰）。皮膚斑貼試驗(yàn)結(jié)果均由同一技術(shù)人員判定。皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度由“-”至“+++”統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為數(shù)值 0、1、2、3、4 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0版軟件進(jìn)行等級(jí)資料兩樣本比較秩和檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

順序選取門診皮膚斑貼試驗(yàn)++陽(yáng)性患者42例入組。1例受試者因中途外出出差退出試驗(yàn)，該例干預(yù)前硫酸鎳++。41例受試者最終完成試驗(yàn)。第1次斑貼試驗(yàn)時(shí)共對(duì)49個(gè)格子中變應(yīng)原顯示++陽(yáng)性反應(yīng)，包含17種變應(yīng)原。第2次斑貼試驗(yàn)后，45個(gè)格子中變應(yīng)原顯示++陽(yáng)性，1個(gè)格子由++變?yōu)?陽(yáng)性（變應(yīng)原為甲醛），2個(gè)格子由++變?yōu)?++陽(yáng)性（變應(yīng)原分別為芳香混合物和夸特）。兩次斑貼試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)秩和檢驗(yàn)，Z=0.82，P=0.41，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推定中途退出的1例受試者在第2次斑貼試驗(yàn)時(shí)硫酸鎳反應(yīng)程度由++變?yōu)?，兩次整體斑貼試驗(yàn)結(jié)果比較，Z=1.230，P=0.22，差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、討論

近年來研究提示，白三烯在特應(yīng)性皮炎、銀屑病、濕疹、血管炎等的發(fā)生發(fā)展中有一定的作用［4-8］。抗白三烯藥物分為白三烯受體拮抗劑和合成抑制劑。白三烯受體拮抗劑作為一種抗炎藥漸被皮膚科醫(yī)師用于特應(yīng)性皮炎、慢性蕁麻疹、銀屑病等皮膚病的的治療［9-12］。孟魯司特是常用的一種半胱氨酰白三烯受體（CysLTR）拮抗劑，對(duì)CysLTR1有高度的親和性和選擇性，能有效抑制白三烯C4、白三烯D4和白三烯E4與CysLTR1結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動(dòng)性，但不能拮抗白三烯B4。

變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎是主要由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的針對(duì)半抗原的接觸性超敏反應(yīng)，受到CD4+T細(xì)胞亞群的調(diào)控。在接觸致敏期，表皮Langerhans細(xì)胞（LC）在接觸半抗原后的24 h內(nèi)釋放白細(xì)胞介素1β（IL-1β），IL-1β促使角質(zhì)形成細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α（TNF-α）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），這些細(xì)胞因子使LC遷移到區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)，把抗原提呈給合適的T淋巴細(xì)胞［13］。在激發(fā)反應(yīng)期，抗原特異性 T 細(xì)胞釋放干擾素 γ（INF-γ）、TNF-β、IL-2 等［8］，導(dǎo)致出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎的臨床表現(xiàn)。雖然肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞也可出現(xiàn)在真皮上部，它們釋放組胺、5-羥色胺和白三烯，但肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞對(duì)變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎來說不是必須的，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)缺乏這些細(xì)胞的小鼠中仍能發(fā)生變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎［13］。

我們先前用第2代H1受體拮抗劑（氯雷他定）作為干預(yù)因子，觀察到常規(guī)劑量下對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)影響甚微；后來繼以新一代H1受體拮抗劑（地氯雷他定）作為干預(yù)因子，觀察到雙倍劑量下，也不能抑制或下調(diào)皮膚斑貼試驗(yàn)的反應(yīng)程度［1-2］?？紤]到新一代H1受體拮抗劑大多有抗白三烯特性，我們?cè)O(shè)計(jì)直接以白三烯受體拮抗劑（孟魯司特）這一抗炎劑作為干預(yù)因子，觀察白三烯環(huán)節(jié)對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)影響，從而可以在抗組胺和抗白三烯兩個(gè)不同的環(huán)節(jié)上更全面地了解新一代H1受體拮抗劑對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)的影響。發(fā)現(xiàn)白三烯受體拮抗劑（孟魯司特）對(duì)常規(guī)篩查系列皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)抑制作用有限。同時(shí)也提示，常規(guī)劑量下，新一代抗組胺藥無論從其抗組胺特性，還是其抗白三烯抗炎特性，對(duì)變應(yīng)性接觸性皮炎治療意義甚微。

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2014-06-16）

（本文編輯：顏艷）

Influence of a leukotriene receoptor antagonist,montelukast,on patch test reactions to routine screening series of allergens

Chen Lingling*,Chen Xiaojian,Shi Xin,Wu Jian,Cai Meihong,Wu Lei,Zhang Yun,Yang Xiaowen,Xu Qianqian,Su Yuhua.*Department of Dermatology,Suzhou Municipal Hospital,Suzhou 215006,China

s:Shi Xin,Email:shx9@163.com;Su Yuhua,Email:su84088@163.com

ObjectiveTo evaluate the influence of a leukotriene receptor antagonist,montelukast,on patch test reactions to routine screening series of allergens.MethodsForty-two patients with positive（++）patch test reactions to one or more allergens included in routine screening series were sequentially collected at the dermatology outpatient clinic.After the first patch test,all the patients were given oral montelukast 10 mg once daily for 14 consecutive days.The patch test was conducted again on day 11,and patch test results were evaluated on day 14.The degree of patch test reactions from"－"to"+++"was converted into numeric values from"0"to"4"respectively for statistical evaluation.The results were analyzed by Wilcoxon Matched-Pairs Signed-Ranks Test using the software SPSS17.0.ResultsForty-one testees completed the study.Strongly positive（++）reactions were observed in 49 chambers（42 testees）during the first patch test,of which,45 remained strongly positive（++）,1 turned from"++"to"+",and 2 from"++"to"+++"during the second patch test.No significant difference was observed in total results between the two patch tests（Z=0.82,P=0.41）.Conclusion The inhibitory effectof montelukaston skin patch testreactions to routine screening series of allergens is limited.

Dermatitis,contact;Patch tests;Leukotriene antagonists;Montelukast

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.03.015

蘇州市科教興衛(wèi)青年基金（KJXW2011024）

215006蘇州市立醫(yī)院本部皮膚科（陳玲玲、陳小建、吳健、蔡美紅、吳磊）；蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科（施辛、張?jiān)?、楊曉雯、徐倩倩、蘇玉華）

施 辛 ，Email：shx9@163.com； 蘇 玉 華 ，Email：su84088@163.com