中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)光動(dòng)力治療研究中心

氨基酮戊酸光動(dòng)力療法臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)

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近年來(lái)氨基酮戊酸光動(dòng)力治療皮膚病在我國(guó)發(fā)展迅速。為規(guī)范、指導(dǎo)、推動(dòng)氨基酮戊酸光動(dòng)力治療皮膚病，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)組織從事光動(dòng)力治療研究的相關(guān)專(zhuān)家集體討論制定了本共識(shí)，供我國(guó)皮膚科醫(yī)師以及其他相關(guān)學(xué)科醫(yī)師在進(jìn)行氨基酮戊酸光動(dòng)力治療實(shí)踐時(shí)參考。

氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（ALA-PDT）是一種藥械結(jié)合的治療方法。1990年國(guó)外學(xué)者首先將ALAPDT用于治療皮膚基底細(xì)胞癌（BCC）［1］。1997年我國(guó)學(xué)者將ALA-PDT用于治療尿道尖銳濕疣（CA）和外生殖器CA［2-3］。2000年ALA-PDT被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療光線性角化?。ˋK）。隨后ALA-PDT在歐洲用于治療鮑恩病、淺表型和結(jié)節(jié)型BCC等［4］。2007年中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準(zhǔn)ALA-PDT治療CA。

一、作用機(jī)制

ALA是一種天然的親水性小分子化合物，是血紅素合成途徑的前體物。當(dāng)給予大量外源性ALA后，其被腫瘤細(xì)胞及增生旺盛細(xì)胞選擇性吸收，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)在線粒體內(nèi)生成大量光敏性物質(zhì)原卟啉IX（PpIX）。經(jīng)一定波長(zhǎng)光源照射后組織內(nèi)產(chǎn)生單態(tài)氧、氧自由基等氧活性物質(zhì)以殺傷病變細(xì)胞，從而達(dá)到治療目的。因此，光敏劑、光源、氧是光動(dòng)力治療的三大要素。

二、ALA配制和用量

我國(guó)批準(zhǔn)上市的ALA藥物是一種散劑，臨床給藥時(shí)可根據(jù)所需，分別用偏酸性的注射用水、基質(zhì)霜、熱敏凝膠配制成一定濃度的溶液、乳膏、凝膠三種不同劑型外敷給藥。若采用ALA溶液、凝膠外敷于特殊部位如腔道內(nèi)、外生殖器時(shí)可將其浸潤(rùn)于棉球或紗布上一次性給藥，必要時(shí)也可多次給藥。配制后的ALA穩(wěn)定性較差，故臨床應(yīng)用時(shí)需新鮮配制，保存時(shí)間不宜超過(guò)4 h。臨床給藥時(shí)，除藥物濃度外，ALA用量也是一項(xiàng)重要指標(biāo)［5］，如以20% ALA乳膏為例，118 mg外用鹽酸氨酮戊酸散溶解于0.2 ml注射用水后加入0.27 g基質(zhì)乳膏可用于直徑2 cm范圍的圓形病變，臨床根據(jù)病變實(shí)際面積按此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行等比例換算。

三、光源選擇

用于ALA-PDT的光源主要有藍(lán)光（波長(zhǎng)410 nm左右）和紅光（波長(zhǎng)630～635 nm）。常用的光源發(fā)射器有半導(dǎo)體激光器、氦氖激光器、發(fā)光二極管（LED）光源等。腔道內(nèi)病變推薦采用帶有光纖的半導(dǎo)體激光、氦氖激光器或特制用于腔道的LED光源；對(duì)于體表多發(fā)、面積廣泛的病變推薦采用照射光斑大的LED光源。

四、照光參數(shù)

臨床應(yīng)用時(shí)，必須統(tǒng)一照光參數(shù)。能量密度、功率密度、照光時(shí)間是照光的三大參數(shù)，三者之間的換算公式如下：照光時(shí)間（s）=能量密度（J/cm2）/功率密度（W/cm2）。照光時(shí)間和功率密度是臨床應(yīng)用時(shí)可供調(diào)節(jié)的兩個(gè)照光參數(shù)。照光時(shí)間越長(zhǎng)、功率密度越大，即能量密度越大，ALA-PDT療效越好，不良反應(yīng)也越重。

五、臨床應(yīng)用

ALA-PDT臨床應(yīng)用前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史，以下情況禁用：①對(duì)紅光、藍(lán)光過(guò)敏；②卟啉癥患者或已知對(duì)卟啉過(guò)敏；③已知對(duì)局部用ALA溶液、乳膏、凝膠中任何一種成分過(guò)敏。以下情況慎用：①正在服用光敏性藥物；②患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡等有光敏癥狀的疾病。

近年，ALA-PDT的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，可治療皮膚腫瘤、感染性皮膚病、炎癥性皮膚疾病等，如CA、AK、BCC、鮑恩病、痤瘡等，分別敘述如下。

（一）CA：CA是目前我國(guó)ALA-PDT治療的適應(yīng)證，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級(jí)［6］。

1.腔道內(nèi)CA：主要包括尿道、陰道、子宮頸、肛管CA，ALA-PDT治療腔道內(nèi)CA。優(yōu)勢(shì)在于對(duì)病灶周?chē)M織損傷小，避免了其他傳統(tǒng)物理療法可能導(dǎo)致的腔道穿孔、瘢痕和狹窄等副作用，且能治療傳統(tǒng)方法不易達(dá)到的腔道深部病灶，對(duì)亞臨床病灶和HPV潛伏感染有效，故復(fù)發(fā)率低［2］。可作為腔道內(nèi)CA的一線治療方法清除腔道內(nèi)病灶。

推薦方案：①采用腔鏡（尿道鏡、陰道鏡、肛門(mén)鏡等）結(jié)合醋酸白試驗(yàn)以明確診斷，對(duì)病灶進(jìn)行定位；②將10%～20%ALA溶液或凝膠外敷于病灶表面及其周邊1cm范圍內(nèi)。腔道口避光封包3h［7］；③敷藥結(jié)束后采用紅光照射（100～150 J/cm2，60～100 mW/cm2），重點(diǎn)照射疣體部位；④治療后1周復(fù)診，病灶未完全消退則可重復(fù)治療；若3次治療后皮疹消退＜50%［2］，建議換用其他治療方法。

治療要點(diǎn)：尿道CA：①治療前進(jìn)行宣教，避免因心理緊張出現(xiàn)排尿困難，對(duì)于老年女性患者還要特別注意治療后發(fā)生急性尿潴留；②敷藥前囑患者少飲水，排空尿液；③推薦630～635 nm半導(dǎo)體激光器和柱狀彌散光纖；④治療后多飲水，定期排尿，預(yù)防尿道粘連、感染。宮頸CA：①治療前需要清除宮頸表面黏液；②有條件的醫(yī)院照光時(shí)可用帶有宮頸帽的光纖。肛管CA：①ALA-PDT治療后注意保持大便通暢，預(yù)防肛裂和感染；②患者合并痔瘡時(shí)，治療后有可能會(huì)導(dǎo)致痔瘡加重、出血，必要時(shí)外科處理。

2.外生殖器及肛周CA：ALA-PDT治療外生殖器CA的優(yōu)勢(shì)在于創(chuàng)傷性小，由于敷藥面積和照光面積大可達(dá)到“面清除”效果，可清除亞臨床病灶和HPV潛伏感染細(xì)胞，復(fù)發(fā)率低［8-9］。對(duì)于特殊部位（如男性陰莖冠狀溝、女性大小陰唇等）地毯狀的、或多發(fā)的疣體可直接予ALA-PDT治療清除疣體、亞臨床病灶和潛伏感染的細(xì)胞。對(duì)于直徑＞0.5 cm或角化增厚型的疣體推薦先予其他物理方法快速清除肉眼可見(jiàn)疣體后再予ALA-PDT治療［10］。

推薦方案：①清潔病灶后，將10%～20%ALA溶液或乳膏外敷于病變表面及其周邊至少1 cm范圍內(nèi)，避光封包3～6 h；②其余治療方案同腔道內(nèi)CA。

（二）AK：AK治療的關(guān)鍵是早診斷、早治療，以預(yù)防惡變和轉(zhuǎn)移，由于AK好發(fā)于頭面部等暴露部位，去除皮損的同時(shí)還需要兼顧美容效果。ALAPDT可作為AK的治療方法之一，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級(jí)［4］。尤其適用于頭面部、多發(fā)性或大面積AK皮損的治療［11］。

推薦方案：①對(duì)于較肥厚的AK，治療前需要對(duì)皮損進(jìn)行預(yù)處理以破壞皮膚屏障并增加ALA的滲透和吸收，有利于更多ALA轉(zhuǎn)化成PpIX。推薦選擇以下方法進(jìn)行預(yù)處理：微針、點(diǎn)陣激光、膠布反復(fù)粘貼、刮勺刮除；②新鮮配制10%～20%ALA乳膏或溶液敷于皮損及其周邊1 cm范圍，避光封包3～6 h；③采用紅光照射（100～150 J/cm2，60～120 mW/cm2）。對(duì)于區(qū)域性多發(fā)病變推薦LED光源照光；④每1～2周治療1次。如果1次治療后皮損未完全消退，可重復(fù)治療。共計(jì)治療次數(shù)不超過(guò)6次。

（三）BCC：ALA-PDT可作為淺表型BCC及侵襲不深（＜2 mm）的結(jié)節(jié)型BCC的臨床治療方法［11］，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級(jí)［4］。其他類(lèi)型BCC建議首先手術(shù)治療，特殊部位BCC、無(wú)法耐受手術(shù)或?qū)γ廊菀蟾叩腂CC患者也可嘗試使用ALA-PDT。

推薦方案：①治療前需清潔腫瘤表面的污垢、痂皮，然后對(duì)皮損進(jìn)行預(yù)處理，以破壞腫瘤表面增加ALA的滲透性。推薦預(yù)處理方法同AK；②新鮮配制10%～20%ALA乳膏或溶液敷于皮損及其周邊1 cm范圍，避光封包3～6 h；③采用紅光照射（100～200 J/cm2，60～150 mW/cm2）；④每1～2周治療1次。如果2次治療后2周皮損無(wú)改善，建議選擇其他有效治療方法。若皮損有改善但未完全消退，可重復(fù)治療。共計(jì)治療次數(shù)不超過(guò)6次。

（四）鮑恩病：ALA-PDT治療鮑恩病主要用于不能耐受手術(shù)、或因特殊部位手術(shù)切除后影響美觀和功能等原因不愿手術(shù)，并愿意承擔(dān)保守治療相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的患者［11］，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級(jí)［4］。治療前需多點(diǎn)病理活檢明確診斷，排除侵襲性皮膚鱗狀細(xì)胞癌，并進(jìn)行全身系統(tǒng)檢查排除轉(zhuǎn)移的可能，若為侵襲性鱗狀細(xì)胞癌或已發(fā)生轉(zhuǎn)移則建議手術(shù)治療。

推薦方案：同ALA-PDT治療BCC推薦方案。

（五）痤瘡：ALA-PDT適用于中重度痤瘡（Pillsbury分類(lèi)為Ⅲ～Ⅳ度）的治療，尤其適用于其他治療方法效果不佳、不能耐受系統(tǒng)抗生素和維A酸類(lèi)藥物者［12-13］，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級(jí)［6］。

ALA-PDT治療痤瘡尚缺乏統(tǒng)一的治療參數(shù)，推薦采用以下方案［14］：①新鮮配制5%ALA乳膏、溶液或凝膠，清潔皮膚后將其敷于皮損處，避光封包1～3 h；②推薦采用LED光源紅光對(duì)皮損處進(jìn)行整體照光（30～126 J/cm2，40～120 mW/cm2）；③如果治療后皮損未明顯改善，可重復(fù)治療。共計(jì)治療次數(shù)不超過(guò)4次。根據(jù)治療后反應(yīng)確定兩次之間的間隔時(shí)間，一般為1～2周，在前次治療反應(yīng)基本消退后進(jìn)行下次治療；④病灶明顯改善后可改為局部外用藥繼續(xù)鞏固治療。

痤瘡治療的注意事項(xiàng)：①治療前注意宣教，告知患者ALA-PDT治療痤瘡原理、治療過(guò)程、可能出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)（如疼痛，治療后紅腫、滲出、結(jié)痂、色素沉著、脫屑、干燥等）；②ALA-PDT與其他治療方法一樣可能在治療后出現(xiàn)反應(yīng)性痤瘡，主要出現(xiàn)在首次治療后，隨著病情改善逐次減輕；③在治療中重度痤瘡時(shí)，推薦“首次短時(shí)間、低能量，之后逐漸遞增”的治療原則［13］，即首次敷藥時(shí)間1.5 h，能量密度36～50 J/cm2，根據(jù)治療后的療效及不良反應(yīng)調(diào)整治療參數(shù)。敷藥時(shí)間和能量密度逐漸遞增，推薦敷藥時(shí)間最長(zhǎng)不超過(guò)3 h，能量密度不高于126 J/cm2；④治療后加強(qiáng)保濕、防曬有利于減少不良反應(yīng)、促進(jìn)皮膚屏障修復(fù)；⑤雖然ALA-PDT對(duì)于Ⅱ度痤瘡的炎性皮疹也有療效，但是考慮到治療成本及不良反應(yīng)，目前并不推薦該療法用于治療Ⅱ度痤瘡。

（六）ALA-PDT潛在的臨床應(yīng)用：除上述提及的疾病外，已有諸多文獻(xiàn)報(bào)道ALA-PDT治療鮑恩樣丘疹病、尋常疣、扁平疣、角化棘皮瘤、增殖性紅斑、早期淺表的鱗狀細(xì)胞癌、Paget病、頭部膿腫性穿掘性毛囊周?chē)住⒒撔院瓜傺?、皮脂溢出、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、皮膚光老化、光線性唇炎、真菌性皮膚病等也有一定療效［6］?？紤]到，ALA-PDT與手術(shù)相比一次治療不夠徹底，經(jīng)常需要多次治療，與外用藥物及其他傳統(tǒng)物理治療方法相比費(fèi)用較高，所以，以上疾病在傳統(tǒng)治療方法療效不佳或者實(shí)施困難的情況下，可嘗試ALA-PDT治療。

六、常見(jiàn)不良反應(yīng)及其應(yīng)對(duì)措施

1.治療中疼痛是ALA-PDT的主要不良反應(yīng)，可給予局部冷噴、風(fēng)扇降溫、間斷照光、局部注射利多卡因或外用利多卡因噴霧劑緩解疼痛，同時(shí)囑患者放松、不必緊張，必要時(shí)治療前可服用止痛藥，盡量避免因?yàn)樘弁炊苿?dòng)照光部位或減小所需的照光劑量。

2.治療后可能出現(xiàn)紅腫、滲出、結(jié)痂、脫屑、干燥以及輕中度燒灼感。為緩解這些癥狀，治療后治療部位可予冰袋冰敷，潤(rùn)膚霜外涂。

3.面部等曝光部位治療結(jié)束后若再次受到光照，可能出現(xiàn)光敏反應(yīng)，加重光動(dòng)力的不良反應(yīng)。治療結(jié)束后建議患者立即清潔治療部位，所有曝光皮膚均涂抹防曬霜，回家途中戴帽。48 h內(nèi)減少室外活動(dòng)，避免直接強(qiáng)光下暴曬，在室內(nèi)也需避免長(zhǎng)時(shí)間暴露于各種室內(nèi)光源，如電視、電腦顯示屏、照明設(shè)備等。

七、療效評(píng)估

ALA-PDT治療前后應(yīng)定期評(píng)估，每次評(píng)估都需要拍攝照片作為客觀的評(píng)判依據(jù)，并與患者溝通療效，使其對(duì)療效有合理的期望、正確的判斷。部分疾病治療結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行隨訪，CA等HPV相關(guān)性疾病建議隨訪6個(gè)月，AK、BCC、鮑恩病等皮膚腫瘤至少隨訪1年。

免責(zé)聲明：本共識(shí)基于現(xiàn)有研究結(jié)果制定，臨床遇有特殊情況時(shí)可不必完全參照。

參與共識(shí)起草專(zhuān)家名單（以姓氏筆畫(huà)為序） 于波（北京大學(xué)深圳醫(yī)院）、王秀麗（上海市皮膚病醫(yī)院）、王宏偉（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院）、王瑋蓁（武漢市第一醫(yī)院）、石磊（上海市皮膚病醫(yī)院）、齊蔓莉（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）、楊森（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、張福仁（山東省皮膚病醫(yī)院）、李振魯（河南省人民醫(yī)院）、宋清華（北京大學(xué)第三醫(yī)院）、李承新（解放軍總醫(yī)院）、陸洪光（貴陽(yáng)醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）、鄒先彪（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院）、陳宏翔（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）、陳周（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、鄭和義（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、鄭敏（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院）、駱丹（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、顧恒（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院）、涂平（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、徐金華（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）、曾抗（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）

主要執(zhí)筆者 王秀麗、顧恒、鄭和義

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.10.001

執(zhí)筆者單位：200443上海市皮膚病醫(yī)院（王秀麗）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院（顧恒）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科（鄭和義）

王秀麗，Email：xlwang2001@aliyun.com

2014-12-30）

（本文編輯：尚淑賢）