洪遠華穎胡笑月陳錫創(chuàng)吳委李智平

丙戊酸對成人、兒童癲癇的全面或部分性發(fā)作均有效[1-3]。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，丙戊酸的抗癲癇療效和副反應存在著顯著的個體差異，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這種個體差異是由于某些基因遺傳多態(tài)性導致。藥物基因組學從根本上闡明了遺傳因素對藥物反應的影響以及基因變異所致個體對藥物反應的差異[4-5]。因此，本文就丙戊酸相關(guān)藥物基因組學在癲癇治療中的作用研究展開綜述，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 基因多態(tài)性對丙戊酸療效的影響

丙戊酸的療效在癲癇臨床治療中存在較大差異，許多研究表明遺傳因素與丙戊酸對患者機體反應之間有潛在的關(guān)聯(lián)性。LU等[6]通過對114例僅接受丙戊酸治療的癲癇患者進行了基因分型檢測，以探索藥物反應與基因遺傳多態(tài)性的關(guān)系。在31個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism,SNP）中，發(fā)現(xiàn)有8個與丙戊酸反應顯著相關(guān)，包 括 SCN1A：rs1381105，rs2162600；SCN2A：rs10197716，rs2119068，rs2119067，rs353116，rs353112和 rs6740895，其中rs10197716-rs2119068之間的交互作用最為明顯。SHI等[7]也發(fā)現(xiàn)SCN1A rs3812718和SCN2A rs2304016與丙戊酸療效顯著相關(guān)。rs3812718 A等位基因患者在丙戊酸應答組中更常見，而rs2304016 G等位基因與對丙戊酸治療的耐藥風險增加相關(guān)。另外，一項meta分析顯示SCN1A多態(tài)性rs3812718 TT基因型與產(chǎn)生耐藥性的高風險相關(guān)[8]。以上幾項研究表明SCN1A和SCN2A的基因多態(tài)性在丙戊酸的治療中起重要作用，與癲癇患者對丙戊酸的反應差異有關(guān)。

LI等[9]在接受丙戊酸治療的211例漢族癲癇患者中，將與丙戊酸的代謝、轉(zhuǎn)運相關(guān)的24個SNP進行了基因分型。發(fā)現(xiàn)γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid,GABA）轉(zhuǎn)氨酶（ABAT）rs1731017，SCN2A rs2304016和琥珀酸半脫氫酶（ALDH5A1）rs1054899與丙戊酸在我國癲癇患者中反應差異相關(guān)。CHEN等[10]在153例漢族癲癇患者中發(fā)現(xiàn)，MCT1 rs60844753 CC攜帶者的丙戊酸耐藥率高于CG攜帶者；在廣泛性癲癇亞組患者中，ABCC2 rs3740066 CC攜帶者的丙戊酸耐藥率高于TC、TT攜帶者。這些研究提示檢測參與丙戊酸轉(zhuǎn)運相關(guān)基因的SNP，有助于協(xié)助醫(yī)師或藥師判斷是否為這些患者選擇丙戊酸進行治療提供參考。

2 基因多態(tài)性對丙戊酸血藥濃度的影響

丙戊酸是控制癲癇發(fā)作的主要藥物之一，個體間在藥物代謝和體內(nèi)血藥濃度上也存在較大的差異。SUN等[11]研究在UGT2B7 C802T上有T等位基因的患者中，丙戊酸的標準谷血漿濃度遠低于CC基因型的患者（TT，2.11±1.26;CT，2.31±1.25；CC，3.02±1.32，P ＜0.01），可能有必要增加具有T等位基因的個體的丙戊酸劑量，以達到50～100 μg/mL的治療范圍。與此同時，DU等[12]在研究分析癲癇兒童的UGT2B7和UGT1A4多態(tài)性與丙戊酸和拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）代謝的關(guān)系中，發(fā)現(xiàn)UGT2B7 A268G和C802T多態(tài)性丙戊酸的血清濃度（F=3.147，P=0.047；F=22.754，P＜0.001）及其作用有較強的影響。另外，WANG等[13]通過評估12項研究，發(fā)現(xiàn)UGT2B7 G211T多態(tài)性與血漿丙戊酸濃度調(diào)整有關(guān)（GG對TT：P=0.01，I2=97%；GG對GT：P＜0.001，I2=0%）；C161T多態(tài)性與調(diào)整血漿丙戊酸濃度之間存在顯著關(guān)聯(lián)（CC與CT：P=0.01，I2=77%）；而C802T多態(tài)性對丙戊酸血清濃度無明顯影響。以上幾項研究提示UGT2B7基因多態(tài)性對丙戊酸藥代動力學及其遺傳效應有著重要影響，具有上述相關(guān)基因型的癲癇患者可能需要調(diào)整丙戊酸劑量以確保其治療效果。

2015年印度一項納入80例兒童的研究中[14]，UGT1A6 T19G的患病率：TT（45%），TG（38.8%）和GG（16.3%）；UGT1A6 A541G的AA（48.8%），AG（38.8%）和GG（12.5%）；UGT1A6 A552C的則為：AA（43.8%），AC（40%）和 CC（16.3%）。該研究報告了丙戊酸單藥治療癲癇患兒的UGT1A6基因型和等位基因的差異。2017年SUN等[15]發(fā)現(xiàn)早期創(chuàng)傷后癲癇發(fā)作與嚴重創(chuàng)傷性腦損傷患者的丙戊酸血藥濃度和UGT1A6/CYP2C9基因多態(tài)性有關(guān)。UGT1A6 T19G/A541G/A552C雙雜合子或CYP2C9廣泛代謝者（EMs）丙戊酸血漿濃度較低，這些患者ICU住院時間更長，丙戊酸血漿濃度相對較低，因此治療期間需要較高的丙戊酸劑量。這也進一步提示了UGT1A6的基因多態(tài)性與丙戊酸治療濃度之間的相關(guān)性。MEI等[16]在接受丙戊酸單藥治療的年齡3.5～18歲的137例小兒患者中，rs28898617（UGT1A,P=0.0089）與較高的濃度/丙戊酸劑量（concentration to dose ratio of VPA，CDRV）丙戊酸標準化血漿濃度相關(guān)。MEI等[17]建立一室模型以描述丙戊酸的藥代動力學，通過MassARRAY系統(tǒng)鑒定了12個與丙戊酸藥代動力學有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)CYP2C19、UGT1A8和UGT2B7對癲癇患兒丙戊酸清除的存在影響。以上這些報告均提示UGT1A基因多態(tài)性對丙戊酸的代謝存在的一定影響，在癲癇的治療中也需要加以關(guān)注，如給予檢測相關(guān)基因型，可升高藥物濃度，提高治療療效。

另外，CHEN等[18]也發(fā)現(xiàn)ABCC2的rs2273697 AA基因型患者的丙戊酸濃度顯著高于GA、GG基因型患者（P＜0.001）。研究的結(jié)果表明，ABCC2基因多態(tài)性影響丙戊酸單藥治療癲癇患者的丙戊酸濃度，這可能也是影響療效的因素。還有臨床上較為普遍的現(xiàn)象：丙戊酸與美羅培南同時使用時，丙戊酸血漿濃度水平顯著降低，考慮碳青霉烯類藥物對?；乃饷福╝cyl peptide hydrolase，APEH）活性的抑制是他們藥物相互作用的觸發(fā)因素。WEN等[19]對149例癲癇患者進行研究，發(fā)現(xiàn)美羅培南聯(lián)合用藥患者的尿中丙戊酸-d6β-D-葡萄糖醛酸（丙戊酸-G）濃度顯著增加。攜帶APEH rs3816877 CC基因型的患者的丙戊酸血漿濃度顯著高于CT攜帶者，按UGT2B7 rs7668258多態(tài)性分層時，差異仍然很明顯。酰肽水解酶多態(tài)性對癲癇患者的丙戊酸藥代動力學有重要影響。

3 基因多態(tài)性對丙戊酸不良反應的影響

丙戊酸為廣譜抗癲癇藥物，其耐受性相對良好，但是也存在發(fā)生嚴重不良反應的可能，主要包括肝臟毒性、高氨血癥性腦病、骨代謝紊亂及肥胖癥等。其不良反應的發(fā)生也患者個體相關(guān)的基因遺傳多態(tài)性分不開。其中美國FDA將POLG基因做為丙戊酸標簽中的藥物基因組生物標記物，提示丙戊酸在已知患有由POLG突變引起的線粒體疾病的患者和臨床懷疑患有線粒體疾病的2歲以下兒童的禁忌。對于臨床上懷疑患有遺傳性線粒體疾病的2歲以上的患者，丙戊酸只能在其他抗發(fā)作性藥物無效后才能使用[20]。

丙戊酸引起肝毒性的個體易感性可能是由于解毒和抗氧化酶，包括過氧化氫酶（catalase，CAT），超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transterase，GSTs）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathion peroxidase，GPx）的遺傳缺陷所致。MA等[21]通過對267例癲癇患者不同的肝功能情況差異，發(fā)現(xiàn)CAT C-262T攜帶者肝功能異常的風險增加（比值比3.968，P＜0.05）。OGUSU等[22]回顧性研究237例接受丙戊酸治療的癲癇患者，發(fā)現(xiàn)SOD2 Val16Ala多態(tài)性是影響logit函數(shù)截獲的重要協(xié)變量之一，可能會導致γ-GT水平升高。與具有SOD2 Val/Ala或Ala/Ala基因型者相比，有SOD2 Val/Val基因型的患者，γ-GT升高的平均百分比高2～4倍，SOD2 Val16Ala多態(tài)性對癲癇患者丙戊酸暴露與γ-GT升高之間的關(guān)系有影響。WANG等[23]發(fā)現(xiàn)在102例服用丙戊酸的患者中，與野生型（CYP2C9*1）相比，突變型（CYP2C9*3）多態(tài)性的患者丙戊酸代謝能力比大；而與野生型相比，突變型（ACSM2A）多態(tài)性的患者ALT和AST水平更高（P＜0.05）。這幾項研究顯示，CAT、SOD2、CYP2C9和ACSM2A基因多態(tài)性的檢測，有助于避免或預防因丙戊酸引起的肝功能不全等，需給予關(guān)注。

體重增加或肥胖是丙戊酸治療最常見的不良反應之一，BAI等[24]納入225例接受丙戊酸治療的中國漢族癲癇患者，使用Sequenom?MassArray iPlex平臺對分化簇36（CD36）（rs1194197，rs7807607）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）（rs10865710，rs2920502）中的四個SNP進行基因分型。發(fā)現(xiàn)CD36 rs1194197 C等位基因、rs7807607 T等位基因及PPARγ rs10865710 C等位基因攜帶者被確定為丙戊酸誘導肥胖的保護因素。LI等[25]納入212例接受丙戊酸的癲癇患者，治療6個月后，發(fā)現(xiàn)20.28%的患者體質(zhì)量顯著增加（體重增加≥7%）。經(jīng)過Bonferroni校正以進行多項測試后，瘦素受體（leptin receptor，LEPR）rs1137101和含1的錨蛋白重復激酶（ankyrin repeat and kinase domain containing 1，ANKK1）rs1800497的等位基因與丙戊酸誘導的體重增加顯著相關(guān)。以上研究提示LEPR、ANKK1、PPARγ和CD36的遺傳多態(tài)性可能在預測丙戊酸鹽引起的體重增加或肥胖癥中具有重要價值。

另外，丙戊酸在血氨代謝、血脂代謝、骨代謝異常等方面的不良反應，也有報告與一些基因的遺傳多態(tài)性相關(guān)。CHEN等[26]通過meta分析，發(fā)現(xiàn)氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）多態(tài)性rs1047891 A等位基因?qū)Ρ焖嵴T導的高氨血癥是顯著的。PHABPHAL等[27]在75例服用丙戊酸的癲癇患者中，發(fā)現(xiàn)與野生型相比，突變型（BsmI）多態(tài)性的患者的甘油三酸酯、總膽固醇、HDL-C和LDL-C的總水平明顯更高，代謝綜合征患病率更高。另有研究發(fā)現(xiàn)COL1A1Sp1多態(tài)性中Ss或ss患者的骨密度值顯著低于SS純合子[28]。

丙戊酸在不同個體的表現(xiàn)存在較大的差異，這可能與基因有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)與丙戊酸治療的療效、藥物代謝的濃度及其不良反應相關(guān)的多種遺傳多態(tài)性基因，具體匯總可見表1。研究丙戊酸的基因組學有助于探索個體在治療癲癇療效及其安全性方面的差異，以便發(fā)揮有效劑量的最大效應，提高療效，減少不良反應的發(fā)生。臨床藥物治療模式可采取以藥物基因組學為導向，結(jié)合血藥濃度監(jiān)測，來指導癲癇患者丙戊酸的合理使用。這也將有利于降低衛(wèi)生的醫(yī)療成本，利于促使醫(yī)患關(guān)系和諧發(fā)展。另外，這些確切的基因多態(tài)性靶標，將可能作為生物標志物檢測應用于臨床，具有較好的前景。

表1 丙戊酸的藥物相關(guān)基因組學情況匯總