劉洪泱 徐薛芬 朱品頤 陳道文

遺傳性彌漫性腦白質(zhì)病變合并球狀軸索（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳腦白質(zhì)病。該病臨床癥狀復(fù)雜多樣，包括認知功能障礙、精神癥狀、帕金森病樣表現(xiàn)、癲癇發(fā)作等。同時其影像學(xué)改變與其他腦白質(zhì)病難以鑒別，臨床容易漏診或誤診。2011年ROSA等[1]首次發(fā)現(xiàn)并報告集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R）突變可導(dǎo)致HDLS發(fā)生。截至2021年10月，全世界已報告114種基因突變類型[2]。國內(nèi)一項多中心研究納入的62例患者中共發(fā)現(xiàn)36個CSF1R基因致病或可能致病突變[3]。本研究收集3例HDLS患者臨床資料，并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)探討該病臨床特征，其中1例CSF1R基因c.2390T＞G為新發(fā)突變，國內(nèi)外尚未見該位點突變的報告。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2012年12月至2021年11月南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院診治的3例HDLS患者。HDLS的診斷參照2018年發(fā)表的HDLS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。核心特征包括：①發(fā)病年齡≤60歲；②a.認知損害或人格改變，b.錐體束征，c.帕金森樣癥狀，d.癲癇發(fā)作，至少具備以上2種臨床癥狀和體征；③常染色體顯性遺傳或散發(fā)病例；④頭部CT或MRI，a.雙側(cè)腦白質(zhì)病變，b.胼胝體變??；⑤排除導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的其他原因，如多發(fā)性硬化、伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）等。根據(jù)上述特征可以分為：①確定的診斷，即滿足核心特征（2、3和 4a），并且存在CSF1R基因的突變或HDLS典型神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)；②很可能的診斷，即滿足核心特征（1～5）但未行基因檢測；③可能的診斷，即滿足核心特征中的2a、3和4a，但未行基因檢測。本文3例患者均滿足相應(yīng)的核心特征（1～5），基因檢測發(fā)現(xiàn)CSF1R基因突變，符合HDLS確診標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 資料收集 詳細采集患者的臨床資料，包括病史資料、體格檢查、實驗室檢查、頭顱MRI及CSF1R基因檢測結(jié)果，總結(jié)HDLS患者的臨床及影像學(xué)特征（表1）。

表1 HDLS患者臨床資料

2 結(jié)果

病例1，男，41歲，因“漸起記憶力下降半年”于2021年10月13日入院?；颊?021年4月無明顯誘因下出現(xiàn)記憶力下降，首先出現(xiàn)近事記憶力下降，不記得剛剛發(fā)生的事和說過的話?；颊卟∏橹饾u進展，工作能力及效率下降，不能勝任正常工作。同時出現(xiàn)性格改變，沉默寡言，對以前感興趣的事物失去興趣?；颊咴谖以壕窨凭驮\，診斷為“抑郁癥”，予以抗抑郁治療，病情無明顯好轉(zhuǎn)。既往體健，無手術(shù)、外傷史。無煙酒嗜好，無毒物接觸史。否認家庭成員有類似癥狀。入院查體:神志清楚，記憶、計算等認知功能下降，近記憶力下降為主，情感稍淡漠，無幻覺、妄想。腦神經(jīng)（-），四肢肌張力正常，肌力5級，共濟運動正常，深淺感覺正常，腱反射（+），病理征（-）。簡明精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）18分（文化程度為高中）。輔助檢查：血尿糞常規(guī)、凝血檢查、甲狀腺激素組合、自身抗體組合、心梗組合、傳染病組合、維生素組合、腫瘤標(biāo)志物、糖化血紅蛋白均正常。血液自身免疫性腦炎抗體譜及副腫瘤抗體譜陰性。腰椎穿刺檢查示腦脊液壓135 mmH20，腦脊液常規(guī)、生化、病理未見明顯異常。血和腦脊液中樞神經(jīng)脫髓鞘抗體（AQP-4、MOG、GFAP）均陰性。頭顱MRI（6月22日）：兩側(cè)半卵圓中心、放射冠、胼胝體多發(fā)異常信號。頭顱MRI（10月15日）：兩側(cè)半卵圓中心、放射冠、胼胝體多發(fā)異常信號（圖1），與前（6月22日）大致相仿。入院診斷：腦白質(zhì)病變（特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病可能），予以甲強龍沖擊治療（500 mg×5 d，250 mg×5 d，120 mg×5 d，80 mg×3 d），逐漸減量并序貫潑尼松口服，患者癥狀未見改善。外送遺傳性腦白質(zhì)病基因檢測（11月4日）發(fā)現(xiàn)CSF1R基因第 18外顯子突變（c.2390T＞G:p.F797C），為錯義突變，從而導(dǎo)致第797位苯丙氨酸變?yōu)榘腚装彼?。同時通過Sanger測序方法對患者的母親、哥哥、兒子進行該位點突變分析，結(jié)果顯示患者的哥哥攜帶與患者相同的突變位點，患者的母親和兒子未攜帶突變位點（圖2）。家系圖見圖3?；颊叱鲈?個月后電話隨訪，患者家屬訴患者記憶力進一步下降，不記得妻子和兒子的名字，同時出現(xiàn)雙手不自主抖動癥狀。

病例2，女，52歲，因“漸起行動遲緩5年，四肢無力、反應(yīng)遲鈍1年余”于2019年4月8日入院。患者入院前5年出現(xiàn)步行遲緩，小碎步，行走及站立不穩(wěn)，容易摔倒。在外院就診，行頭顱MRI檢查示腦白質(zhì)病變，診斷為“中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病”，予以激素、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，癥狀無緩解。入院前1年出現(xiàn)四肢酸軟無力，日?；顒硬荒褪埽橛羞M行性記憶力減退，反應(yīng)遲鈍，言語交流困難，自主活動嚴重受限，大小便失禁，生活完全不能自理。否認高血壓、糖尿病、心臟病等慢性病史，有闌尾切除術(shù)及左下肢骨折手術(shù)史。無煙酒嗜好，無毒物接觸史。否認家庭成員有類似癥狀。入院查體：神志清楚，面具臉，反應(yīng)遲鈍，遠近記憶、計算等認知功能下降，腦神經(jīng)（-），四肢肌張力輕度鉛管樣升高，肌力4級，雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗不準(zhǔn)，深淺感覺正常，四肢腱反射(+++)，雙側(cè) Babinski征（+）。MMSE 10分（文化程度為初中）。輔助檢查：血尿糞常規(guī)、肝功能、傳染病組合、自身抗體、肝功能、維生素組合、甲狀腺功能全套等均正常，腦脊液常規(guī)、生化、免疫、病理均正常。頭顱MRI檢查示：雙側(cè)半卵圓中心及側(cè)腦室周圍脫髓鞘樣改變；輕度腦萎縮；透明隔間腔增寬（圖4）。腦白質(zhì)病相關(guān)基因外顯子檢測示：CSF1R第20外顯子基因突變c.2654-2654+3del；pIle885AsnfsTer67。突變位點導(dǎo)致第885位氨基酸由亮氨酸變?yōu)樘於彼幔鹣掠蔚?7位遺傳密碼終止。同時通過Sanger測序法對患者的母親和姑姑進行該位點突變分析，結(jié)果患者的母親和姑姑均未攜帶相同的突變位點。該患者住院期間，予以營養(yǎng)神經(jīng)，改善腦細胞代謝等治療，臨床癥狀無明顯改善?；颊叱鲈?年后電話隨訪，患者家屬訴患者病情進展，臥床狀態(tài)，無法交流，鼻飼流質(zhì)飲食。

病例3，女，49歲，因“反應(yīng)遲鈍3年、行動遲緩伴右側(cè)肢體無力1年”于2012年12月28日入院?；颊呷朐呵?年無明顯誘因下出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，家人問話不愛搭理，對答不準(zhǔn)確，伴有記憶力下降，將日常所做的事和常用的一些物品遺忘。隨著病情發(fā)展，出現(xiàn)遠期記憶減退，即對發(fā)生已久的事情和人物遺忘。1年前出現(xiàn)步態(tài)緩慢，雙下肢活動不靈活，伴有右側(cè)上下肢輕度無力，大小便失禁。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT示“腦積水”。有高血壓病史5年，服藥血壓控制尚可。否認冠心病、糖尿病等病史。無煙酒嗜好，無毒物接觸史。患者父親、祖母（均已去世）在50歲左右出現(xiàn)類似癥狀，未能明確診斷。弟弟有記憶力下降表現(xiàn)。入院查體：神志清楚，反應(yīng)遲鈍，認知功能下降，腦神經(jīng)（-），四肢肌張力鉛管樣增高，右側(cè)肌力4級，左側(cè)肌力5級，右側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗不準(zhǔn)，步態(tài)不穩(wěn)，直線行走不能，深淺感覺正常，右側(cè)腱反射（+++），左側(cè)腱反射（++），右側(cè)Babinski征（+），左側(cè)Babinski征（-）。輔助檢查：血尿糞常規(guī)、生化全套、傳染病組合、凝血組套等結(jié)果正常。頭顱MRI檢查示：腦積水、腦白質(zhì)變性、腦干腔隙性腦梗死（圖5）。腦白質(zhì)病相關(guān)基因檢測示：CSF1R基因第20外顯子C.2563C＞A(p.P855T)錯義突變，從而導(dǎo)致第855位脯氨酸變?yōu)榻z氨酸。在與先證者有血緣關(guān)系的2例親屬（患者弟弟和患者弟弟的兒子）中均檢測到CSF1R基因突變，且突變位點相同。治療上予以營養(yǎng)神經(jīng)，改善腦細胞代謝等治療，患者臨床癥狀無好轉(zhuǎn)。該患者出院1年左右隨訪，家屬訴患者已處臥床狀態(tài)，四肢活動差，鼻飼飲食。

3 討論

HDLS是一種罕見的成年起病的常染色體顯性遺傳腦白質(zhì)病。1984年AXELSSON等[5]首次發(fā)現(xiàn)并報道該病。2011年ROSA等[1]應(yīng)用全基因組連鎖分析與外顯子組測序確定CSF1R基因為HDLS的致病基因。該基因定位于5q32，包含22個外顯子，編碼CSF1R蛋白。CSF1R蛋白是一種在小膠質(zhì)細胞中表達的跨膜酪氨酸激酶受體，該受體與相應(yīng)配體結(jié)合后在細胞表面形成同源二聚體，通過激活一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在小膠質(zhì)細胞的發(fā)育、穩(wěn)定和活化過程中發(fā)揮重要作用[6]。CSFIR基因突變可通過影響自身磷酸化與下游信號通路傳導(dǎo)機制使小膠質(zhì)細胞增殖分化受阻，喪失正常生理功能，從而誘發(fā)HDLS發(fā)生。CSF1R常見的基因突變區(qū)域位于編碼酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的12-21外顯子[7]。在目前報告的114種基因突變類型中，大部分是錯義突變(約90余種)，其他類型包括移碼突變、缺失突變、剪接位點突變等[2]。本研究中男性患者基因突變區(qū)域位于外顯子18，為錯義突變。國內(nèi)外尚未見該位點突變的報道。另2位女性患者突變位點位于外顯子20，突變類型分別為缺失突變（例2）和錯義突變（例3）。文中3位患者基因突變區(qū)域符合文獻報告的常見區(qū)域。

本研究患者均在40余歲發(fā)病。文獻報道，鑒于HDLS突變攜帶者的雜合狀態(tài)，約50%的HDLS患者可生長至成年。然而，隨著腦白質(zhì)病變積聚，一旦達到閾值，可于40～50歲出現(xiàn)臨床癥狀并迅速進展[8]。3例患者臨床表現(xiàn)存在差異，主要與腦白質(zhì)病變受累部位有關(guān)。HDLS首發(fā)癥狀通常為額葉功能障礙如認知下降、執(zhí)行功能差、情感障礙（焦慮、抑郁）等，如病例1。病例2和病例3病程中出現(xiàn)肌力下降、腱反射亢進、病理征陽性等錐體系受累癥狀以及運動遲緩、肌強直、震顫等錐體外系表現(xiàn)，這與腦白質(zhì)病變影響腦室旁錐體束以及基底神經(jīng)節(jié)有關(guān)。病例1男性患者與哥哥雜合突變位點相同，目前哥哥尚未出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀（需定期隨訪）。SUNDAL等[9]報道1例先證者表現(xiàn)為錐體束征、腦干和小腦癥狀，其家系攜帶相同突變位點的患者中，1例以認知功能下降起病，另1例表現(xiàn)為抑郁、淡漠為主的情感障礙。家系內(nèi)的患者臨床表現(xiàn)不一致，與HDLS的表型具有異質(zhì)性有關(guān)。由于目前我們的HDLS病例數(shù)尚少，CSF1R基因型與表型的關(guān)系以及相關(guān)的功能學(xué)機制尚需要進一步的研究和證實。

本研究中3例患者頭顱MRI均有雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)病變。HDLS患者顱內(nèi)存在廣泛性腦白質(zhì)變性、髓鞘缺失、大量軸索球樣變性和色素性巨噬細胞等。其中腫脹軸突中球樣體形成，是HDLS組織病理學(xué)特征性表現(xiàn)[10]。病例2和病例3患者由于病程時間長（5年和3年），腦室周圍病灶對稱，呈蝶翼樣，且腦萎縮明顯，腦室擴大。本文2例患者（病例1、病例3）影像上均有DWI的高信號，其中病例1患者頭顱MRI的DWI高信號持續(xù)存在4個月之久。DWI高信號的原因與神經(jīng)細胞鞘內(nèi)水腫導(dǎo)致T2的穿透效應(yīng)有關(guān)。文獻報道持續(xù)進展的腦白質(zhì)DWI高信號為HDLS重要的影像學(xué)特征[11]。如果對HDLS患者僅行1次頭顱MRI檢查，容易誤判為急性腦梗死，因此需定期復(fù)查頭顱MRI，提高對HDLS診斷的精度。KINOSHITA等[12]提出胼胝體萎縮以及膝部或壓部高信號可以作為診斷HDLS的線索。病例1患者胼胝體存在萎縮及異常信號，與文獻報道相符。此外點狀鈣化亦是HDLS的特異性表現(xiàn)之一，多出現(xiàn)在側(cè)腦室前角相鄰的額葉白質(zhì)，在患者及無癥狀攜帶者中均可出現(xiàn)，其位置與大小一般不會隨著發(fā)病及病程而變化[3]。本研究中3例患者影像學(xué)未顯示出鈣化，或許是因為鈣化灶太小及層距局限，不易被發(fā)現(xiàn)。因此薄層（1 mm）CT對于該病的診斷具有價值。

本文報告3例顱內(nèi)均有多發(fā)病灶，需與炎性脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化相鑒別。多發(fā)性硬化病變具有時間多發(fā)和空間多發(fā)的特點，腦部MRI特征為腦室旁、近皮層或皮層、幕下多發(fā)白質(zhì)病灶，病灶直徑3～10 mm，卵圓形，增強可有強化，3例核磁共振病灶特點均不符合。病例2和病例3患者主要癥狀為認知下降、行走不穩(wěn)、二便障礙，臨床表現(xiàn)與正常壓力腦積水（normal pressure hydrocephalus，NPH）難以區(qū)分。兩病鑒別要點為影像上NPH腦白質(zhì)病變不如HDLS明顯，HDLS病程后期除有腦室擴大外，尚有DWI持續(xù)高信號，腦脊液放液試驗亦可幫助鑒別。此外該病還需與CADASIL、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等遺傳病鑒別。CADASIL影像學(xué)以顳葉及外囊白質(zhì)損害為特點，與HDLS分布特點不符[13]。除特征性影像學(xué)改變，可通過基因檢測明確診斷。

治療和預(yù)后方面,3例患者對常規(guī)治療（激素、營養(yǎng)神經(jīng)等）無效。隨訪3例患者出院后臨床癥狀均逐漸進展。病例1患者出現(xiàn)雙手不自主抖動的錐體外系癥狀。病例2和例病3患者均處臥床狀態(tài)，無法交流。針對HDLS的治療，過去認為無特殊有效方法可以阻止或改變HDLS進展，因此在臨床上主要是對癥支持治療，包括營養(yǎng)支持、抗癲癇、改善精神癥狀、加強護理等。遺傳咨詢是該病管理的重要部分，以期降低HDLS患者后代的患病風(fēng)險。近年來研究[2，14]報告了采用異體造血干細胞移植治療HDLS取得成功的案例，為HDLS的治療帶來了一絲曙光。本文病例1患者目前已完成骨髓配型，等待造血干細胞移植。異體造血干細胞移植治療HDLS的原理是通過移植外源性小膠質(zhì)細胞進而激活抑制的CSF1R信號通路，從而穩(wěn)定CSF1R的表達[2]。然而目前異體造血干細胞移植治療HDLS的例數(shù)少，具體療效仍需進一步隨訪觀察。此外，HDLS本質(zhì)上為基因突變的小膠質(zhì)細胞病，針對突變的小膠質(zhì)細胞設(shè)計靶向治療可能是一種理想的治療方法[14]。

綜上所述，臨床上若有患者出現(xiàn)進行性認知功能下降且發(fā)病年齡早，頭顱核磁出現(xiàn)腦深部白質(zhì)病變、胼胝體萎縮，尤其是DWI序列持續(xù)高信號，臨床醫(yī)生需警惕遺傳性腦白質(zhì)病尤其是HDLS的可能，盡早完善CSF1R基因檢測可確定診斷，避免誤診。