朱斌斌 周彥伶 金陸飛 高琳琳 汪建華 盛芝仁 桂煜 姚育東 劉琳

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）表現(xiàn)為病程6個月以上的不可逆的進行性記憶功能障礙[1]。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI）是AD的早期階段，其臨床表現(xiàn)不典型，但MCI和輕度的AD患者一樣可通過服用藥物諸如阿杜卡努單抗來延緩認知的下降[2]。因此AD早期診斷以及MCI的轉(zhuǎn)歸預(yù)測至關(guān)重要。近年來生物化學(xué)、遺傳學(xué)、影像學(xué)等學(xué)科的不斷進步，結(jié)合多維度參數(shù)聯(lián)合分析顯著提高了AD和MCI的早期診斷準(zhǔn)確率[3-4]。例如著名的阿爾茲海默神經(jīng)影像學(xué)計劃（Alzheimer disease neuroimaging initiative,ADNI）持續(xù)開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物，采集包括腦脊液、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography,PET）及血液等多個指標(biāo)，為研究人員提供深入廣泛的數(shù)據(jù)。腦脊液采集是有創(chuàng)的手段，昂貴有輻射的PET對β淀粉樣蛋白異常沉積的檢測也尚未在臨床普及[5-6]，而磁共振檢查作為無創(chuàng)診斷AD有力的武器，已經(jīng)廣泛地用來分析AD患者腦結(jié)構(gòu)和功能的變化。隨著人工智能技術(shù)的逐步普及，AD分類及AD發(fā)展預(yù)測的準(zhǔn)確率和敏感度不斷提高。本文將回顧近5年智能診斷AD的文獻，總結(jié)其方法和應(yīng)用的進展。

1 磁共振智能診斷的常見模型及預(yù)處理方法

目前科研人員常用深度學(xué)習(xí)的方法來提高磁共振影像對AD分類的訓(xùn)練效果。通常采用有監(jiān)督和無監(jiān)督模式。有監(jiān)督的訓(xùn)練有輸入有輸出，比如線性回歸、決策樹、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機（support vector machine,SVM）、Resnet-18、GoogleNet等；無監(jiān)督的訓(xùn)練只有輸入沒有輸出，比如堆棧自編碼網(wǎng)絡(luò)（stacked auto-encoder network,SAE）模型及聚類算法如k-means、主成分分析（principle component analysis,PCA）、高斯混合模型（gaussian mixture model,GMM）等[7]。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network,CNN）解讀腦磁共振影像來分類和預(yù)測AD轉(zhuǎn)變存在一定的局限，因為醫(yī)學(xué)圖像的數(shù)據(jù)集通常較小，且數(shù)據(jù)庫缺乏大樣本量有規(guī)則的訓(xùn)練，因此研究者往往不能直接訓(xùn)練一個隨機初始化的深度學(xué)習(xí)模型。大部分情況下，研究者首先通過監(jiān)督學(xué)習(xí)或非監(jiān)督學(xué)習(xí)來預(yù)訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；再將預(yù)訓(xùn)練完成的網(wǎng)絡(luò)作為特征提取器提取特征,或者微調(diào)預(yù)訓(xùn)練完成的網(wǎng)絡(luò)以進行相應(yīng)地醫(yī)學(xué)圖像分析。常用的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型包括前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、堆棧式自動編碼器（stacked convolutional autoencoders,CAE）、深度信念網(wǎng)絡(luò)以及圖卷積網(wǎng)絡(luò)（graph convolutional neural network,GCNN）、CNN和循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（recurrent neural network,RNN）。

對于結(jié)構(gòu)MRI圖像的細節(jié)處理，需要我們對T1加權(quán)MRI數(shù)據(jù)進行預(yù)處理。常用的軟件有SPM12、FreeSurfer工具箱等。主要步驟包括去噪、數(shù)據(jù)擴增（例如移位、旋轉(zhuǎn)、剪切、縮放）以及特征表征的提取，而后者一般包括基于全腦感興趣區(qū)域（region of interest,ROI）的體積測量和基于局部高維形態(tài)學(xué)分析的測量，但這些測量結(jié)果維度很高，數(shù)據(jù)容易過度擬合。LIU等[8]提出了一種新穎的深度特征學(xué)習(xí)（landmark based deep feature learning,LDFL）框架，用于從MRI中自動提取補丁的表示，該框架自動診斷阿爾茨海默病的準(zhǔn)確率可達90.56%。QIU等[9]研究采用隨機補丁樣本進行分析，構(gòu)建了從局部大腦結(jié)構(gòu)到多層感知疾病概率的高分辨率地圖，取得96.8%的AD分類準(zhǔn)確率。

2 MRI深度學(xué)習(xí)在MCI患者的智能診斷應(yīng)用

2.1 MCI和正常對照的分類 靜息狀態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）構(gòu)建全腦功能連接（function connection,FC）網(wǎng)絡(luò)（或大腦連接組），并提取基于功能連接特征來區(qū)分MCI和正常對照（healthy control,HC）。采用功能磁共振各個功能連接信息集成到基于組稀疏表示（group sparse representation,GSR）的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建框架中，實現(xiàn)更高的組間可分離性，這種MCI與HC的分類準(zhǔn)確率達到88.5%[10]。CAO等[11]通過從MRI圖像中選擇一些2D切片，提取代表2D局部信息的特征，這些特征與代表從3D圖像中獲取的3D全腦信息的功能相結(jié)合，以訓(xùn)練一種多視圖多模型的學(xué)習(xí)框架，最后得到87.5%的準(zhǔn)確率。

2.2 進展型與穩(wěn)定型MCI的智能分類 由于進展性MCI（progressive MCI,pMCI）可以發(fā)展為AD，而穩(wěn)定性MCI（stable MCI,sMCI）不會進展，因此臨床上鑒別MCI亞型非常重要。SPASOV等[12]采集多個維度的患者信息，包括結(jié)構(gòu)MRI和心理認知量表以及載脂蛋白E（apolipoprotein E,ApoE4）基因特征及人口統(tǒng)計學(xué)基線信息，得出區(qū)分pMCI和sMCI的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve,ROC）的曲線下面積（area under curve,AUC）為0.925，準(zhǔn)確率為86%。該項研究采用多任務(wù)同步的方法，有助于識別MCI向AD的轉(zhuǎn)換概率以及AD與健康對照的區(qū)分。ZENG等[13]用Freesurfer軟件對29例pMCI，52例sMCI和102名正常對照進行縱向研究發(fā)現(xiàn)，在基線水平pMCI患者的雙側(cè)下丘腦，齒狀回的分子層和顆粒細胞層、海馬角（邊內(nèi)回）和右側(cè)海馬尾的體積均小于sMCI患者，而且pMCI患者顯示出比sMCI患者更快的海馬亞區(qū)體積丟失（在雙側(cè)下丘腦和齒狀回分子層）。隨著FreeSurfer這個開源軟件包的使用普及，對于AD患者橫截面和縱向研究分析將會不斷深入。

2.3 可轉(zhuǎn)化為AD的MCI（cMCI）與不轉(zhuǎn)化AD的MCI（ncMCI） 既往研究基于單個3D T1加權(quán)圖像，采用CNNs來區(qū)分c-MCI和s-MCI患者，其準(zhǔn)確率高達75.1%[14]。從不同分類角度而言，可轉(zhuǎn)化成AD的MCI（cMCI）和進展型的MCI（pMCI）都是早期干預(yù)的重點對象。SUK等[15]在對可轉(zhuǎn)換MCI（MCI-C）和非轉(zhuǎn)換MCI（MCI-NC）進行分類的任務(wù)中采用監(jiān)督與非監(jiān)督2種方法訓(xùn)練樣本，得出83.3%分類準(zhǔn)確率。許多研究發(fā)現(xiàn)在cMCI與ncMCI分類任務(wù)中，最具鑒別性的腦區(qū)不完全與AD和HC的分類腦區(qū)重合，如吻側(cè)區(qū)和前顳上溝中顳回以及海馬尾等[16-17]，由此可見單純深度學(xué)習(xí)方法分析磁共振圖像來鑒別有轉(zhuǎn)化可能的MCI存在一定的局限性。RASERO等[18]使用多元距離矩陣回歸（multivariate distance matrix regression，MDMR）分析來表征MCI和AD受試者的結(jié)構(gòu)連接模式，發(fā)現(xiàn)AD-ncMCI和AD-cMCI之間六個結(jié)點均具有重要意義，并且這些結(jié)點形成了一個相連的大腦區(qū)域（對應(yīng)于海馬、杏仁核、海馬旁回、平頂極、額眶皮層、顳極和下皮層），繼而降低了MCI中的連接強度。未來需要更多的研究把深度學(xué)習(xí)方法和腦連接高級分析結(jié)合起來共同提高cMCI的識別率。

2.4 早期 MCI（EMCI）與晚期MCI（LMCI）分類 EMCI被認為是AD發(fā)病的起點。準(zhǔn)確可靠地診斷MCI可以幫助醫(yī)師確定哪些患者癡呆癥狀有進展，并為患者提供治療的條件和機會。GORJI等[19]采用 CNN對 600名 HC、EMCI和LMCI患者的MRI圖像進行分類，智能區(qū)分EMCI與LMCI的最高分類靈敏度為91.48%，特異性94.82%，準(zhǔn)確率93%。RAMZAN等[20]利用Resnet18架構(gòu)使用單通道輸入從頭開始訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，使用擴展的網(wǎng)絡(luò)體系結(jié)構(gòu)進行帶或不帶微調(diào)的遷移學(xué)習(xí)，并通過殘差神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行AD分類，得出EMCI與LMCI分別97.38%與97.43%的分類準(zhǔn)確率。KAM等[21]通過對rs-fMRI的靜態(tài)和動態(tài)的腦功能網(wǎng)絡(luò)進行CNN分析，得出其診斷EMCI的準(zhǔn)確率比傳統(tǒng)方法高10%。隨著卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的不斷進步，未來功能磁共振的研究有望進一步通過提升這種高維度的、基于像素功能連接時空模式識別來提高EMCI的準(zhǔn)確率。

3 MRI深度學(xué)習(xí)在AD患者的智能診斷應(yīng)用

MRI深度學(xué)習(xí)的智能診斷包括三個方面：分別是AD與正常對照的分類診斷，AD與pMCI患者的分類診斷，以及MRI深度學(xué)習(xí)在MCI患者向AD轉(zhuǎn)變的預(yù)測。就AD與正常對照鑒別而言，從對大腦感興趣區(qū)域（region of interest,ROI）的直方圖描述腦特征[28]，到把結(jié)構(gòu)MRI和彌散張量成像DTI數(shù)據(jù)結(jié)合起來，通過CNN的方法得出其主要指標(biāo)灰質(zhì)容積和平均擴散率（mean diffusion，MD）的組合，將AD與健康對照區(qū)分準(zhǔn)確率從88.9%提高到93.5%[16]；就AD與輕度認知障礙鑒別而言，學(xué)者通過綜合殘差學(xué)習(xí)、預(yù)先訓(xùn)練和遷移學(xué)習(xí)的方法，得到了相比傳統(tǒng)2D-CNN與3D-CNN模型分類更為精確的結(jié)果[27]；就MRI深度學(xué)習(xí)在MCI向AD轉(zhuǎn)變的預(yù)測而言，有研究基于T1相MRI序列深度學(xué)習(xí)磁共振進行智能分析時，將患者年齡與認知量表評分納入分析可以提高對MCI向AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測。WEE等[26]從皮質(zhì)厚度的CNN分析角度準(zhǔn)確預(yù)測了75%～92%患者從晚期MCI轉(zhuǎn)化到AD，未來需要更多的研究來比較基于體素的分析和基于皮質(zhì)厚度的分析在MCI向AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測效果。具體參見表2。

表2 基于磁共振影像深度學(xué)習(xí)在阿爾茨海默病的應(yīng)用相關(guān)文獻總結(jié)

4 總結(jié)和展望

在AD的智能診斷實際開展過程中，人們需要解決MRI圖像種類多、差異難融合，正常衰老和AD患者大腦結(jié)構(gòu)之間存在相似性，以及患病個體之間存在差異性等客觀困難，同時還需要克服模型容易過擬合的現(xiàn)狀，以便于提高分類和預(yù)測AD的準(zhǔn)確率，目前常用的策略：第一，優(yōu)化CNN結(jié)構(gòu)，如Siamese卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SCNN)[34]，它能夠在小樣本影像圖像分析得出AD不同階段分類的結(jié)果[34]。GOCERI等[35]把基于Sobolev梯度的優(yōu)化算法與3D CNN拓撲結(jié)合應(yīng)用于阿爾茨海默病的診斷，得出了鑒別AD與正常對照98.06%的準(zhǔn)確率，可以說是優(yōu)化智能診斷的典范。第二，采用遷徙學(xué)習(xí)的策略，也就是采用多樣的算法與模型來區(qū)分AD的亞型。如RAMZAN等[20]對rs-fMRI采用3種基于Resnet-18的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來區(qū)分AD的不同階段，發(fā)現(xiàn)其中OTS這種遷移學(xué)習(xí)的預(yù)測準(zhǔn)確率平均高達97.92%。

當(dāng)深層的網(wǎng)絡(luò)難以訓(xùn)練時，增加的層數(shù)無法更好地機器學(xué)習(xí)，殘差網(wǎng)絡(luò)的出現(xiàn)解決了深度網(wǎng)絡(luò)開始收斂時準(zhǔn)確率下降的問題[20]。CHEN等[36]利用VoxResNet這種殘差網(wǎng)絡(luò)成功解決了訓(xùn)練深度網(wǎng)絡(luò)時緩解退化問題，同時實現(xiàn)了精確的大腦分割。Abrol利用改良的深層殘留神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ResNet）在研究從MCI到AD進展的特定應(yīng)用，進行域遷移學(xué)習(xí)在AD和控件上進行額外的訓(xùn)練。與傳統(tǒng)支持向量機和堆疊式自動編碼器框架相比，Resnet體系結(jié)構(gòu)顯著提高了預(yù)測性能[37]。這些探索為將來AD的精準(zhǔn)智能診斷打下了基礎(chǔ)。

綜上所述，深度學(xué)習(xí)訓(xùn)練和多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)測試能夠?qū)W習(xí)復(fù)雜的磁共振圖像結(jié)構(gòu)和實現(xiàn)高水平的特征提取，越來越廣泛地應(yīng)用在AD智能診斷上。盡管結(jié)合PET和腦脊液生物標(biāo)記物樣本的診斷信服力高，但是日常臨床中不易同時獲得這些數(shù)據(jù)，隨著各種人工智能輔助分析軟件的不斷升級[38]，技術(shù)人員采用數(shù)據(jù)擴增，遷移學(xué)習(xí)以及殘差網(wǎng)絡(luò)等策略，有望實現(xiàn)對于小樣本的MRI圖像進行智能診斷，最終結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，獲得較高的AD分類和預(yù)測準(zhǔn)確率。

我們希望更多的MRI研究來提升AD智能診斷準(zhǔn)確率，如能與傳統(tǒng)有創(chuàng)的預(yù)測診斷方法形成顯著的優(yōu)勢，將為AD早期高效的診斷以及積極干預(yù)提供實踐依據(jù)。

致謝：本文得到了寧波大學(xué)智能研究院姚育東院士的指導(dǎo)，并在汪建華教授、王欽文研究員和周玉平教授的指導(dǎo)下撰寫提綱。