張玉梅（綜述） 張志明（審校）

（1 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療科，廣西 南寧 530021；2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽科，廣西 南寧 530021）

原發(fā)性肝癌系統(tǒng)化療的治療進(jìn)展

張玉梅1（綜述） 張志明2（審校）

（1 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療科，廣西 南寧 530021；2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽科，廣西 南寧 530021）

原發(fā)性肝癌；化療；治療進(jìn)展

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是臨床上常的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，居腫瘤致死原因第3位[1]。由于PHC往往具有基礎(chǔ)肝病，發(fā)病隱襲，惡性程度高，極易發(fā)生浸潤轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。目前雖有多種綜合治療手段，包括外科手術(shù)、局部消融、肝動(dòng)脈介入、化療以及放療等，但是能夠手術(shù)者僅有15%，而在臨床上大多數(shù)PHC在確診時(shí)已達(dá)中晚期，此時(shí)，全身化療就成為主要的姑息治療手段，對(duì)減輕患者癥狀，提高生活質(zhì)量和可能延長生存期具有重要的作用。

許多傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物都曾試用于PHC，但單藥有效率都比較低（一般＜10%），缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明具有生存獲益。近年來，新的細(xì)胞毒性藥物如奧沙利鉑（OXA）、吉西他濱和卡培他濱等使消化道惡性腫瘤的化療療效較以前有了明顯的提高，同時(shí)分子靶向藥物不斷出現(xiàn)，這些新藥推動(dòng)了對(duì)肝癌的全身化療研究，現(xiàn)就近年來的研究簡要綜述如下。

1　含OXA方案的全身化療治療

1.1OXA聯(lián)合5-FU/甲酰四氫葉酸（FOLFOX4）方案：2005年后進(jìn)行了多項(xiàng)關(guān)于肝癌系統(tǒng)性化療臨床研究，其結(jié)果都是陰性的。EACH研究是目前唯一一個(gè)獲得陽性結(jié)果的肝癌全身化療臨床研究[2]。該研究對(duì)比了FOLFOX4與單藥DOX對(duì)不適于手術(shù)或局部治療的晚期肝細(xì)胞癌患者的療效，共入組371例局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者，結(jié)果FOLFOX4組的中位總生存時(shí)間（mOS）為6.47個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）為2.93個(gè)月，客觀有效率（RR）為8.15%；明顯優(yōu)于DOX組的mOS 4.90個(gè)月、mPFS1.80個(gè)月和RR2.76%。該研究首次證明含OXA為主的方案治療肝癌安全有效，可以為晚期肝癌患者帶來病情的局部控制和生存獲益，且患者耐受性良好，不良反應(yīng)易于控制。

1.2OXA聯(lián)合替吉奧膠囊（S-1膠囊）：劉淑紅[3]報(bào)道了OXA聯(lián)合S-1膠囊組成SOX方案治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究結(jié)果。共納入晚期原發(fā)性肝癌患者42例，結(jié)果42例患者中CR2例，PR6例，SD12例，ORR為19%，DCR為48%。不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞減少36%（15/42），血紅蛋白減少19%（8/42），血小板減少17%（7/42）和較輕的神經(jīng)毒性17%（7/42）。無1例因不良反應(yīng)而終止治療，全組無治療相關(guān)性死亡。筆者認(rèn)為OXA聯(lián)合S-1的SOX方案治療晚期原發(fā)性肝癌有效，不良反應(yīng)可以耐受。

1.3OXA聯(lián)合蒽環(huán)類抗生素：Uhm等[4]的研究結(jié)果認(rèn)為OXA+DOX方案治療晚期HCC具有一定療效，且毒性可以耐受。該研究共納入32例晚期不可切除HCC患者，結(jié)果：可評(píng)價(jià)病例為28例，獲得PR 5例，SD 8例，PD 15例，ORR為15.65%，DCR為40.6%，mPFS是12周，mOS是31周，1年OS率是29.4%。3/4級(jí)不良反應(yīng)主要是中性粒細(xì)胞減少和貧血，經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解，無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。

謝勛鵬等[5]發(fā)表了OXA聯(lián)合THP和5-FU治療晚期PHC的臨床分析，結(jié)果31例患者中，獲得CR 0例，PR 9例，SD 14例，PD 8例，疾病控制率（DCR）74.2%；中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）4.2個(gè)月；中位生存期（OS）為10.2個(gè)月；臨床受益反應(yīng)（CBR）率達(dá)77.4%；化療后的血清AFP值較前明顯下降。主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)和感覺神經(jīng)毒性。結(jié)論：奧沙利鉑、吡柔比星、氟尿嘧啶組成的聯(lián)合方案治療晚期原發(fā)性肝癌的療效安全可靠，不良反應(yīng)可以接受。

2　卡培他濱聯(lián)合鉑類

Delius等[6]的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了卡培他濱加順鉑治療HCC患者的療效和安全性。11例患者參與研究，1例患者達(dá)PR，中位進(jìn)展時(shí)間（TTP）為2.2個(gè)月，中位OS為10.1個(gè)月。Lee JO[7]等亦評(píng)價(jià)卡培他濱聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性肝癌患者的療效和毒性。此研究共選用中位年齡53歲的32例患者參與研究。中位TTP為2個(gè)月，中位OS為12.2個(gè)月。

3　吉西他濱聯(lián)合鉑類

Zaanan[8]報(bào)道了法國多中心大型臨床研究AGEO結(jié)果，該研究結(jié)果表明接受吉他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GEMOX）的治療，總反應(yīng)率22%，DCR 66%，MPFS 4.5個(gè)月，TTP8個(gè)月，OS11個(gè)月。44%患者出現(xiàn)3～4組不良反應(yīng)，其中神經(jīng)毒性12%，腹瀉14%，血小板減少24%，中性粒細(xì)胞減少18%。16%患者治療中斷，治療反應(yīng)與臨床和生化指標(biāo)無關(guān)，而且降期后患者可進(jìn)一步接受根治性治療。

4　化療聯(lián)合分子靶向藥物

4.1化療聯(lián)合貝伐單抗：肝癌細(xì)胞VEGF表達(dá)水平常較高，所以，VEGF及其受體可能是肝細(xì)胞癌的有效治療靶點(diǎn)。Hsu等對(duì)45例組織學(xué)證實(shí)或臨床診斷證實(shí)進(jìn)展期HCC患者接受為期3周的貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱的治療，患者無3/4級(jí)血液學(xué)毒性出現(xiàn)，治療相關(guān)3/4級(jí)非血液毒性包括腹瀉（n=2，4%）、惡心（n=2，2%）、胃腸道出血（n=4，9%）和手足綜合征（n=4，9%）。總反應(yīng)率為9%，疾病控制率為52%。中期PFS為2.7個(gè)月，OS為5.9個(gè)月。結(jié)論貝伐單孔聯(lián)合卡培他濱治療進(jìn)展期肝癌患者顯示良好的耐受性和適度的抗腫瘤效應(yīng)[9]。

4.3化療聯(lián)合西妥昔單抗：西昔單抗藥治療肝細(xì)胞癌的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床顯示了不盡相同的療效；一項(xiàng)僅有17%的患者穩(wěn)定（SD），中位OS為9.6個(gè)月，中位PFS為1.4個(gè)月[14]；另一項(xiàng)有44.4%的患者SD并持續(xù)8周，55.6%患者進(jìn)展（PD）[10]。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示GEMOX方案（吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑）聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期肝癌的有效率為18%，中位PFS和OS分別為6.3個(gè)月和11.5個(gè)月，血液學(xué)3～4級(jí)毒性反應(yīng)主要包括；血小板減少（27%），中性粒細(xì)胞減少（24%），貧血（9%），神經(jīng)毒性（9%）[11]。目前，西妥昔單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療肝癌的研究還在進(jìn)一步進(jìn)行，未來將有希望應(yīng)用于肝癌的臨床治療。

4.4化療聯(lián)合厄羅替尼：Philip[12]報(bào)道了一項(xiàng)包含38例患者的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果6月無進(jìn)展生存率達(dá)32%，疾病控制率達(dá)59%，其中3例部分緩解患者持續(xù)2～11個(gè)月，中位生存時(shí)間13月。8%～13%患者出現(xiàn)3～4級(jí)皮疹，腹瀉，疲勞。這一結(jié)果啟發(fā)厄羅替尼聯(lián)合化療的嘗試。Choi[13]等采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑和厄羅替尼治療HCC，26例患者參與該方案，結(jié)果1例PR，10例SD，9例PD。中位生存時(shí)間為196 d（6.5個(gè)月），中位PFS為149 d，一年生存率為40%，3級(jí)不良反應(yīng)為疲乏（12.9%），嗜中性白血細(xì)胞減少癥（9.6%），血小板減少（9.6%），腹瀉（6.4%）。結(jié)論是吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑和厄羅替尼方案治療肝癌有效毒性可耐受，但無進(jìn)一步研究。

5　索拉非尼

索拉非尼是一個(gè)口服的酪氨酸激酶抑制藥，可同時(shí)起到抗血管生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。索拉非尼被批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)的晚期肝細(xì)胞肝癌，這是目前第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于肝癌系統(tǒng)性治療的藥物[14-15]。

2015年有Meta分析系統(tǒng)回顧了自2009年～2012年發(fā)表的8項(xiàng)有索拉非尼聯(lián)合化療藥治療晚期肝癌的研究，分析顯示中位PFS為3.7～7.5個(gè)月，中位OS為7.4～40.1個(gè)月，結(jié)果令人鼓舞。索拉非尼的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括心臟毒性和腎毒性，也一定程度上限制了該藥物的應(yīng)用[16]。

6　重組人血管內(nèi)皮抑素（endostar，商品名恩度）

恩度是世界上首個(gè)重組人血管內(nèi)皮抑制素，是一種多靶點(diǎn)的血管內(nèi)皮抑制藥。恩度聯(lián)合化療已經(jīng)成為非小細(xì)胞肺癌的一線藥物。臨床前試驗(yàn)顯示，恩度聯(lián)合地塞米松能抑制肝癌細(xì)胞的增殖，在肝癌移植瘤查模型上也顯示了抗腫瘤活性，且聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥效果更明顯[17]。恩度對(duì)肝癌的作用目前尚局限于臨床研究，是否能成為未來肝癌治療的新策略，還需要進(jìn)一步的臨床研究。

7　哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制藥

mTOR是P13K/Akt通路的下游分子，是細(xì)胞生長和增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，該途徑的抑制藥西羅莫司（雷帕霉素）和其衍生物如依維莫司在臨床前研究和肝癌移植瘤模型中表現(xiàn)了抗腫瘤活性。一項(xiàng)西羅莫司對(duì)21例晚期肝癌患者研究中PR，SD分別為5%和24%，中位OS為6.5個(gè)月，沒有觀察到明顯的西羅莫司相關(guān)性不良反應(yīng)[18]。目前有數(shù)項(xiàng)臨床Ⅰ～Ⅱ期試驗(yàn)正研究mTOR抑制藥單藥與索拉非尼或貝伐單抗聯(lián)合對(duì)肝癌的療效。

8　結(jié) 語

原發(fā)生肝癌的治療方法眾多，涉及多種治療方法和不同學(xué)科。2007年第一個(gè)靶向藥物在晚期肝癌治療上取得了成功。從此，肝癌的治療進(jìn)入了靶向治療的新時(shí)代。但在現(xiàn)有的治療水平上，目前的最佳治療方案仍是基于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的綜合治療。因此各相關(guān)學(xué)科加強(qiáng)交流和協(xié)作，開展多中心隨機(jī)對(duì)照研究，合理應(yīng)用各種治療方法，制訂最佳的個(gè)體化綜合治療方案，將使更多的肝癌患者獲益。

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