韋金華

（廣西河池市人民醫(yī)，廣西 河池 547000）

環(huán)孢素治療再生障礙性貧血的機(jī)制研究及合理用藥

韋金華

（廣西河池市人民醫(yī)，廣西 河池 547000）

再生障礙性貧血（AA）以造血干細(xì)胞損傷、全血細(xì)胞減少為主要特征，其發(fā)病機(jī)制主要為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫抑制，環(huán)孢素（Cs）是一種由11個(gè)氨基酸組成的中性環(huán)多肽混合物，作為免疫抑制劑可選擇性抑制T淋巴細(xì)胞功能，從而起到治療再生障礙性貧血的作用，由于其有效濃度與中毒濃度區(qū)間存在重疊，因而在治療過(guò)程中需注意環(huán)孢素血藥濃度影響因素，并加強(qiáng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，做到合理用藥。

環(huán)孢素；再生障礙性貧血；免疫抑制；合理用藥

再生障礙性貧血是一種由化學(xué)、物理、生物等因素引起的，以造血干細(xì)胞損傷、全血細(xì)胞減少為主要特征的骨髓造血功能衰竭征，研究表明AA的發(fā)病機(jī)制主要與T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫抑制有關(guān)；目前，治療AA的一線方法主要有造血干細(xì)胞移植（HSCT）和免疫抑制治療（IST）兩種，我國(guó)治療AA專家共識(shí)年齡≥40歲或年齡＜40歲但無(wú)人類白細(xì)胞抗原（HLA）相合同胞供體者應(yīng)首選免疫抑制治療［1］；環(huán)孢素（Cs）作為一種由11個(gè)氨基酸組成的中性環(huán)多肽免疫抑制劑，可選擇性抑制T淋巴細(xì)胞功能，目前已廣泛應(yīng)用于再生障礙性貧血的治療，由于環(huán)孢素的有效濃度與中毒濃度區(qū)間存在重疊，治療過(guò)程中容易產(chǎn)生腎毒性及其他藥物不良發(fā)應(yīng)，因此，本次研究就環(huán)孢素治療再生障礙性貧血的機(jī)制研究及合理用藥進(jìn)行探討，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1　Cs治療AA機(jī)制

1.1T淋巴細(xì)胞功能異常與AA發(fā)病關(guān)系：目前，AA發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，相關(guān)研究表明AA的發(fā)病機(jī)制主要與T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫抑制有關(guān)，當(dāng)T淋巴細(xì)胞功能異常時(shí)，激活的DC細(xì)胞可促進(jìn)Th1細(xì)胞的極化并激活CD8+T淋巴細(xì)胞，一方面激活的CD8+T淋巴細(xì)胞可直接殺傷機(jī)體造血干細(xì)胞，另一方面Th1細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞可分泌干擾素γ、腫瘤壞死因子α及巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1等細(xì)胞因子，造成造血干細(xì)胞凋亡，引發(fā)造血功能減弱，造血干細(xì)胞凋亡后會(huì)被大量脂肪細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞以及肥大細(xì)胞取代，最終造成骨髓衰竭［2］。

1.2免疫抑制治療機(jī)制：免疫抑制劑是一類能夠抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的藥物，該類藥物可對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)行干擾，通過(guò)降低機(jī)體特異性和非特異性免疫功能，從而減輕自身免疫系統(tǒng)疾病對(duì)機(jī)體造成的損害。

1.3環(huán)孢素治療再生障礙性貧血機(jī)制：環(huán)孢素作為一種新型的強(qiáng)效免疫調(diào)節(jié)劑，是由真菌Talypocladiuminflatum培養(yǎng)液中分離提取而來(lái)，其成分主要是由11個(gè)氨基酸組成的中性環(huán)多肽混合物，具有消除骨髓造血免疫抑制，恢復(fù)造血功能的作用；環(huán)孢素進(jìn)入細(xì)胞后，與環(huán)孢素結(jié)合蛋白結(jié)合成復(fù)合物，通過(guò)抑制Ca2+或鈣調(diào)蛋白依賴的磷酸酶活性，一方面起到抑制IFN、TNF、IL-2等淋巴因子生成，減輕淋巴因子對(duì)造血干細(xì)胞的損害，另一方面協(xié)同誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分泌TGF-β，觸發(fā)T淋巴細(xì)胞凋亡，從而起到抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，恢復(fù)骨髓正常造血功能的作用［3］。

2　環(huán)孢素的合理用藥

2.1環(huán)孢素血藥濃度范圍及不良反應(yīng)：由于環(huán)孢素的有效濃度與中毒濃度區(qū)間存在重疊，加之機(jī)體藥物動(dòng)力學(xué)及對(duì)藥物的敏感性和耐受性存在個(gè)體差異，治療過(guò)程中容易產(chǎn)生腎毒性及其他藥物不良發(fā)應(yīng)，環(huán)孢素的主要不良反應(yīng)有肝腎功能損害、牙齦增生、多毛、感覺(jué)末梢功能異常等，停藥后基本可自行消失；相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，環(huán)孢素治療再生障礙性貧血，血藥濃度一般控制在200～400 ng/mL，是較為安全有效的濃度范圍［4］。

2.2環(huán)孢素的合理用藥

2.2.1避免超說(shuō)明書(shū)用藥：據(jù)相關(guān)研究證實(shí)，長(zhǎng)期連續(xù)使用環(huán)孢素可以引發(fā)腎損害，腎毒性與使用時(shí)間和累積劑量呈正相關(guān)，超說(shuō)明書(shū)用藥可直接造成血藥濃度增高，治療時(shí)間延長(zhǎng)和累積劑量增多，從而引發(fā)和加重腎損害，因此，規(guī)范醫(yī)師正確合理應(yīng)用環(huán)孢素，避免超說(shuō)明書(shū)用藥，是環(huán)孢素合理用藥的首要要求。

2.2.2聯(lián)合用藥：①相關(guān)研究資料證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑治療再生障礙性貧血，具有提高治療效果，減輕環(huán)孢素不良反應(yīng)的作用。②近年來(lái)，有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道雄激素可通過(guò)雌激素受體作用，促進(jìn)內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素（EPO）刺激紅系造血細(xì)胞，和直接作用于造血干、祖細(xì)胞，從而促進(jìn)造血祖細(xì)胞增殖，恢復(fù)骨髓造血功能，因而雄激素聯(lián)用環(huán)孢素可明顯提高治療效果。

2.2.3血藥濃度監(jiān)測(cè)：血液及血清中環(huán)孢素濃度監(jiān)測(cè)是環(huán)孢素合理用藥的直接觀察指標(biāo)，目前常用血藥濃度監(jiān)測(cè)方法是利用流式細(xì)胞術(shù)和直接免疫熒光法檢測(cè)外周血中的淋巴細(xì)胞亞群及CD4+/CD8+的比值，有利于避免和減輕不合理血藥濃度造成的腎毒性。

3　總 結(jié)

綜上所述，再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制主要與T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫抑制有關(guān)，環(huán)孢素作為免疫抑制劑可選擇性抑制T淋巴細(xì)胞功能，從而起到恢復(fù)骨髓正常造血功能的作用；環(huán)孢素在應(yīng)用過(guò)程中容易產(chǎn)生腎毒性及其他藥物不良反應(yīng)，因此，在應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)通過(guò)規(guī)范用藥，避免超說(shuō)明書(shū)用藥，以及聯(lián)合用藥，監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)血藥濃度影響因素個(gè)體給藥等措施，在達(dá)到治療作用的同時(shí)，最大程度減少腎損害及其他藥物不良反應(yīng)，做到合理用藥。

［1］鄭冬麗.環(huán)孢素A聯(lián)合雄激素在慢性再生障礙性貧血中的療效觀察［J］.中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2014，11（5）：97-99.

［2］吳濤，于紅濤.環(huán)孢素A聯(lián)合康力龍治療慢性再生障礙性貧血療效［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2013，5（26）：69-70.

［3］李?yuàn)櫍铗v飛，嚴(yán)海泓，等.環(huán)孢素治療再生障礙性貧血的機(jī)制研究及合理用藥［J］.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（23）：195-197.

［4］王書(shū)春，李彥珊，陳曉娟，等.雄激素治療114 例獲得性非重型再生障礙性貧血患兒療效分析［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2011，19（3）：793-797.

R969.3；R973+.3

A

1671-8194（2015）26-0294-01