福利、林澤邦、歐志君綜述，區(qū)景松審校

高密度脂蛋白功能研究進展

福利、林澤邦、歐志君綜述，區(qū)景松審校

高密度脂蛋白（HDL）是由脂質(zhì)和脂蛋白組成的復(fù)合體，功能復(fù)雜、容易變異。正常的HDL具有保護心血管的作用，但應(yīng)用膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑和煙酸升高血漿HDL膽固醇（HDL-C）水平并不能降低心血管事件發(fā)生率。提示可能是HDL功能而不是HDL-C水平起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)冠心病、糖尿病、慢性腎病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和心臟外科手術(shù)等疾病狀態(tài)會使HDL功能發(fā)生改變，不但不具有保護心血管的作用，而且對心血管有損害，稱為趨炎HDL或功能異常HDL。趨炎HDL與正常HDL成分不同，它逆向轉(zhuǎn)運膽固醇的能力下降，抗炎抗氧化能力受損，可損傷血管內(nèi)皮功能。運動、載脂蛋白A-I模擬肽、辛伐他汀等可部分改善HDL功能。因此，有關(guān)HDL的研究更應(yīng)關(guān)注HDL功能和其成份在疾病中的改變、如何改變機體內(nèi)環(huán)境，防止新生HDL轉(zhuǎn)變?yōu)橼呇譎DL，以及如何改善這些HDL的功能，使其恢復(fù)保護心血管的特性。

高密度脂蛋白；高密度脂蛋白膽固醇

高密度脂蛋白（HDL）是由1000多種脂質(zhì)和幾十種脂蛋白組成的復(fù)合體，因此，功能復(fù)雜、容易變異。隨著研究的深入，目前對HDL的功能變化有新的認(rèn)識。本文就HDL功能的一些新近進展進行綜述。

1 正常的HDL具有保護心血管的作用

正常的HDL具有保護心血管的作用，血漿HDL膽固醇（HDL-C）水平降低與心血管事件的發(fā)生率顯著相關(guān)。正常HDL保護心血管的作用與其促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運、抗氧化、抗炎功能有關(guān)，早期研究發(fā)現(xiàn)一些能夠非特異性升高HDL-C水平的藥物能夠顯著降低總體的心血管事件，如他汀類藥物[1]。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)正常HDL還具有促進血管新生的作用和攜帶微小RNA的功能[2,3]。然而，也有研究顯示HDL-C水平正常的人同樣會患冠心病。

2 HDL-C水平升高不能降低心血管事件的發(fā)生率

由于正常HDL具有保護心血管的作用，因此，大量研究致力于提高血漿HDL-C的水平，希望能夠抑制動脈粥樣硬化發(fā)展和降低心血管事件的發(fā)生率。然而HDL-C水平升高并不能降低心血管事件發(fā)生率。臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑特異性升高血漿HDL-C水平并不能改善家族性高膽固醇血癥患者的動脈粥樣硬化發(fā)展[4]。在冠狀動脈粥樣硬化及頸動脈內(nèi)膜厚度方面的研究也得到了類似結(jié)果[5-9]。同樣，應(yīng)用煙酸升高血漿HDL-C水平或通過上調(diào)載脂蛋白 （Apo） A-I轉(zhuǎn)錄水平也不能降低心血管事件的發(fā)生率[10-12]。Briel等[13]對108項隨機研究進行了Meta分析，結(jié)果認(rèn)為單純提高血漿HDL-C水平并不能降低冠心病的發(fā)生率、病死率及總死亡率。Paneni等[14]進行了一項針對冠心病患者的為期3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)血漿HDL-C水平較高的患者并沒有更好的預(yù)后，提示可能是HDL功能而不是HDL-C水平起關(guān)鍵作用[15-17]。因此，提出了關(guān)于HDL功能的學(xué)說。

3 疾病狀態(tài)下HDL成分和功能發(fā)生改變

早在1995年，Van Lenten等就發(fā)現(xiàn)在急性期反應(yīng)中，具有抗炎功能的HDL變?yōu)橼呇譎DL，失去抗低密度脂蛋白（LDL）氧化的功能。最近研究發(fā)現(xiàn)冠心病、糖尿病、慢性腎病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和心臟外科手術(shù)等疾病狀態(tài)會使HDL功能發(fā)生改變[17-21]，這些HDL不但不具有保護心血管的作用，反而對心血管有損害，這些HDL稱為趨炎HDL或功能異常的HDL。

3.1 正常HDL與趨炎HDL成分不同

研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者HDL組成成分與正常HDL不同。冠心病患者血漿中HDL3所含Apo E和補體3水平明顯上升，Apo A-IV較對照組明顯降低，而血漿淀粉蛋白A和Apo C-Ⅲ明顯升高，提示HDL已經(jīng)發(fā)生趨炎性改變[22,23]。HDL中髓過氧化物酶（MPO）的含量可能與HDL的趨炎水平有關(guān)，趨炎HDL的MPO水平明顯升高，MPO可以使HDL氧化并損傷HDL的膽固醇受體功能[24-26]。動脈粥樣硬化患者HDL的Apo A-I被修飾，含有2羥基-1-色氨酸（2-hydroxy-ltryptophan, 2-OH-Trp ）的Apo A-I明顯增多，提示血循環(huán)中氧化的Trp72-Apo A-I（ox-Trp72-Apo A-I）水平可以作為預(yù)測動脈粥樣硬化的進程[27]。HDL趨炎水平上升可以導(dǎo)致HDL表型的改變，從而導(dǎo)致LDL氧化上升，血管炎性反應(yīng)增加及膽固醇逆向轉(zhuǎn)運受損等。

3.2 趨炎HDL逆向轉(zhuǎn)運膽固醇的能力下降

趨炎HDL的MPO水平明顯升高可能導(dǎo)致人血管壁HDL的氧化，從而損害其依賴于三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合轉(zhuǎn)運盒1（ATP-binding cassette transporter 1，ABCA1）的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運[25]。在接受心臟移植手術(shù)的患者中，盡管其體內(nèi)HDL-C

水平升高，但仍會患有冠心病。其后他們在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)的HDL在提高非ABCA1依賴的巨噬細(xì)胞膽固醇外排方面的能力較正常降低了三分之一[28]。Schwartz[29]綜合了之前的研究，指出趨炎HDL可以導(dǎo)致膽固醇逆向轉(zhuǎn)運受損。一項涉及將近1000例的大型研究顯示HDL和Apo A-I是影響膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的決定性因素，HDL逆向轉(zhuǎn)運膽固醇的能力與頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈負(fù)相關(guān)，并進一步分析發(fā)現(xiàn)HDL逆向轉(zhuǎn)運膽固醇的能力降低可以作為預(yù)示冠心病發(fā)生的指標(biāo)[30]。

3.3 趨炎HDL抗炎抗氧化能力受損

趨炎HDL不但對膽固醇逆向轉(zhuǎn)運能力下降，而且其對抗炎抗氧化應(yīng)激的能力也受影響。Patel等[31]證實急性冠脈綜合征患者血漿HDL的抗炎能力低于正常對照組及慢性冠心病患者。也有研究顯示急性冠脈綜合征患者HDL亞組分促膽固醇逆轉(zhuǎn)運及抗氧化功能明顯受到損害[32]。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等患者血漿HDL的抗炎能力低于正常對照組[21]。LDL等脂質(zhì)的過氧化可以加速動脈粥樣硬化形成，而正常HDL可以抑制LDL脂質(zhì)過氧化，但趨炎HDL卻不能抑制LDL脂質(zhì)過氧化，因此，趨炎HDL抗氧化能力受損[33]。

3.4 趨炎HDL損傷內(nèi)皮功能

Sorrentino等[19]發(fā)現(xiàn)正常HDL可以增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）產(chǎn)生，降低氧化應(yīng)激，并能增強內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管舒張，而II型糖尿病患者的HDL無此功能，并發(fā)現(xiàn)此類患者體內(nèi)HDL氧化水平明顯升高。Besler等[18]發(fā)現(xiàn)冠心病患者HDL不但喪失正常功能，而且抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化使其產(chǎn)生NO減少。慢性心功能不全患者的HDL刺激NO產(chǎn)生的能力也明顯下降[34]。Speer等[20]發(fā)現(xiàn)趨炎HDL可以破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞NO與氧自由基（O2·-）平衡，使動脈血壓升高，慢性腎功能不全患者的HDL不但沒有保護血管內(nèi)皮的作用，而且可以通過激活Toll樣受體2損傷內(nèi)皮功能。我們最近研究發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜疾病的患者無論是風(fēng)濕性還是退行性，HDL的趨炎水平明顯升高。這些患者在心臟體外循環(huán)手術(shù)后 HDL的趨炎水平升高更明顯，而HDL刺激NO產(chǎn)生的能力明顯下降，但明顯刺激O2·-產(chǎn)生并損傷內(nèi)皮依賴的血管舒張功能，HDL的趨炎水平與肺動脈的壓力和患者的住院時間呈正相關(guān)[17]。提示HDL不但在慢性疾病被修飾，而且在心臟體外循環(huán)手術(shù)時急性炎癥狀態(tài)下也會被修飾。

4 改善HDL功能的方法

目前，針對改善HDL功能的研究主要集中在以下幾個方面：運動、Apo A-I模擬肽、藥物治療改善氧化炎癥狀態(tài)、提高對氧磷酶1活性、清除膽固醇、改變肝代謝和使用細(xì)胞基因治療等。

4.1 鍛煉可以改善HDL功能

運動可以影響血漿內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白并影響脂質(zhì)分布，18歲以上人群有氧運動可以顯著提高血漿HDL-C水平。Adams等[34]發(fā)現(xiàn)運動可以改善慢性心衰患者HDL的功能。Blazek等[35]認(rèn)為運動周期、持續(xù)時間、運動強度及有氧和無氧運動的結(jié)合對于HDL功能的改善均有一定影響。

4.2 Apo A-I模擬肽可以改善HDL功能

研究證明，Apo A-I模擬肽能夠改善HDL功能，不但能抑制小鼠動脈粥樣硬化的形成，而且能阻止肺動脈高壓的發(fā)展[36,37]。有研究顯示Apo A-I模擬肽可促進巨噬細(xì)胞膽固醇流出,從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[38]。我們研究發(fā)現(xiàn)Apo A-I模擬肽抑制動脈粥樣硬化機理可能與促進熱休克蛋白90與eNOS結(jié)合，使eNOS耦聯(lián)產(chǎn)生NO, 減少O2·-產(chǎn)生，改善血管舒張功能有關(guān)[39,40]。而且Apo A-I模擬肽改善HDL功能需要Apo A-I存在下才能發(fā)揮最大功能，在Apo A-I缺乏的小鼠中，Apo A-I模擬肽對HDL功能無改善作用，也不能抑制動脈粥樣硬化的形成[36]。

4.3 他汀類藥物可以改善HDL功能

他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，研究證明他汀類藥物，如阿托伐他汀等可以提高血漿中HDL-C水平。阿托伐他汀可以增加IIa型高脂血癥患者血漿中的HDL相關(guān)酶類，如對氧磷酶1的水平。辛伐他汀可以顯著提高患者血漿中HDL的抗炎成分，從而提高HDL功能。Aneta等綜合其它臨床研究指出他汀類藥物在心血管疾病患者中發(fā)揮作用可能與其改善HDL功能從而延緩患者動脈粥樣硬化的進展有關(guān)[41]。最近，我們對進行心臟手術(shù)的非冠心病患者進行圍手術(shù)期辛伐他汀治療，發(fā)現(xiàn)治療組術(shù)后心功能顯著提高，能夠顯著降低氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)[42]，而且辛伐他汀可以明顯抑制這些患者中心臟瓣膜患者的HDL趨炎指數(shù)，經(jīng)過辛伐他汀治療的患者的HDL，其功能明顯改善，表明辛伐他汀改善心臟術(shù)后患者的心功能可能與通過改善HDL功能有關(guān)[17]。

綜上所述，正常HDL具有保護心血管功能，但在某些疾病狀態(tài)下HDL可以變?yōu)橼呇譎DL，不但喪失其保護心血管功能，而且損傷心血管。如果單純通過升高血漿HDL-C水平，這種被升高的HDL可能趨炎HDL，不但不能降低心血管事件的發(fā)生率，而且有可能增加心血管事件的發(fā)生率[17,43]。因此，關(guān)注HDL功能和其成份在疾病中的改變、如何改變機體內(nèi)環(huán)境，防止新生HDL轉(zhuǎn)變?yōu)橼呇譎DL，以及如何改善這些HDL的功能，使其恢復(fù)保護心血管的特性更為重要。目前臨床上雖然有幾種可用于檢測HDL功能的方法，但各有利弊，亟待發(fā)展一種可以用于臨床準(zhǔn)確檢測HDL功能的簡單可靠方法。此外，Apo A-I模擬肽有明顯改善HDL功能的作用，如能應(yīng)用到臨床將會開辟HDL治療的新天地。

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2015-01-07）

（編輯：梅 平）

國家杰出青年科學(xué)基金（81325001）；國家自然科學(xué)基金項目（81170271, 81370370）；教育部長江學(xué)者資助計劃；廣東省高等學(xué)校高層次人才項目

510080 廣東省廣州市，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心臟外科、廣東省血管疾病診治工程實驗室（福利、林澤邦、區(qū)景松），高血壓血管病科（歐志君）；衛(wèi)生部輔助循環(huán)重點實驗室（福利、林澤邦、歐志君、區(qū)景松）

福利 博士研究生 碩士 主要從事圍手術(shù)期心血管保護的研究 Email：shafu-0@163.com 通訊作者：區(qū)景松 Email: oujs@mail.sysu.edu.cn

R541.4

A

1000-3614（2015）09-0919-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.023