王明明，韓新民

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210029)

基于循證醫(yī)學(xué)小兒偏肺病毒和博卡病毒肺炎的中醫(yī)療效評價研究思路*

王明明，韓新民

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210029)

為科學(xué)評價中醫(yī)藥治療小兒偏肺病毒、博卡病毒肺炎的臨床療效，應(yīng)借鑒循證醫(yī)學(xué)這一重視證據(jù)的科學(xué)思維方法，因此中醫(yī)藥治療小兒偏肺病毒、博卡病毒肺炎療效評價研究應(yīng)采用多中心、隨機、對照的方法。中醫(yī)藥治療小兒偏肺病毒、博卡病毒肺炎的療效評價還需體現(xiàn)中醫(yī)自身特點和優(yōu)勢，故評價療效時還必須選擇反映中醫(yī)藥特色的證候療效指標(biāo)。遵循循證醫(yī)學(xué)的臨床研究方法，全面的療效評價還應(yīng)包括安全性評價和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價。

循證醫(yī)學(xué);小兒;偏肺病毒肺炎;博卡病毒肺炎;中醫(yī)療效評價;思路

中醫(yī)藥臨床療效的評價是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，采用科學(xué)的評價方法對中醫(yī)的辨證論治加以驗證，以確證其有效性和安全性。循證醫(yī)學(xué)(EBM)是遵循科學(xué)證據(jù)的臨床醫(yī)學(xué)［1］，EBM提供的方法學(xué)理論為中醫(yī)藥療效評價提供了方法學(xué)支持，提高了中醫(yī)藥治療疾病療效證據(jù)的強度［2］，避免了無效或有害的干預(yù)措施的濫用。為能夠科學(xué)評價中醫(yī)藥治療小兒偏肺病毒、博卡病毒肺炎的臨床療效，應(yīng)當(dāng)借鑒循證醫(yī)學(xué)這一重視證據(jù)的科學(xué)思維方法。

1 病毒性肺炎中醫(yī)療效評價研究的現(xiàn)狀

王雪峰［3］等檢索了國內(nèi)兩大權(quán)威全文數(shù)據(jù)庫中國知識網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫和重慶維普全文數(shù)據(jù)庫，對1994～2005年中醫(yī)、西醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療小兒肺炎的臨床療效類文獻質(zhì)量進行了評價。研究發(fā)現(xiàn)，臨床療效觀察類小兒肺炎文獻在試驗設(shè)計過程中對隨機對照盲法的原則應(yīng)用不夠理想。納入研究的文獻共2318篇，其中隨機對照文獻共1204篇，所有隨機對照文獻均未對樣本量大小估算進行描述記錄。隨機對照文獻中隨機序列產(chǎn)生恰當(dāng)者為11篇僅占0.91%，其余為描述不清楚(1154篇)和運用不恰當(dāng)(39篇)者。修改后Jadad量表是循證醫(yī)學(xué)評價文獻質(zhì)量高低的常用量表，量表對隨機序列產(chǎn)生方法的描述、隨機化隱藏的描述、盲法的使用情況、觀察病例撤出與退出的描述等內(nèi)容進行了評價，參照量表的上述內(nèi)容，納入研究的2318篇文獻中，低質(zhì)量文獻為2317篇，高質(zhì)量的文獻僅為1篇。研究結(jié)果顯示，我國小兒肺炎文獻的質(zhì)量參差不齊，小兒肺炎文獻以低質(zhì)量重復(fù)居多，能夠應(yīng)用于循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價的文獻較少。

董丹［4］等檢索了中國知識網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫和重慶維普全文數(shù)據(jù)庫，對1994～2008年中醫(yī)、西醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療小兒肺炎的臨床療效評價文獻進行了回顧性分析。納入研究的文獻共1459篇。從療效判定標(biāo)準(zhǔn)的來源情況看，1459篇文獻中，1299篇為研究者自擬標(biāo)準(zhǔn)占89.03%，160篇說明療效判定標(biāo)準(zhǔn)的出處僅占10.97%，療效判定標(biāo)準(zhǔn)的出處包括衛(wèi)生部或者國家中醫(yī)藥管理局頒布的標(biāo)準(zhǔn)、各種學(xué)會制訂的標(biāo)準(zhǔn)以及公開出版的教材和專著中的標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于療效評價指標(biāo)的選擇，研究者自擬標(biāo)準(zhǔn)中選用頻次最高的是患兒的癥狀，占自擬標(biāo)準(zhǔn)的97%，而癥狀的描述摻雜較多的主觀因素。研究發(fā)現(xiàn)，研究者自擬的療效評價標(biāo)準(zhǔn)主要選擇癥狀、體征、X線、血象、體溫等其中的1項或幾項為評價指標(biāo)，某個自擬標(biāo)準(zhǔn)只能對該次研究的治療做出初步的療效評價，這一療效標(biāo)準(zhǔn)具有一定的局限性，不能應(yīng)用于所有肺炎患兒的療效評價。研究結(jié)果表明，目前還沒有形成統(tǒng)一、規(guī)范的小兒肺炎療效評價體系，現(xiàn)在的療效評價標(biāo)準(zhǔn)體系還不能很好地用來評價某種干預(yù)措施的療效。

2 偏肺病毒、博卡病毒肺炎研究進展

2001年荷蘭研究者首次從呼吸道感染兒童鼻咽分泌物中分離鑒定出人偏肺病毒(human metapneumovirus，hMPV)。已有的流行病學(xué)資料顯示，hMPV全球流行，我國的報道提示hMPV為僅次于呼吸道合胞病毒(RSV)的嬰幼兒期急性呼吸道感染病毒病原［5］。兒童hMPV性下呼吸道疾病以支氣管炎、毛細支氣管炎和肺炎常見，嬰幼兒hMPV性下呼吸道疾病與RSV、流感病毒和副流感病毒引起的下呼吸道感染臨床表現(xiàn)類似，咳嗽是最常見癥狀，其他癥狀為咳痰、發(fā)熱、喘息、呼吸困難、嘔吐和腹瀉等，肺部聽診可聞及哮鳴音和濕羅音，胸部X線檢查常提示肺紋理增粗模糊或斑片狀密度影［5-6］。

2005年瑞典學(xué)者Allander等從兒童下呼吸道感染分泌物中發(fā)現(xiàn)了人博卡病毒(human bocavirus，HBoV)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在世界各地均發(fā)現(xiàn)HBoV的流行。目前的流行病學(xué)資料提示，HBoV主要存在于下呼吸道感染患兒的呼吸道標(biāo)本中，檢出率高于其他病毒，是下呼道感染的新病原［7］。HboV可感染任何年齡組人群，兒童是其主要易感人群，尤以6個月至2歲嬰幼兒常見，這與嬰幼兒的特異性及固有免疫較差有關(guān)。HboV所致呼吸道感染的臨床表現(xiàn)，與其他呼吸道病毒引起的呼吸道感染基本相似，均可出現(xiàn)發(fā)熱、鼻塞、流涕、咳嗽、氣喘、紫紺、呼吸困難等癥狀。在呼吸道感染的住院患兒中，感染HboV后所致疾病主要是肺炎。臨床資料顯示，RSV感染有肺部濕羅音和/或喘鳴音者多于HboV感染者，而HboV感染胸部X線表現(xiàn)為大片狀陰影者比RSV感染多，提示HboV感染后比RSV更容易導(dǎo)致廣泛的肺部炎癥［8］。

除流感病毒外，針對呼吸道病毒目前尚無有效的治療藥物。盡管體外研究發(fā)現(xiàn)中和A和B亞型病毒F蛋白的單克隆抗體可以阻止hMPV感染，利巴韋林、靜脈注射免疫球蛋白能抑制hMPV的復(fù)制，磷酸唾液酸脂類物質(zhì)NMSO3(抱歉!目前還沒有適當(dāng)?shù)闹形姆g。)能夠阻止病毒侵入宿主細胞并能阻止再次感染病毒，但是將上述藥物應(yīng)用于臨床還需進一步研究［5］。中醫(yī)藥治療小兒病毒性肺炎具有優(yōu)勢，如楊燕等［9］對中醫(yī)藥治療小兒病毒性肺炎風(fēng)熱閉肺證、痰熱閉肺證的有效性進行了觀察，該多中心、大樣本、中心區(qū)組隨機、平行對照的臨床研究結(jié)果顯示，中藥清肺口服液與清開靈注射液治療小兒病毒性肺炎療效優(yōu)于西藥復(fù)方愈創(chuàng)木酚磺酸鉀口服液和利巴韋林注射液，證實了中醫(yī)藥治療小兒病毒性肺炎的有效性。

綜上所述，HBoV和hMPV為近10余年來臨床新發(fā)現(xiàn)的病毒屬，其在臨床的檢出率并不低，且常引起較為嚴重的急性下呼吸感染，臨床以支氣管肺炎為多見，極大地危害患兒的生命健康。目前，西醫(yī)學(xué)尚缺少治療HBoV和hMPV肺炎的有效方法，因此有必要進行小兒HBoV和hMPV肺炎的中醫(yī)臨床研究探討。

3 偏肺病毒、博卡病毒肺炎中醫(yī)臨床研究思路

EBM認為質(zhì)量好、說服力強的證據(jù)來源于大樣本多中心隨機臨床對照試驗研究(RCT)，EBM在臨床研究時關(guān)注評價各種治療措施對于病人預(yù)后結(jié)局指標(biāo)的影響，需要進行如病死率、致殘率、生活質(zhì)量、安全性及經(jīng)濟學(xué)的評價，而不僅僅是觀察臨床癥狀的改善、生物學(xué)或影像學(xué)改變等中間指標(biāo)。將EBM方法引入小兒偏肺病毒、博卡病毒肺炎的中醫(yī)臨床研究，將對具有潛力的中醫(yī)藥治療小兒偏肺病毒、博卡病毒肺炎進行療效和安全性的科學(xué)評價，為推廣使用這一療法提供證據(jù)基礎(chǔ)，進而產(chǎn)生具有創(chuàng)新的、示范作用的評價方法和體系。

遵循EBM的臨床研究方法，中醫(yī)藥治療小兒偏肺病毒、博卡病毒肺炎療效評價研究應(yīng)采用多中心、隨機、對照的方法。在全國范圍內(nèi)選取以上4所醫(yī)院作為研究中心參加研究，各研究中心同時開始和結(jié)束臨床試驗，采用區(qū)組隨機化方法制定隨機表，偏肺病毒、博卡病毒肺炎患兒應(yīng)嚴格按入選時間先后順序獲得隨機號，按隨機號所對應(yīng)的分組分入試驗組和對照組，接受初步治療。參照中華人民共和國衛(wèi)生部《小兒四病防治方案·小兒肺炎防治方案》、《諸福棠實用兒科學(xué)》第8版以及國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)兒科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定統(tǒng)一的病例納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出試驗標(biāo)準(zhǔn)，按照制定的標(biāo)準(zhǔn)選擇病例進行臨床治療和觀察，并對剔除和脫落的病例進行詳細記錄。

借鑒EBM的臨床研究方法的同時，中醫(yī)藥治療小兒偏肺病毒、博卡病毒肺炎的療效評價還需要體現(xiàn)中醫(yī)自身的特點和優(yōu)勢，這一評價體系才能全面科學(xué)地反映出中醫(yī)藥治療措施的療效，因此評價療效時必須選擇反映中醫(yī)藥療效特色的證候療效指標(biāo)。以痊愈、顯效、有效和無效為等級的綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)，主要使用主癥積分減少的判斷方法，主要反映中醫(yī)藥治療肺炎這一“疾病”的療效，除進行等級綜合療效評價外，還應(yīng)就偏肺病毒、博卡病毒肺炎的主癥、次癥和理化檢查等各單項指標(biāo)進行療效評價，如發(fā)熱、咳嗽、喘息、痰鳴、紫紺、面色、精神狀態(tài)、口渴、食欲、出汗、舌象等癥狀，心率、肺部聽診等體征，X線全胸片、病原學(xué)檢測等理化檢查，評價癥狀、體征和理化檢查的消失或好轉(zhuǎn)率以及消失或好轉(zhuǎn)的時間等，以此來判定中醫(yī)藥治療肺炎各“證型”的療效。在此基礎(chǔ)上再進行主癥、次癥與主要結(jié)局指標(biāo)如呼吸次數(shù)、X線全胸片改善等相關(guān)性研究，通過相關(guān)性研究來分析中醫(yī)治療方案和對照組治療方案在治療偏肺病毒、博卡病毒肺炎中的優(yōu)勢和不足，提出中醫(yī)藥治療偏肺病毒、博卡病毒肺炎療效評價的主要單項指標(biāo)，以及構(gòu)成偏肺病毒、博卡病毒肺炎中醫(yī)辨證指標(biāo)變化的評價方法。

遵循EBM的臨床研究方法，全面的療效評價還應(yīng)包括安全性評價和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價，安全性評價和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價是評價某種療法是否值得推廣應(yīng)用的重要指標(biāo)。觀察治療方案的療效時，還應(yīng)觀察中醫(yī)治療方案和對照組治療方案治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括癥狀、體征、理化檢查等，記錄不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間、持續(xù)時間、程度、處理措施、經(jīng)過等，評價其與藥物的相關(guān)性，就研究中不同治療方案出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行統(tǒng)計比較，作出不同治療方案的安全性評價。治療結(jié)束后進行治療成本的計算，主要計算研究中的直接醫(yī)療成本，如床位費、藥費、治療費和檢查費等，如發(fā)生不良反應(yīng)者，應(yīng)將不良反應(yīng)治療費用計算在內(nèi)。以痊愈顯效率作為效果衡量標(biāo)準(zhǔn)，進行成本—效果分析后對不同治療方案做出衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價。

總之，大樣本、多中心、設(shè)計合理嚴密的臨床試驗，才能全面科學(xué)地評價中醫(yī)藥治療小兒偏肺病毒、博卡病毒肺炎的臨床療效，才能提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，才能為醫(yī)療決策和中醫(yī)藥走向世界提供科學(xué)依據(jù)。

［1］劉建平，曹卉娟.從循證醫(yī)學(xué)看國內(nèi)發(fā)表的中醫(yī)藥臨床研究現(xiàn)狀及改進策略［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30(1):5-8.

［2］張晶，劉建平.循證醫(yī)學(xué)時代的中西醫(yī)結(jié)合診療模式［J］.循證醫(yī)學(xué)，2010，10(5):290-293.

［3］王雪峰，王加亮，董丹.小兒肺炎臨床療效觀察類文獻質(zhì)量分析［J］.中國實用兒科雜志，2007，22(4):309-312.

［4］董丹，王雪峰，梁茂新，等.小兒肺炎臨床療效評價研究文獻系統(tǒng)述評［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2010，16(6):494-496.

［5］陳昕.人偏肺病毒感染分子流行病學(xué)及與哮喘發(fā)作的關(guān)系［D］.蘇州:蘇州大學(xué)，2010:28.

［6］馬克玲.昆明地區(qū)兒童呼吸道感染hMpV的分子病原學(xué)與臨床研究［D］.昆明:昆明醫(yī)學(xué)院，2011:30.

［7］何霞，曹開源.人博卡病毒及其在中國的流行現(xiàn)狀［J］.病毒學(xué)報，2013，29(1):56-64.

［8］李蓓荃.蘇州地區(qū)兒童呼吸道人類博卡病毒感染特點［D］.蘇州:蘇州大學(xué)，2012:16.

［9］楊燕，汪受傳，李瑞麗，等.多中心隨機對照評價中醫(yī)藥治療小兒病毒性肺炎風(fēng)熱閉肺證、痰熱閉肺證臨床療效［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2008，31(9):629-642.

Thinking of Chinese Medicine Efficacy Evaluation Research on Human Bocavirus and Human Metapneumovirus Pneumonia of Children Based on Evidence-based Medicine

WANG Ming-ming，HAN Xin-min
(The First Clinical College，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing，Jiangsu 210029，China)

In order to scientifically evaluate the clinical efficacy of Chinese medicine treatment on children with human bocavirus and human metapneumovirus pneumonia，we should learn from evidence-based medicine which is scientific thinking and emphasize on evidence.So efficacy evaluation research of Chinese medicine treatment on children with human bocavirus and human metapneumovirus pneumonia should adopt a multi-center，randomized，controlled method.Efficacy evaluation research of Chinese medicine treatment on children with human bocavirus and human metapneumovirus pneumonia also needs to reflect their own characteristics and advantages of Chinese medicine.So efficacy evaluation research must also select syndromes efficacy indicators which reflect the efficacy of Chinese medicine characteristics.Following evidence-based medicine clinical research methods，the overall efficacy evaluation should also include the evaluation of the safety and health economics.

Evidence-based medicine;Child;Human bocavirus pneumonia;Human metapneumovirus pneumonia; Efficacy evaluation research;Thinking

R969.4

A

1006-3250(2015)01-0072-03

2014-09-20

國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項課題(JDZX2012102)

王明明(1968-)，女，江蘇南京人，副教授，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事小兒肺系疾病的臨床與研究。