彭靈娟,叢 喆,魏 強(qiáng)

（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，衛(wèi)生部人類(lèi)疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家中醫(yī)藥管理局人類(lèi)疾病動(dòng)物模型三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021）

SAMHD1限制HIV/SIV病毒復(fù)制功能研究的最新進(jìn)展

彭靈娟,叢 喆,魏 強(qiáng)

（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，衛(wèi)生部人類(lèi)疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家中醫(yī)藥管理局人類(lèi)疾病動(dòng)物模型三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021）

SAMHD1是宿主限制性天然免疫分子，主要在髓系細(xì)胞及靜息CD4+T細(xì)胞中表達(dá)，通過(guò)降低胞內(nèi)dNTP水平限制HIV-1的復(fù)制和感染。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)SAMHD1還能夠促進(jìn)HIV/SIV病毒的基因重組、降解病毒基因組RNA以及抑制病毒在細(xì)胞間的傳播，在病毒的感染、復(fù)制、包裝、傳播等整個(gè)生命過(guò)程中都發(fā)揮著一定的作用。目前這一天然抗病毒蛋白分子已經(jīng)成為HIV研究領(lǐng)域的新熱點(diǎn)，本文將就SAMHD1抗HIV病毒研究的最新進(jìn)展做一綜述。

SAMHD1；HIV-1；Vpx

SAMHD1是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的抗艾滋病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的天然蛋白質(zhì)分子，與 APOBEC3G、Trim5α、BST-2或 cyclophilin一樣都是固有免疫系統(tǒng)的一部分。人的SAMHD1基因位于20號(hào)染色體，編碼626個(gè)氨基酸，蛋白質(zhì)的分子量為72.2×103［1]，最初在人樹(shù)突細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。它包括 SAM（sterile alpha motif）和 HD （histidine-aspartic）兩個(gè)結(jié)構(gòu)域。SAM結(jié)構(gòu)域，包含45～110位氨基酸，參與蛋白與蛋白、蛋白與核酸之間的相互作用，具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的功能；HD結(jié)構(gòu)域，包含164～319位氨基酸，含有兩個(gè)組氨酸和天冬氨酸，具有核酸酶、dGTP三磷酸酶、磷酸酶或磷酸二酯酶等活性［2-3]。 早期研究表明，SAMHD1蛋白作為限制因子，在髓系樹(shù)突細(xì)胞（myeloid derived dendritic cells，MDDCs）、巨噬細(xì)胞和CD4+靜息T細(xì)胞中，發(fā)揮dNTPase功能，通過(guò)降低胞內(nèi)dNTP水平，阻止HIV-1病毒早期復(fù)制［4-5]。除此以外，最新研究發(fā)現(xiàn)，SAMHD1蛋白在HIV生命過(guò)程中多個(gè)重要環(huán)節(jié)都會(huì)發(fā)揮一定作用，本文將就這方面的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

1 SAMHD1具有磷酸水解酶活性，通過(guò)降低dNTP水平來(lái)限制HIV-1的復(fù)制、促進(jìn)病毒的基因重組

人們普遍認(rèn)為在髓系細(xì)胞和靜息CD4+T細(xì)胞中，SAMHD1通過(guò)發(fā)揮磷酸水解酶作用，降低胞內(nèi)的dNTP水平，從而達(dá)到限制HIV-1基因組的反轉(zhuǎn)錄，抑制感染的作用［4-5]。不只在人的細(xì)胞，Zhang R在小鼠的脾、淋巴結(jié)、胸腺和肺都發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的SAMHD1蛋白，Rehwinkel和Behrendt在 SAMHD1缺陷小鼠的純合體模型中也發(fā)現(xiàn)，用HIV-1假病毒感染缺陷鼠或鼠的細(xì)胞時(shí)，HIV-1假病毒的感染具有dNTP依賴(lài)性，隨dNTP水平增加其反轉(zhuǎn)錄水平也逐漸增加，SAMHD1蛋白在體內(nèi)具有類(lèi)似的抵御HIV-1的作用，這一結(jié)論與體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果是一致的［6-8]。當(dāng)siRNA沉默小鼠骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞后，能顯著增加HIV-1的感染水平。當(dāng)shRNA沉默了小鼠的單核細(xì)胞系RAW264.7，同樣增加了胞內(nèi)dNTP水平，也增強(qiáng)了HIV-1病毒基因組的復(fù)制以及鼠白血病病毒的易感性［9]。

低水平的dNTP可以促進(jìn)病毒基因組反轉(zhuǎn)錄的暫停和降解RNA模板，除了限制HIV-1的感染和復(fù)制外，還可以促進(jìn)鏈轉(zhuǎn)移的發(fā)生進(jìn)而導(dǎo)致病毒的基因重組［10-11]?；蛑亟M是HIV-1多態(tài)性不斷增加的重要進(jìn)化機(jī)制。重組發(fā)生在病毒基因組的反轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，通過(guò)鏈轉(zhuǎn)移來(lái)實(shí)現(xiàn)。兩個(gè)病毒RNA之間的同源區(qū)域重組需要DNA的合成和降解RNA模板［12]。新的重組病毒可能具有傳播優(yōu)勢(shì)，從而成為流行重 組 形 式 （circulating recombinant forms，CRFs）。全世界現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)43種CRFs，此數(shù)量還會(huì)不斷增加。HIV-1基因重組將有利于病毒復(fù)制和傳播聯(lián)合起來(lái)，使病毒能更快地逃避藥物選擇和宿主免疫壓力。一些研究表明，HIV-1在每一個(gè)復(fù)制周期能夠大約重組2到3次，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在其他逆轉(zhuǎn)錄病毒中觀(guān)察到的水平［13-14]?；蛑亟M在HIV-1的分子進(jìn)化、適應(yīng)宿主和逃避藥物治療等方面都是不可或缺的部分。

兩種病毒RNA的同源重組需要DNA的合成和RNA模板的降解，在這個(gè)過(guò)程中，反轉(zhuǎn)錄的暫停直接增加鏈轉(zhuǎn)移的頻率和重組的發(fā)生［15-16]。事實(shí)上，艾滋病毒反轉(zhuǎn)錄的暫停導(dǎo)致更高頻率的鏈轉(zhuǎn)移。在單核來(lái)源的巨噬細(xì)胞（monocyte-derived macrophages，MDMs）中 SAMHD1發(fā)揮 dNTPase活性，減少反轉(zhuǎn)錄底物，限制HIV-1的復(fù)制。MDMs與激活的CD4+T細(xì)胞相比，HIV-1鏈轉(zhuǎn)移頻率是后者的兩倍［17]。轉(zhuǎn)染Vpx后，隨著SAMHD1蛋白被降解，胞內(nèi)的dNTP水平升高，MDMs中HIV-1鏈轉(zhuǎn)移效率隨之降低。當(dāng)SAMHD1的shRNA轉(zhuǎn)染到細(xì)胞THP1，HIV-1模板的轉(zhuǎn)換效率降低了兩倍。由于HIV-1不能編碼 Vpx蛋白，它可能比 HIV-2和SIVsm病毒進(jìn)行更頻繁的基因重組，這也可能是HIV-1更流行的一個(gè)重要原因。

2 SAMHD1具有核酸酶活性，通過(guò)降解病毒RNA來(lái)限制HIV-1的復(fù)制

雖然一直以來(lái)，人們認(rèn)為SAMHD1通過(guò)降低dNTP水平來(lái)限制HIV-1的復(fù)制，然而，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，磷酸化的SAMHD1限制HIV-1感染，并沒(méi)有同時(shí)引起胞內(nèi)dNTP水平的改變［18]。由此，人們開(kāi)始注意到，dNTPase活性可能不是唯一作用機(jī)制。此前Beloglazova N［19]發(fā)現(xiàn)SAMHD1有降解單鏈DNA，單鏈RNA，以及DNA和RNA混合物中的DNA等功能。在A(yíng)GS綜合癥研究中，Jeongmin Ryoo利用點(diǎn)突變分別構(gòu)建了只具有RNase活性、只具有dNTPase活性和兩種酶活性都缺陷的三種突變體。分別轉(zhuǎn)染不表達(dá)SAMHD1的U937細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)只具有dNTPase的活性的SAMHD1降低了細(xì)胞內(nèi)的dNTP水平，但不能限制HIV-1的感染；兩種酶活性都缺失的SAMHD1不能降低細(xì)胞內(nèi)的dNTP水平和限制HIV-1的感染；只有具有RNase活性SAMHD1能限制HIV-1感染，抑制病毒早期和晚期反轉(zhuǎn)錄cDNA產(chǎn)物表達(dá)水平。并且在人的單核巨噬細(xì)胞和靜息的CD4+T細(xì)胞中，轉(zhuǎn)染siRNA沉默SAMHD1基因后，HIV-1的RNA的穩(wěn)定性增加了2～4倍。由此看來(lái)，RNase活性是SAMHD1限制HIV-1必要的功能之一［20]。

之前的研究發(fā)現(xiàn)SAMHD1作為HIV-1限制因子，其磷酸水解酶活性具有dGTP依賴(lài)性，dGTP既能調(diào)節(jié) SAMHD1磷酸水解酶活性，還可以作為RNase的底物［21-22]。SAMHD1具有雙重酶活性，這兩種酶活性不同時(shí)發(fā)揮作用，但都依賴(lài)于dGTP水平。結(jié)合之前的研究有學(xué)者推測(cè)，當(dāng)dGTP水平低時(shí)，SAMHD1以單體或二聚體形式存在，具有RNase活性，沒(méi)有dNTPase活性，通過(guò)裂解RNA來(lái)限制HIV-1；當(dāng)dNTP水平高時(shí)，SAMHD1四聚體化，具有 dNTPase活性，沒(méi)有 RNase活性，通過(guò)降解dNTP來(lái)限制HIV-1。這就可以解釋?zhuān)翰还苁窃诓环至训募?xì)胞中如樹(shù)突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中低水平dNTP，還是在含高水平的dNTP增殖細(xì)胞中，SAMHD1都可以發(fā)揮限制HIV-1的功能［4-5，23-24]。

3 Vpx與 SAMHD1的相互作用，通過(guò)降解SAMHD1促進(jìn)病毒在細(xì)胞間傳播

研究發(fā)現(xiàn)，HIV-2和一些SIV編碼的Vpx蛋白，可以通過(guò)加載SAMHD1到CRL4DCAF1E3泛素連接酶上誘導(dǎo)SAMHD1蛋白酶體降解，通過(guò)降解SAMHD1促進(jìn)HIV-1反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物cDNA的積累，明顯促進(jìn)人的單核細(xì)胞、及其來(lái)源的樹(shù)突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的HIV-1的感染［5，18，25]。在其他 SAMHD1限制感染的細(xì)胞，如星形膠質(zhì)細(xì)胞中，Vpx也能發(fā)揮降解SAMHD1功能，促進(jìn)這些細(xì)胞的感染［26-27]。

Vpx降解SAMHD1作用還影響到病毒在細(xì)胞間的傳播。早在2004年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)HIV在細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移可通過(guò)感染細(xì)胞與正常細(xì)胞間形成病毒突觸發(fā)生，但他們無(wú)法了解這一過(guò)程在病毒擴(kuò)散中所處的地位［28]。包括HIV-1病毒通過(guò)粘膜表面進(jìn)入機(jī)體后，傳播到淋巴組織，造成免疫系統(tǒng)的全身性感染，這種病毒早期傳播的機(jī)制也不是十分清楚。新的研究顯示，HIV可通過(guò)在細(xì)胞間直接轉(zhuǎn)移來(lái)規(guī)避識(shí)別。經(jīng)由病毒突觸形成的T細(xì)胞-T細(xì)胞間直接轉(zhuǎn)移，是HIV病毒感染的一個(gè)高效途徑，甚至也許是最主要的傳播模式［29-30]。在粘膜途徑感染過(guò)程中，HIV-1病毒從被感染的巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞傳播到T細(xì)胞也都被證明是可以通過(guò)病毒突觸完成的［30-31]。這也許能解釋為什么游離的HIV-1病毒很難感染樹(shù)突狀細(xì)胞，但當(dāng)感染的淋巴細(xì)胞與MDDCs混合培養(yǎng)后，2～3 d就能檢測(cè)到HIV-1病毒的gag蛋白的表達(dá)。如果非復(fù)制SIV-Vpx或siSAMHD1處理細(xì)胞后，MDDC感染后的病毒產(chǎn)物表達(dá)量更是明顯上升［32]?？梢?jiàn)，病毒學(xué)突觸在病毒細(xì)胞間傳播過(guò)程中發(fā)揮重要作用，Vpx通過(guò)降解SAMHD1促進(jìn)了病毒通過(guò)這種途徑的傳播。

綜上所述，在Vpx存在的情況下，無(wú)論是游離病毒還是通過(guò)細(xì)胞間病毒突觸的傳播，HIV-1都能在MDDC內(nèi)有效復(fù)制。可見(jiàn)HIV-1不能有效感染MDDC是由于病毒缺少Vpx樣粒子。然而這卻不能解釋自身攜帶Vpx蛋白的HIV-2為什么不能感染MDDC細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，HIV-2病毒感染MDDC，引起細(xì)胞內(nèi)SAMHD1基因的下調(diào)，卻沒(méi)有病毒感染的發(fā)生，感染的限制應(yīng)該是發(fā)生在病毒進(jìn)入階段，即HIV-2病毒在進(jìn)入細(xì)胞時(shí)存在缺陷，阻止了病毒與胞膜融合以及SAMHD1限制性反轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。因此即使在Vpx存在的情況下，病毒DNA也不能有效合成［33]。對(duì)于此種現(xiàn)象，研究認(rèn)為，在HIV病毒感染過(guò)程中，DC的主要作用是進(jìn)行抗原提呈，激發(fā)B和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒免疫反應(yīng)，而不是自身的復(fù)制性感染，DC細(xì)胞通過(guò)體內(nèi)高水平的SAMHD1來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目的［34]。一旦DC細(xì)胞出現(xiàn)可復(fù)制性感染，會(huì)引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的 I型 IFN應(yīng)答反應(yīng)［35]。HIV病毒為了避免機(jī)體的這種免疫反應(yīng)，在進(jìn)化過(guò)程中也會(huì)做出相應(yīng)的改變，HIV-1病毒Vpx蛋白的丟失和HIV-2病毒進(jìn)入缺陷看來(lái)都是這種改變的結(jié)果［33]。

4 結(jié)束語(yǔ)

作為天然免疫蛋白，SAMHD1在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，在限制HIV-1的感染、復(fù)制、細(xì)胞間傳播以及促進(jìn)病毒基因重組中起到重要作用。深入研究其機(jī)制，將有可能為抗艾滋病藥物的研究提供新的線(xiàn)索和思路。

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The updated research progress of SAMHD1 on the restriction of HIV/SIV replication

PENG Ling-juan，CONG Zhe，WEIQiang
（Comparative Medicine Center，Peking Union College（PUMC）＆Institute of Medical Laboratory Animal Science，Chinese Academy of Medical Sciences（CAMS）；Key Laboratory of Human Dieases Comparative Medicine，Ministry of Health；Key Laboratory of Human Diseases Animal Models，State administration of Traditional Chinesemedicine，Beijing 100021，China）

The host protein SAMHD1 has been identified as the first mammalian deoxynucleoside triphosphate triphosphohydrolase（dNTPase），which blocks the infection of HIV-1 in non-cycling immune cells.SAMHD1 protein is highly expressed in human myeloid-lineage cells and resting CD4+T lymphocytes，which restricts HIV-1 replication by hydrolyzing the cellular dNTPs，thus inhibiting reverse transcription and viral complementary DNA（cDNA）synthesis.Recent studies have revealed that SAMHD1 plays an important role in virus whole life by promoting HIV-1 genome recombination，degenerating viral genome RNA and restricting virus transmission between cells.In this review，these progress on SAMHD1 research are summarized and themechanisms by which SAMHD1 mediates retroviral restriction are analyzed.

SAMHD1；HIV-1；Vpx

R-332

A

1671-7856（2015﹞10-0071-04

10.3969.j.issn.1671.7856.2015.010.017

國(guó)家十二五科技重大專(zhuān)項(xiàng)課題（2013ZX10004608-003和2012ZX10004501-001）。

彭靈娟，女，碩士生，從事實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病毒學(xué)研究工作。

魏強(qiáng)，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病毒學(xué)。E-mail：weiqiang0430@sohu.com。

﹞2015-08-18

教育與科普