王丹鳳

（遼寧省沈陽市胸科醫(yī)院，遼寧 沈陽 110044）

耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病的臨床治療策略

王丹鳳

（遼寧省沈陽市胸科醫(yī)院，遼寧 沈陽 110044）

耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的病死率較高，在臨床治療時如果合理選擇藥物和設(shè)計聯(lián)合治療方案，大部分病例都能得到有效治療。本研究根據(jù)現(xiàn)有抗結(jié)核病藥物的療效、安全性以及治療費用等進(jìn)行分組，討論了耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病的臨床治療策略。

耐多藥；廣泛耐藥；結(jié)核?。恢委煵呗?/p>

在臨床治療結(jié)核病時，隨著各種抗結(jié)核病藥和治療方案的出現(xiàn)，結(jié)核病疫情得到了有效治療和控制，但是隨著耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病的不斷增多，同時近年來極少有新作用機制的抗結(jié)核病藥物進(jìn)入到該領(lǐng)域中，所以人們也開始再次關(guān)注和重視結(jié)核病的臨床治療。臨床實踐研究表明，在對耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病進(jìn)行治療時，如果合理選擇藥物和設(shè)計治療方案，將會取得比較理想的效果［1］。

1　耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的臨床治療原則

在對耐多藥或者廣泛耐藥結(jié)核病進(jìn)行治療時，推薦方案至少應(yīng)該包括始終對結(jié)核分枝桿菌分離株可能敏感的藥物；要根據(jù)現(xiàn)有藥物的安全性、治療效果和費用等對各組藥物進(jìn)行依次篩選；強化期應(yīng)該≥6個月或者培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后≥4個月；持續(xù)期應(yīng)為18個月；如果患者病情比較特殊，可根據(jù)患者具體情況選擇手術(shù)治療［2］。

2　耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病的臨床治療策略

2.1第一組（一線抗結(jié)核病藥物）。一線抗結(jié)核病藥物主要包括異煙肼、吡嗪酰胺、利福平以及乙胺丁醇，在對結(jié)核病進(jìn)行初期治療時這些藥物都是理想的選擇。大部分情況下，耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病患者可能會被給予1次或超過1次的不合理聯(lián)合用藥方案（包含乙胺丁醇和吡嗪酰胺），但是乙胺丁醇和吡嗪酰胺的藥敏試驗可靠性不好，所以在這類結(jié)核病治療方案中，乙胺丁醇和吡嗪酰胺不能包含在四種關(guān)鍵藥物中。雖然乙胺丁醇和吡嗪酰胺的藥敏試驗可靠性不好，但是在臨床治療耐多藥級廣泛耐藥結(jié)核病時一線抗結(jié)核病藥物依然具有非常重要的作用。

2.2第二組（氟喹諾酮）。氟喹諾酮和其他組藥物相比，治療耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的效果更好，是治療難治性結(jié)核病的關(guān)鍵藥物。如果結(jié)核病患者對這類藥物出現(xiàn)耐藥性，則會增加治療失敗率和患者的死亡風(fēng)險。因為氟喹諾酮對結(jié)核分枝桿菌的主要作用靶點一樣，所以聯(lián)合方案中選擇一種就行。現(xiàn)階段在對結(jié)核病進(jìn)行治療時，主要的氟喹諾酮包括氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星。在這幾種藥物中，環(huán)丙沙星的活性最弱，所以在臨床治療耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病時不推薦使用環(huán)丙沙星。臨床實踐研究表明，不管結(jié)核分枝桿菌分離株是否對氧氟沙星耐藥，左氧氟沙星的治療效果都好于氧氟沙星，結(jié)果說明結(jié)核分枝桿菌對氟喹諾酮類藥物的交叉耐藥性并不完全。相關(guān)臨床實踐表明，大劑量左氧氟沙星的早期殺菌活性比加替沙星、莫西沙星好，但是常規(guī)劑量的左氧氟沙星早期殺菌活性則比加替沙星、莫西沙星差。加替沙星、莫西沙星的體內(nèi)外抗結(jié)核分枝桿菌活性比氧氟沙星好。莫西沙星是氟喹諾酮藥物中對結(jié)核分枝桿菌殺菌效果最好的藥物［3-5］。

2.3第三組（注射劑）。第三組主要有多肽類和氨基糖苷類注射劑，這些藥物的細(xì)胞內(nèi)活性和細(xì)胞外活性良好。氨基糖苷類藥物能和30S核糖體亞基不可逆結(jié)合，從而對蛋白合成進(jìn)行抑制，多肽類藥物能對RNA肽基轉(zhuǎn)運進(jìn)行抑制，并對蛋白合成的起始階段進(jìn)行阻滯。這些藥物的不良反應(yīng)和藥效也比較相近，在對耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的聯(lián)合治療方案中，也只需要選擇一種注射劑。臨床研究表明，低低濃度卡那霉素耐藥的結(jié)核分枝桿菌分離株對紫霉素和卷曲霉素也比較敏感，在對高濃度卡那霉素耐藥的結(jié)核分枝桿菌中大部分對卷曲霉素也具有耐藥性。因為各種注射液之間的交叉耐藥性可能呈單向，所以在治療結(jié)核病時首次選擇合理的注射劑非常關(guān)鍵。注射劑的耐藥性和結(jié)核分枝桿菌的基因突變有直接關(guān)系，隨意通過單步突變就能得到對卡那霉素和鏈霉素耐藥的結(jié)核分枝桿菌非常少，但是對鏈霉素耐藥的結(jié)核分枝桿菌分離株一般對阿米卡星、卷曲霉素和卡那霉素都比較敏感；對卷曲霉素耐藥的結(jié)核分枝桿菌一般對阿米卡星和卡那霉素比較敏感；對阿米卡星耐藥的結(jié)核分枝桿菌大部分對卡那霉素、卷曲霉素耐藥。在對耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病進(jìn)行治療時，治療方案中應(yīng)根據(jù)患者的耐藥可能性和用藥史選擇一種注射劑。注射劑是聯(lián)合用藥方案的一種關(guān)鍵藥物。

2.4第四組（二線藥物）。該組藥物主要包括環(huán)絲氨酸、對氨基水楊酸以及硫代酰胺類。臨床實踐可知，因為該組藥物的作用基因靶點不同，所以應(yīng)該選擇兩種或兩種以上。在臨床選擇時應(yīng)對藥物療效、價格、不良反應(yīng)等因素進(jìn)行綜合考慮，最佳的選擇應(yīng)該為硫代酰胺類、環(huán)絲氨酸以及對氨基水楊酸。在這幾種藥物中，硫代酰胺類藥物的殺菌活性最強、治療效果更好，而且價格也最低。從總體上分析，該組藥物的治療效果比前三組抗結(jié)核藥物差。硫代酰胺類藥物的耐受性較好，經(jīng)常作為耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病治療的基本藥物。環(huán)絲氨酸的有效期較短，雖然存在精神不良反應(yīng)，但是和其他藥物不存在交叉耐藥，而且胃耐受性也較好。

2.5第五組。該組藥物的種類較多，但是因為這類藥物的毒性大或者藥效低，所以臨床研究并不多，是臨床治療耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病的輔助或者次要藥物。該組藥物中需要兩種聯(lián)合使用才被看成相當(dāng)于一種關(guān)鍵藥物，所以在需要使用該組藥物的情況下，應(yīng)選擇兩種或兩種以上要該組藥物。綜合考慮該組藥物的療效、不良反應(yīng)和價格，選擇順序應(yīng)該為氯法齊明、阿莫西林-克拉維酸、利奈唑胺、碳青霉烯類、氨苯硫脲以及卡拉霉素。

在臨床治療結(jié)核病中，可能的最佳方案和相關(guān)知識也在隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步不斷變化，所以在設(shè)計聯(lián)合治療方案和選擇抗結(jié)核病藥物時也應(yīng)該不斷變化。在臨床實踐中，醫(yī)師應(yīng)該對抗結(jié)核病藥物的信息、劑量、服藥方法、不良反應(yīng)、禁忌證以及療程等進(jìn)行證實，這樣才能為結(jié)核病的臨床治療提供更加科學(xué)的數(shù)據(jù)。

［1］范連貴.耐藥性結(jié)核病臨床治療進(jìn)展［J］.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2012，（6）：41-42.

［2］馮連順，呂凱，劉明亮.結(jié)核病的潛在治療策略［J］.國外醫(yī)藥（抗生素分冊），2010，31（3）：7.

［3］程小星.結(jié)核病免疫治療策略及臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀［J］.中國醫(yī)師雜志，2011，13（3）：41-42.

［4］Fader T，Parks J，Ullah N，et al.Extrapulmonary tuberculosis in Kabul，Afghanistan： a hospital-based retrospective review［J］.Int J Infect Dis，2010，14（2）：e102-110.

［5］Delaunois L，Garrino MG.Manifestations，diagnosis and treatment of non-tuberculous mycobacterial infections in non-immunodepressed patients［J］.Rev Mal Res，1997，14（Suppl 5）：S130-S131.

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