牛子冉，方蓮花，杜冠華

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京市藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京　100050)

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動(dòng)脈粥樣硬化血管鈣化調(diào)節(jié)及中藥防治研究進(jìn)展

牛子冉，方蓮花，杜冠華

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京市藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100050)

摘要:血管鈣化是一個(gè)與骨發(fā)育相似的過程，血管異常鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化以及血管順應(yīng)性降低等病變密切相關(guān)，導(dǎo)致血管鈣化的主要原因是血管壁的鈣磷過量異常沉積。血管鈣化的形成受多種因素的共同調(diào)節(jié)，該文從分子機(jī)制、化學(xué)機(jī)制、代謝因素及炎癥因素探討影響血管鈣化形成的因素，并對中藥防治血管鈣化方面的國內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞:血管鈣化;動(dòng)脈粥樣硬化;血管平滑肌細(xì)胞;鈣磷過量;調(diào)節(jié)機(jī)制;中藥

血管鈣化(vascular calcification)是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)、高血壓、糖尿病血管病變、血管損傷和慢性腎病患者中普遍存在的臨床病理表現(xiàn)［1］。它是一個(gè)由細(xì)胞控制而且主動(dòng)可調(diào)的過程，類似骨發(fā)育和骨質(zhì)疏松的過程。鈣化是血管壁鈣磷過量的異常沉積，可以造成斑塊破裂和血栓形成，形成AS，其主要特征是動(dòng)脈壁彈性降低和血流阻滯，從而降低AS的血管順應(yīng)性［2］。

血管鈣化的過程是血管的管壁細(xì)胞如血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌?xì)胞樣表型，是與骨發(fā)育相似的主動(dòng)的、高度可調(diào)控過程。這個(gè)過程中細(xì)胞分泌多種骨形成蛋白如骨保護(hù)素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、骨唾液酸蛋白、骨鈣蛋白等，在細(xì)胞內(nèi)形成鈣化［3］。這個(gè)轉(zhuǎn)化的機(jī)制目前還遠(yuǎn)未闡明，是多因素參與的復(fù)雜的調(diào)節(jié)過程。目前臨床心血管疾病防治的一個(gè)重要方向就是防治血管鈣化。研究表明有一些中藥具有防護(hù)血管鈣化的作用，闡明其作用機(jī)制并研究和開發(fā)這些中藥，具有重要的臨床意義。

1　影響血管鈣化的蛋白分子

血管鈣化形成過程中有多種與骨形成相關(guān)的物質(zhì)參與，有一些因子可以在鈣化形成過程中激活成骨細(xì)胞的成熟，促進(jìn)鈣化形成。也有一些因子可以抑制VSMC轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌?xì)胞樣表型的過程。

1.1促血管鈣化的蛋白分子

1.1.1骨形成發(fā)生蛋白骨形成發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)是轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)超家族中的一員。BMP是一組與生長因子相關(guān)的蛋白，普遍存在于脊椎動(dòng)物的骨骼和牙齒中，是一種高效的骨誘導(dǎo)因子。BMP可誘導(dǎo)非骨組織來源的細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，導(dǎo)致異位成骨，具有啟動(dòng)骨形成的巨大的能力［4］。

BMP-2基因突變小鼠在骨骼肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子處理能力受損說明BMP-2可維持鈣離子穩(wěn)態(tài)。核心結(jié)合因子(core binding factor al，Cbfal)是成骨細(xì)胞分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子，是成骨細(xì)胞分化以及軟骨形成的重要因素，而在VSMC內(nèi)，BMP-2可以通過調(diào)控Cbfal，控制VSMC向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。血管中膜鈣化的過程是VSMC調(diào)節(jié)的細(xì)胞外基質(zhì)礦物質(zhì)化的結(jié)果，研究表明BMP-2同時(shí)也可以誘導(dǎo)VSMC外基質(zhì)礦物質(zhì)化［5］。

1.1.2骨鈣素骨鈣素(octeocalcin)又稱羧谷氨酸包含蛋白類(proteins gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，GLA)，具有維生素K依賴性。是由成骨細(xì)胞和成牙本質(zhì)細(xì)胞特異合成和分泌的一種非膠原蛋白，是構(gòu)成骨基質(zhì)的成分之一［6］。絕大部分骨鈣素是由成骨細(xì)胞、類似成骨細(xì)胞的鈣化血管細(xì)胞分泌的，而正常VSMC分泌量極少，骨鈣素是成骨細(xì)胞最終分化的特異性指標(biāo)。骨鈣素在VSMC中的出現(xiàn)，表明表達(dá)成骨細(xì)胞表型的細(xì)胞在血管鈣化的發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用［7］。骨鈣素與羥磷灰石有很高的結(jié)合力，所以一旦發(fā)生鈣沉積，就會(huì)結(jié)合于沉積的羥磷灰石。

1.1.3骨唾液酸蛋白骨唾液酸蛋白(bone sialoprotein，BSP)是一種由破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成的酸性糖蛋白，是基質(zhì)小泡的重要組成。BSP存在于全身血管中，是鈣鹽形成過程中的重要酶，可水解磷酸酯鍵而提高局部的磷酸根濃度，促進(jìn)羥磷灰石結(jié)晶的形成［8］。因此BSP也可促進(jìn)鈣磷堆積，加速鈣化的形成。

1.2抑制血管鈣化的蛋白分子

1.2.1骨保護(hù)素骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)是腫瘤壞死因子α受體超級家族中的一員，是血管代謝和骨之間的一個(gè)連接蛋白［9］。缺乏功能性破骨細(xì)胞的OPG轉(zhuǎn)基因小鼠更容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和骨折，并且在一些動(dòng)脈血管壁上出現(xiàn)血管鈣化。

OPG的生理作用可能取決于它相對于核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κ B Ligand，RANKL)的水平。正常情況下，RANKL可激活它的受體RANK，這是破骨細(xì)胞成熟的必要步驟。OPG的作用類似于可溶性的誘餌受體［10］，可阻止此步驟，抑制破骨細(xì)胞的成熟。OPG被證實(shí)也可以抑制心尖瓣膜成肌纖維細(xì)胞的鈣化［11］。

1.2.2基質(zhì)GLA蛋白基質(zhì)Gla蛋白(matrix Gla-protein，MGP)是一種骨基質(zhì)蛋白，分子量很小，是維生素K依賴蛋白，可以通過γ羧基化作用進(jìn)行翻譯后修正。MGP在成年期骨中的表達(dá)是相對恒定的。它在正常的動(dòng)脈壁細(xì)胞中也有所表達(dá)，MGP的表達(dá)在鈣化后比鈣化前整體上調(diào)，來抑制鈣化的過程。在培養(yǎng)大鼠VSMC時(shí)，當(dāng)細(xì)胞外鈣含量增加時(shí)，MGP表達(dá)量也會(huì)增加，MGP參與一種自我平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制來控制礦物化［12］。MGP敲除小鼠會(huì)有大量的動(dòng)脈鈣化，動(dòng)脈血管壁會(huì)被鈣化軟骨代替，證明MGP可抑制鈣化的形成。

1.2.3骨橋蛋白骨橋蛋白(osteopontin，OPN)是一種含有RGD的三肽序列，可以通過α-v、β-3整合蛋白綁定到細(xì)胞上，是一種重要的鈣化抑制劑。它在正常人體心臟與血管中表達(dá)很低，但在AS斑塊中由VSMC和巨噬細(xì)胞表達(dá)。OPN可以抑制血管軟骨轉(zhuǎn)化、軟骨內(nèi)礦物質(zhì)以及膠原累積［13］。

研究發(fā)現(xiàn)［14］，OPN可直接抑制體外培養(yǎng)的牛胸主動(dòng)脈VSMC的鈣化，通過抑制磷礦石晶體的自我黏附和聚集，阻止其增大。通過OPN2/2/ApoE2/2模型大鼠主動(dòng)脈弓上的斑塊表面積和OPN在體內(nèi)的含量有一定的關(guān)系，證實(shí)了OPN在AS斑塊形成和發(fā)展過程中的重要作用。OPN可以減緩動(dòng)脈斑塊的生成和脂含量的增高，同時(shí)可降低單核細(xì)胞趨化蛋白1和白介素6的在骨髓源性巨噬細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)。

1.2.4Apelin Apelin是一種G蛋白偶聯(lián)孤兒受體APJ內(nèi)源性受體，是一種新型活性肽。Apelin-APJ系統(tǒng)是一種心血管功能的調(diào)節(jié)因子，可以介導(dǎo)對生理性應(yīng)激以及疾病的適應(yīng)性。研究顯示，Apelin能通過抑制一種對基質(zhì)礦物質(zhì)化比較重要的酶APJ的活性來抑制鈣化型VSMC的礦化過程，這個(gè)過程是通過APJ/ERK和APJ/PI3-K/Akt信號通路來抑制鈣化型VSMC成骨細(xì)胞的分化來調(diào)控的［15］。

2　影響血管鈣化的化學(xué)元素

在血管鈣化的形成過程中，不僅受骨形成調(diào)節(jié)因子的控制，細(xì)胞內(nèi)外一些金屬無機(jī)鹽含量的變化與鈣化的形成也密切相關(guān)。

2.1鈣作為與血管鈣化最密切的化學(xué)因素，鈣的含量可影響鈣化程度。研究顯示［16］，在無癥狀也沒有慢性腎病或心血管疾病病史的健康志愿者中，通過心臟計(jì)算機(jī)斷層掃描觀察，鈣的攝入量、血清鈣水平與冠狀動(dòng)脈的鈣化水平有密切關(guān)系。

2.2磷腎功能衰竭患者血管鈣化與血清磷酸鹽升高密切相關(guān)。人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞研究結(jié)果表明，無機(jī)磷水平過量可呈濃度依賴方式直接加重鈣化，增加鈣磷鹽礦物的沉積量，并可促進(jìn)骨鈣素的表達(dá)［17］。β-甘油磷酸鹽是體內(nèi)有機(jī)磷供應(yīng)體，可提供富含鈣磷的微環(huán)境，促進(jìn)鈣磷鹽沉積，促進(jìn)細(xì)胞老化和聚合，形成多細(xì)胞結(jié)節(jié)，形成鈣化。因此，在體外模擬實(shí)驗(yàn)中，常常用β-甘油磷酸鹽來誘導(dǎo)VSMC的鈣化。

2.3鐵鐵是人體新陳代謝所必需的微量元素之一，但過量的鐵在人體內(nèi)亦可誘導(dǎo)和促進(jìn)AS的發(fā)生，加重患者內(nèi)皮細(xì)胞損傷。鐵的激活型可以參與活性氧的產(chǎn)生，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，啟動(dòng)內(nèi)皮激活和VSMC增殖以及巨噬細(xì)胞的活化，引起AS的發(fā)生［18］。

3　影響血管鈣化的代謝因素

在代謝因素中，磷脂代謝、甲狀旁腺激素和維生素D以及糖代謝都會(huì)對血管鈣化的形成有一定的作用。

3.1磷脂代謝高磷酸血癥在介導(dǎo)鈣化中的重要作用主要是和慢性腎病的相關(guān)性。高磷酸血癥除了在化學(xué)上促進(jìn)晶體的形成，還可以在增加VSMC成骨蛋白基因的表達(dá)。血清磷水平不僅受磷酸自身、甲狀旁腺激素和維生素D影響，而且受成纖維生長因子23影響。成纖維生長因子23是從骨細(xì)胞釋放，通過激活它的受體，來調(diào)控磷酸鹽的消除［19］。

3.2甲狀旁腺激素和維生素D甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和維生素D是調(diào)節(jié)鈣磷平衡的激素。PTH分泌會(huì)使破骨細(xì)胞數(shù)量增加，促進(jìn)骨的鈣磷釋放及基質(zhì)小泡釋放，高PTH水平會(huì)導(dǎo)致明顯的鈣磷代謝障礙以及鈣磷水平異常。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高PTH水平可增加胞質(zhì)中鈣離子水平，促進(jìn)血管中膜鈣化的發(fā)生及發(fā)展。維生素D最重要的功能是維持人體鈣離子代謝平衡［20］，維生素D含量增加也會(huì)加重鈣化的形成。

3.3糖代謝糖尿病在臨床上與血管鈣化以及骨質(zhì)缺乏密切相關(guān)。放射學(xué)上可檢測的動(dòng)脈鈣化是糖尿病病人未來心血管并發(fā)癥的重要標(biāo)志。而在細(xì)胞水平上，在培養(yǎng)微血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，高級糖基化末端的產(chǎn)生可以促進(jìn)礦物質(zhì)化。有研究顯示，在體外培養(yǎng)的VSMC上，用葡萄糖可以直接促進(jìn)細(xì)胞鈣化，而胰島素則可以抑制鈣化［21］。

4　影響血管鈣化的其它因素

血管鈣化的過程除了受以上因素的影響，還可以受炎癥因素、氧化應(yīng)激、基質(zhì)小泡和無機(jī)磷酸鹽等因素的影響。

4.1炎癥因素炎癥和血管鈣化緊密相連，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞滲透斑塊及其釋放的細(xì)胞因子都可以調(diào)節(jié)鈣化。與炎癥和血管鈣化之間的聯(lián)系被確定的標(biāo)志是腫瘤壞死因子(TNF-α)的激活，可導(dǎo)致Msx2-Wnt-β-catenin信號通路的級聯(lián)。糖尿病高血脂大鼠中，成骨細(xì)胞前體細(xì)胞形成的上游信號通路的激活，既可以膜內(nèi)骨形成過程，也可以發(fā)生在血管管壁細(xì)胞中。而且TNF-α也可以激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，引起血管內(nèi)BMP-2表達(dá)的增加［22］。

4.2氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激可以促進(jìn)血管細(xì)胞的鈣化，與炎癥細(xì)胞因子、氧化脂質(zhì)以及一些羥固醇的先導(dǎo)鈣化有關(guān)。H2O2作為一種重要的氧化劑，可以通過上調(diào)Runx2通路促進(jìn)VSMC向成骨細(xì)胞分化［23］。在人體心臟瓣膜內(nèi)，活性氧的水平升高可以使鈣化點(diǎn)位置增多。

4.3基質(zhì)小泡基質(zhì)小泡(matrix vesicles)主要來自內(nèi)膜和中膜的平滑肌細(xì)胞。研究證實(shí)，基質(zhì)小泡在軟骨、骨及牙本質(zhì)的鈣化初始階段起著重要作用。通過超微結(jié)構(gòu)觀察等方法觀察人類斑塊標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)在AS損傷處鈣化中都有基質(zhì)小泡的存在。斑塊超薄切片分析發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定斑塊纖維帽中基質(zhì)小泡明顯多于穩(wěn)定斑塊，且其中的鈣沉積也比較多，進(jìn)一步證明基質(zhì)小泡在AS鈣化中的促進(jìn)作用［24］。

4.4無機(jī)磷酸鹽磷酸鹽水平被認(rèn)為只是通過物理化學(xué)的方式來影響礦物質(zhì)化，新的證據(jù)表明，磷酸鹽通過動(dòng)態(tài)傳輸過程來控制和調(diào)節(jié)細(xì)胞信號通路和基因表達(dá)。用補(bǔ)充無機(jī)磷酸鹽的方式處理VSMC，骨調(diào)節(jié)蛋白如Cbfa-1和骨鈣蛋白表達(dá)增加［25］。細(xì)胞外的磷酸鹽通過鈉依賴的磷酸鹽載體Pit-被VSMC接納。這樣VSMC內(nèi)的磷酸鹽濃度增加，誘導(dǎo)礦物質(zhì)化相關(guān)的基因。

5　中藥在防治血管鈣化的應(yīng)用

血管鈣化在AS的發(fā)生和發(fā)展中有著至關(guān)重要的作用。有研究證實(shí)［25］，維生素D3(vitamin D3)聯(lián)合尼古丁(nicotine)誘導(dǎo)的大鼠血管鈣化亞慢性動(dòng)物模型。近年來有研究通過此模型表明，一些中藥提取物具有防治血管鈣化的作用。

5.1川芎嗪川芎嗪是從中藥川芎中分離的酰胺類生物堿，為川芎的主要有效成分，具有增加冠狀動(dòng)脈血流量，拮抗縮血管物質(zhì)的作用［26］。在維生素D和尼古丁誘導(dǎo)大鼠血管鈣化的動(dòng)物模型，以及β-甘油磷酸鹽誘導(dǎo)的VSMC鈣化模型上，川芎嗪處理后的結(jié)果顯示，模型組大鼠血管和VSMC 的ALP活性增強(qiáng)、鈣含量和鈣沉積明顯增強(qiáng)，骨橋蛋白表達(dá)水平顯著降低，而川芎嗪可有效抑制整體動(dòng)物和細(xì)胞的血管鈣化，明顯上調(diào)骨橋蛋白mRNA的表達(dá)，表明川芎嗪可能通過上調(diào)內(nèi)源性鈣化拮抗系統(tǒng)來抑制血管鈣化。

5.2黃芪皂苷黃芪皂苷是傳統(tǒng)補(bǔ)氣中藥黃芪的主要有效成分之一，具有強(qiáng)心、利尿、調(diào)節(jié)血壓的效果。陳艷等［27］采用維生素D和尼古丁誘導(dǎo)大鼠血管鈣化模型，誘導(dǎo)鈣化后注射黃芪皂苷，能夠明顯改善模型組血管中鈣含量、堿性磷酸酶活性、一氧化氮、超氧化物歧化酶等指標(biāo)，減輕血管鈣化程度以及組織氧化損傷。國外也有研究顯示，黃芪皂苷有抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的作用，而氧化應(yīng)激也是刺激血管鈣化的一個(gè)代謝因素之一，所以黃芪皂苷對血管的保護(hù)可能與減輕氧化應(yīng)激、抑制血管鈣化相關(guān)。

5.3沒食子兒茶素沒食子酸酯綠茶及其主要提取物是沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechingallate，EGCG)，EGCG可減緩AS的形成和發(fā)展［28］，它能夠抑制由血管緊張素(angiotensinⅡ，AngⅡ)誘導(dǎo)的c-Jun mRNA的表達(dá)，使c-Jun氨基端激酶的激活受阻，從而抑制由AngⅡ?qū)е碌腣SMC鈣化。

β-甘油磷酸鹽誘導(dǎo)的VSMC鈣化模型上，用EGCG干預(yù)，VSMC的堿性磷酸酶活性劑量依賴性地降低。EGCG減輕細(xì)胞鈣超負(fù)荷，降低細(xì)胞鈣化程度，證明EGCG具有抑制VSMC鈣化的作用［29］。

6　結(jié)語與展望

血管鈣化在臨床上是AS的標(biāo)志，可能也是慢性炎癥將周圍軟組織鈣化的特異性因子。血管鈣化的形成是一個(gè)與骨發(fā)育相似的可調(diào)控的過程。血管的管壁細(xì)胞在一定條件下可轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌?xì)胞樣表型，分泌多種骨形成蛋白，調(diào)控多條通路，形成血管鈣化。血管鈣化是多因素參與的復(fù)雜的調(diào)節(jié)過程，受代謝、化學(xué)以及炎癥等多種因素的調(diào)控。

上述的川芎嗪、黃芪皂苷和EGCG分別是中藥川芎、黃芪以及綠茶的有效成分，有關(guān)研究已表明，它們在防治血管鈣化進(jìn)而在防治AS方面具有良好的作用。深入闡明血管鈣化的調(diào)節(jié)因素以及這些中藥在抑制血管鈣化的作用及其機(jī)制對于有效利用這些傳統(tǒng)中藥具有重要意義，將為防治血管鈣化，以及保護(hù)心血管系統(tǒng)提供廣闊的應(yīng)用前景。

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Research progress of regulating mechanism of vascular calcification in the atherosclerosis and preventive effect of traditional Chinese medicine

NIU Zi-ran，F(xiàn)ANG Lian-hua，DU Guan-hua
(Beijing Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening，Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100050，China)

Abstract:Vascular calcification is a process similar to bone development，which is excessively abnormal deposition of calcium and phosphate in blood vessel wall.It is a sign of early atherosclerosis formation，and can reduce the atherosclerotic vascular compliance.The common regulation of vascular calcification is affected by many factors.This article discusses the formation of vascular calcification from the molecular mechanism，the chemical mechanism and metabolic factors.It also reviews the progress of the prevention of vascular calcification by traditional Chinese medicine.

Key words:vascular calcification; atherosclerosis; vascular smooth muscle cell; calcium phosphate overdose; regulatory mechanism; traditional Chinese medicine

作者簡介:牛子冉(1991－)，女，碩士生，研究方向:心腦血管藥理學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)，Tel: 010-63131571，E-mail: niuzr@ imm.ac.cn;方蓮花(1963－)，女，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向:心腦血管藥理學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)，通訊作者，Tel: 010-63165313，E-mail: fanglh@ imm.ac.cn;杜冠華(1956－)，男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向:神經(jīng)藥理學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)，通訊作者，Tel: 010-63165184，E-mail: dugh@ imm.ac.cn

基金項(xiàng)目:國家科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(No 2013ZX09103001-008，2012ZX09103101-078)

收稿日期:2015－03－08，修回日期:2015－04－07

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1001－1978(2015) 06－0741－04中國圖書分類號: R-05; R322.12; R322.74; R349.21; R543.505.31

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.06.001