陳 潔 趙明峰 (天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

活性氧(Reactive oxygen species，ROS)是一群具有較強(qiáng)氧化能力的分子的總稱［1］。生物體內(nèi)的ROS 包括超氧陰離子(O2·-)、羥自由基(·OH)、過(guò)氧化氫(H2O2)、單線態(tài)氧(O2)?；钚匝踉诿庖呦到y(tǒng)中主要來(lái)源于細(xì)胞膜的NADPH 氧化酶復(fù)合體2(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX2)，并在淋巴細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮巨大作用［2］。早在1980 年人們就認(rèn)識(shí)到ROS 在固有免疫中作為主要武器對(duì)抗病原體的重要作用，現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)其在不同濃度的情況下在獲得性免疫中的重要調(diào)節(jié)作用。

1 ROS 的功能

之前的觀點(diǎn)認(rèn)為ROS 是一類細(xì)胞內(nèi)毒性物質(zhì)，到后來(lái)從被證明可以激活胞漿內(nèi)的第二信使鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(cGMP)開(kāi)始，ROS 在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮的作用越來(lái)越受到人們的重視。O2·-是線粒體產(chǎn)生ROS 的前體，其他形式都是由生物體內(nèi)各種酶催化O2·-而來(lái)。其中超氧岐化酶(SOD)可以催化O2·-轉(zhuǎn)化為H2O2。H2O2是ROS 中最穩(wěn)定的形式且擴(kuò)散能力較強(qiáng)，但是據(jù)資料顯示它的穩(wěn)定會(huì)受到細(xì)胞內(nèi)的pH 和氧化還原平衡影響［3］。H2O2的強(qiáng)擴(kuò)散力主要因?yàn)樗梢宰杂蛇M(jìn)出細(xì)胞膜，而最近證據(jù)表明:過(guò)氧化氫可能通過(guò)細(xì)胞水通道蛋白優(yōu)先進(jìn)入特定的細(xì)胞［4］。H2O2主要通過(guò)氧化多種蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基(-SH)來(lái)實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。它具有靶向可逆的氧化半胱氨酸的硫化物(-SH)為次磺酸(-SOH)。帶電的氨基酸可以使正常的半胱氨酸殘基pKa8.5 降低到pKa5 以下，這種低pKa 半胱氨酸可以成為H2O2的氧化目標(biāo)［5］。這個(gè)發(fā)現(xiàn)支持過(guò)氧化氫可以作為第二信使［13，14］。

H2O2可以以模仿配體的方式來(lái)激活多種受體信號(hào)通路。它可以直接激活部分受體或者激活含有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTKs)的通路。另一個(gè)通路是抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTPs)的激活。PTP 主要在受體激活通路的信號(hào)傳遞中起抑制作用并且抑制PTK 的活化。一些像染色體的張力蛋白(PTEN)和促分裂原活化激酶(MAPK)之類的磷酸酶也可以被H2O2所抑制［5］。

2 免疫應(yīng)答中ROS 的來(lái)源

在有氧呼吸過(guò)程中，多數(shù)真核細(xì)胞都可產(chǎn)生ROS 參與細(xì)胞間的轉(zhuǎn)導(dǎo)。線粒體內(nèi)膜上的電子傳遞鏈?zhǔn)羌?xì)胞內(nèi)ROS 產(chǎn)生的主要部位。在線粒體內(nèi)膜呼吸鏈的5 個(gè)復(fù)合物中，小部分電子由復(fù)合物Ⅰ、復(fù)合物Ⅲ漏出，使分子氧還原生成O2·-。免疫系統(tǒng)中吞噬細(xì)胞是最早發(fā)現(xiàn)可以產(chǎn)生ROS，隨著檢驗(yàn)探測(cè)技術(shù)的發(fā)展，研究者用胞內(nèi)熒光探針如二氯熒光黃雙乙酸鹽(DCFH-DA)、二氫乙啶(DHE)、雙氫羅丹明(DHR)等，通過(guò)流式細(xì)胞分析儀檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞合成的ROS 已經(jīng)證明T、B 淋巴細(xì)胞也能產(chǎn)生ROS。特別是T 細(xì)胞受體TCR 活化后的2～4 min 就有ROS 產(chǎn)生，這提示ROS 是TCR 活化的過(guò)程中的潛在作用分子［6］。

淋巴細(xì)胞主要通過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜上NADPH 氧化酶復(fù)合體2 產(chǎn)生，而NADPH 氧化酶復(fù)合體2 缺陷的小鼠T 細(xì)胞ROS 產(chǎn)生減少并且該小鼠獲得慢性肉芽腫性病(Chronic granulomatous disease，CGD)，充分說(shuō)明NADPH 氧化酶復(fù)合體2 是免疫系統(tǒng)產(chǎn)生ROS 的重要來(lái)源［7］。

3 活性氧調(diào)控免疫應(yīng)答的作用及機(jī)制

3.1 活性氧在先天免疫中的作用 早在1980s 人們就認(rèn)識(shí)到中性粒細(xì)胞在病原體入侵機(jī)體時(shí)可以產(chǎn)生大量的ROS 來(lái)消滅病原體。ROS 在先天免疫應(yīng)答中不僅對(duì)病原體有直接殺傷作用，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)NK 細(xì)胞活性來(lái)參與一系列抗菌活動(dòng)。

3.1.1 活性氧的抗菌作用 機(jī)體遭遇病原體入侵時(shí)，中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞“呼吸爆發(fā)”產(chǎn)生大量的ROS。由此產(chǎn)生的ROS 為抵抗病原體的主要武器。缺乏NADPH 氧化酶復(fù)合體2 的患者先天免疫低下而易患各種感染。雖然NADPH 氧化酶復(fù)合體2 主要產(chǎn)生超氧化物，但因?yàn)槠湎鄬?duì)于其他形態(tài)ROS 的不活躍性，因此對(duì)超氧化物直接殺傷病原體的能力仍然存在爭(zhēng)議［2］。反而由于其自身的不穩(wěn)定性，超氧化物會(huì)轉(zhuǎn)化成其他更穩(wěn)定的形式。在超氧岐化酶的催化下超氧化物歧化成H2O2，而H2O2可以氧化靶蛋白的半胱氨酸殘基或形成二硫化物達(dá)到殺傷病原體的目的。H2O2和氯離子Cl-在髓過(guò)氧化物酶的作用下產(chǎn)生次氯酸(HOCl)。HOCl 和H2O2可以在局部聚集一定的濃度產(chǎn)生殺菌作用［2］。

然而，最近的研究結(jié)果表明，ROS 不僅直接用于殺死病原體，還動(dòng)員其他抗菌策略。中性粒細(xì)胞是人體最多的免疫細(xì)胞，它是人體免疫的第一道防線，甚至細(xì)胞死亡后可以形成中性粒細(xì)胞胞外網(wǎng)狀陷阱(NETs)。NETs 包括DNA/組蛋白骨干和抗菌素肽。這些網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以阻止病菌的擴(kuò)散，而且來(lái)自中性粒細(xì)胞顆粒的抗菌蛋白具有殺菌作用。但是有NADPH 氧化酶復(fù)合體2 缺陷的病人則不能形成這種陷阱說(shuō)明來(lái)源NADPH 氧化酶復(fù)合體2 的ROS在這一殺菌機(jī)制中有重要的作用［8］。

3.1.2 活性氧調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞的活性 不需要與抗原接觸，NK 細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的主要作用細(xì)胞能殺傷惡性細(xì)胞和已感染的細(xì)胞，并且NK 細(xì)胞通過(guò)大量的細(xì)胞毒素對(duì)癌癥起到免疫監(jiān)視作用。1980 年的研究揭示了NK 細(xì)胞遇到癌細(xì)胞早期會(huì)促進(jìn)ROS 的產(chǎn)生并且這對(duì)NK 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解是必需的。來(lái)自慢性肉芽腫性病患者的NK 細(xì)胞在缺乏NADPH 氧化酶復(fù)合體2 的情況下，仍擁有正常的溶解功能，隨后實(shí)驗(yàn)證明可能來(lái)自脂氧合酶途徑［6］。

有數(shù)據(jù)證明單核細(xì)胞可以抑制NK 細(xì)胞的活化、增殖、IFN-γ 分泌和細(xì)胞毒性。而來(lái)自慢性肉芽腫性病患者的單核細(xì)胞卻不抑制NK 細(xì)胞功能，表明NADPH 氧化酶復(fù)合體2 產(chǎn)生的ROS 在此抑制中的主要作用因子［6］。組胺與H2 受體結(jié)合可產(chǎn)生解除單核細(xì)胞抑制NK 細(xì)胞的作用，而單核細(xì)胞自身可以抑制組胺的產(chǎn)生。IL-12 最初可以激活NK 細(xì)胞，但延長(zhǎng)IL-12 的作用會(huì)誘導(dǎo)NK 細(xì)胞的凋亡，并降低NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性和IFN-γ 的分泌。數(shù)據(jù)表明延長(zhǎng)IL-12 的刺激作用會(huì)導(dǎo)致ROS 的聚集，進(jìn)而使細(xì)胞釋放細(xì)胞色素c，而高濃度的ROS 會(huì)抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性并且誘導(dǎo)凋亡。

3.2 活性氧在獲得性免疫中作用 ROS 不僅是先天免疫的主要武器，而且從影響抗原提呈細(xì)胞的成熟分化到調(diào)節(jié)T、B 細(xì)胞的活化、增殖、凋亡來(lái)調(diào)節(jié)獲得性免疫。有數(shù)據(jù)顯示提高胸腺細(xì)胞內(nèi)的ROS濃度會(huì)影響正常T 細(xì)胞的發(fā)育而損害哺乳動(dòng)物的獲得性免疫系統(tǒng)［15］。

3.2.1 活性氧對(duì)抗原提呈細(xì)胞的作用 樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)是體內(nèi)最主要的抗原提呈細(xì)胞，可以啟動(dòng)一系列免疫反應(yīng)。在體內(nèi)，當(dāng)受到外源病原體的刺激時(shí)，DCs 捕獲大量的抗原并且把它們提呈給T 細(xì)胞去引發(fā)抗原特異性免疫應(yīng)答。當(dāng)獲得功能性成熟型表型DCs 將下調(diào)他們抗原捕獲能力而上調(diào)抗原提呈能力和協(xié)同刺激分子的表達(dá)。H2O2可以上調(diào)DC 的HLA-DQ、DR 分子和協(xié)同刺激分子CD40 和CD86 的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)CD32 和CD1α 來(lái)誘導(dǎo)DC 的表型和功能成熟，降低DC 的抗原捕獲能力促進(jìn)抗原呈遞作用［9］。有實(shí)驗(yàn)用蛋白水解酶阻斷MG-132 預(yù)處理DCs，該物質(zhì)可以阻斷NF-κB 活性，結(jié)果H2O2對(duì)處理后的DCs 誘導(dǎo)其CD86 上調(diào)的作用大大減弱。數(shù)據(jù)表明H2O2可以通過(guò)NF-κB 機(jī)制來(lái)誘導(dǎo)DCs 的表型和功能的成熟。同時(shí)發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)H2O2處理后的DCs 比正常的DCs 更能誘導(dǎo)T 細(xì)胞的增殖，該作用可被自由基清除劑N-乙酰半胱氨酸NAC 所抑制［9，10］。

相反，有結(jié)果也顯示:膀胱癌患者中的ROS 可能下調(diào)DC 呈遞腫瘤抗原給CTL 從而抑制CTL 對(duì)膀胱癌T-24 的殺傷能力，并且這種抑制作用隨濃度的降低逐漸減弱。

目前認(rèn)為正常的機(jī)體處于氧化還原的平衡狀態(tài)，機(jī)體本身有強(qiáng)大的代償作用。當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生ROS時(shí)同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生抗氧化物質(zhì)。當(dāng)機(jī)體處于急性或慢性炎癥時(shí)氧化平衡點(diǎn)可能不同而ROS 會(huì)顯示不同的作用。

3.2.2 活性氧對(duì)淋巴細(xì)胞的作用

3.2.2.1 活性氧激活淋巴細(xì)胞 現(xiàn)在已明確ROS特別是H2O2能作為第二信使參與淋巴細(xì)胞的活化。ROS 能激活JNK-1 通路從而引起IL-2 的表達(dá)，而IL-2 是作為T 淋巴細(xì)胞活化的第三信號(hào)［6］。早期抑制NADPH 氧化酶復(fù)合體2 來(lái)阻斷該來(lái)源的ROS 產(chǎn)生會(huì)抑制淋巴細(xì)胞的活化［20］。

T 細(xì)胞在識(shí)別抗原和活化過(guò)程中需要和APC通過(guò)免疫突觸緊密接觸。NADPH 氧化酶復(fù)合體2是APCs 膜的組成成分，并且由脂筏運(yùn)輸?shù)矫庖咄挥|，在免疫突觸這局部微環(huán)境內(nèi)O2·-歧化的H2O2可以聚集足夠的濃度來(lái)氧化半胱氨酸，從而激發(fā)T細(xì)胞活化通路［17］。

蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)是淋巴細(xì)胞活化和失活的兩大對(duì)立的含有半胱氨酸的酶系統(tǒng)，也是ROS 的主要作用靶點(diǎn)。在抗原和病原體的刺激下，靜息狀態(tài)下的B 細(xì)胞活化生成漿細(xì)胞并產(chǎn)生抗體。有實(shí)驗(yàn)證明用過(guò)礬酸鈉(PTP 的抑制劑)取代抗原與B 細(xì)胞孵育，B 細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更多的抗體。Igα 和Igβ 尾端都帶有一個(gè)含有酪氨酸激活基序(ITAM)。靜息狀態(tài)下ITAM 被活性PTP 抑制而在BCR 的活化中產(chǎn)生的ROS 可以抑制PTP 從而解除對(duì)ITAM 的抑制［11］。有3 個(gè)PTK(Lyn、Syk 和Btk)和一個(gè)PTP(SHP-1)參與BCR 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。雙磷酸化的ITAM 允許帶有SH2 氨基末端的Syk 和BCR 相連，這刺激更多的Syk 激活和產(chǎn)生。SHP-1 則可以抑制Syk 的活性。

更有實(shí)驗(yàn)證明，ROS 可以通過(guò)氧化PTP 的半胱氨酸殘基使之失活從而解除PTP 對(duì)ITAM 的抑制，ITAM 活化后可以激活Syk，Syk 又可以刺激更多的ROS 產(chǎn)生從而放大刺激BCR 的活化。而在T 細(xì)胞內(nèi)，ROS 特別是H2O2抑制PTP 可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)MAPK 的磷酸化來(lái)促進(jìn)T 細(xì)胞的活化［12，14］。

3.2.2.2 活性氧與淋巴細(xì)胞分化、增殖和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

實(shí)驗(yàn)表明淋巴細(xì)胞的分化和增殖伴隨著ROS 濃度的增加。體外用分裂素刺激B 淋巴細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，最初2 h ROS 的濃度僅輕度增加，而24 h 后則增加明顯，伴隨著抗氧化物質(zhì)的明顯增加［19］。

ROS 可以直接或間接作用于多種轉(zhuǎn)錄因子如:p53、jun、Akt 等參與調(diào)控MAPK 和NF-κB 等信號(hào)通路來(lái)介導(dǎo)淋巴細(xì)胞分化、增殖和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。MAPKs對(duì)氧化還原特別敏感并且與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡密切相關(guān)。該信號(hào)系統(tǒng)主要包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、c-JunN 端激酶JNK 和P38MAPK 三條途徑。通常ERK 主要接受生長(zhǎng)因子的刺激，活化后激活轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1(AP-1)來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化。而JNK 和P38MAPK 激酶介導(dǎo)細(xì)胞凋亡［11］。NF-κB 是最早發(fā)現(xiàn)的與細(xì)胞氧化還原狀態(tài)密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB 由P50、P65 和抑制亞基I-κB組成。I-κB 的磷酸化后被蛋白綴合酶降解，NF-κB活化入核從而發(fā)揮其作用。ROS 通過(guò)增強(qiáng)蛋白綴合酶的活性來(lái)促進(jìn)I-κB 的降解進(jìn)而增強(qiáng)NF-κB 的活化。

3.2.2.3 活性氧與淋巴細(xì)胞凋亡 ROS 不僅可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞的活化和增殖，還可以調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的凋亡。在免疫應(yīng)答晚期，僅小部分的T 細(xì)胞轉(zhuǎn)變成記憶細(xì)胞而存活，大部分的T 細(xì)胞發(fā)生凋亡來(lái)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。淋巴細(xì)胞的凋亡可分為活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(AICD)，及活化T 細(xì)胞的自發(fā)死亡(ACAD)。ROS 主要通過(guò)調(diào)控Fas(CD95)的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)AICD。當(dāng)T 細(xì)胞處于靜息狀態(tài)CD95 處于低水平，當(dāng)T 細(xì)胞活化后ROS 通過(guò)調(diào)控NF-AT、NF-κB轉(zhuǎn)錄因子來(lái)上調(diào)CD95 的表達(dá)［7］。當(dāng)Fas 與相應(yīng)配體FasL(CD95L)結(jié)合后，F(xiàn)as 受體三聚化而活化，激活的受體與FADD 結(jié)合，與Caspase-8 相互作用使后者激活，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物，再激活一系列的Caspase-1，3，7 等，促進(jìn)Fas 蛋白所在細(xì)胞的凋亡發(fā)生［11］。

ACAD 又稱受體饑餓性細(xì)胞凋亡或者線粒體途徑凋亡。其中Bcl-2 家族是ACAD 的主要作用因子。其中抗細(xì)胞凋亡的Bcl-2 家族成員的表達(dá)水平對(duì)細(xì)胞存活起決定性作用［18］。ROS 通過(guò)下調(diào)抗細(xì)胞凋亡的Bcl-2(BH-3 only)分子來(lái)增加線粒體膜的通透性，增加線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔道(MPTP)開(kāi)放。ROS 可氧化通透性轉(zhuǎn)換蛋白來(lái)影響線粒體的陰離子通道。當(dāng)線粒體暴露于H2O2，線粒體膜電位下降，細(xì)胞色素C 釋放。而細(xì)胞色素C 的釋放又會(huì)導(dǎo)致更多的ROS 產(chǎn)生，這樣的正反饋放大過(guò)程加速細(xì)胞的凋亡。ASK1 是JNK 的上游激酶，生理情況下ASK1 處于相對(duì)還原的狀態(tài)。ROS 的增加可以使ASK1 得酶活性恢復(fù)，激活下游的JNK 途徑［4］，并且ROS 可以直接通過(guò)抑制GSTp 的磷酸化使其與JNK分離來(lái)恢復(fù)JNK 的活性促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。

不難發(fā)現(xiàn)ROS 調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞作用存在濃度差異，低濃度的增高產(chǎn)生正性信號(hào)有助于淋巴細(xì)胞的活化、增殖、分化;而高濃度的增高則產(chǎn)生負(fù)性信號(hào)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的凋亡。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著我們對(duì)ROS 了解的不斷深入，ROS 從無(wú)足輕重的氧化呼吸副產(chǎn)品轉(zhuǎn)變成細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要成分。甚至在機(jī)體免疫中也發(fā)揮著不可忽視的作用，在先天免疫中不僅是主要?dú)≡w的武器還可以調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞的活性;而在獲得性免疫，低濃度的ROS 可以刺激淋巴細(xì)胞活化、增殖、分化，促進(jìn)免疫激活;而在高濃度的ROS 刺激下淋巴細(xì)胞趨于凋亡，促進(jìn)免疫終結(jié)?，F(xiàn)有多種疾病如腫瘤、哮喘、血液病、類風(fēng)濕等發(fā)病機(jī)制都與免疫有關(guān)。弄清楚ROS 對(duì)免疫系統(tǒng)的具體作用機(jī)制能為這些免疫相關(guān)的疾病提供新的治療思路。

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