文 佳，李 瑩，袁 洪

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·述評(píng)·

關(guān)注夜間高血壓影響因素，選擇合理治療方案

文 佳，李 瑩，袁 洪

夜間高血壓是指夜間平均血壓≥120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，其患病率較高，對(duì)心、腦、腎的損害較日間高血壓更大。導(dǎo)致夜間血壓升高的因素眾多，以胰島素抵抗、睡眠呼吸暫停為主。已有相關(guān)臨床研究證實(shí)，夜間服用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻滯劑是降低夜間高血壓的有效方法之一。本文從夜間高血壓的流行病學(xué)、靶器官損害、影響因素、治療方面進(jìn)行論述，旨在提示全科醫(yī)生關(guān)注夜間高血壓及其影響因素，選擇合理的治療方案。

血壓測(cè)定；高血壓；影響因素分析；綜合療法；隱性高血壓

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夜間高血壓是高血壓患者常見(jiàn)的伴隨現(xiàn)象，目前只能通過(guò)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)進(jìn)行診斷。越來(lái)越多的證據(jù)顯示夜間血壓升高將增加未來(lái)心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在40歲以上的日本Ohasama居民中，夜間高血壓每升高5%，9年后死于心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加20%[1]。同樣，在瑞典Uppsala老年居民中，夜間舒張壓每增加9 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，7～12年后發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加26%[2]。故控制夜間高血壓，對(duì)減少靶器官損害和心腦血管事件至關(guān)重要。

1 夜間高血壓的定義及流行病學(xué)現(xiàn)狀

正常人血壓具有一定生理規(guī)律，即夜間平均血壓較日間下降10%～20%，此為杓型血壓。在部分高血壓人群中，有多種因素影響夜間血壓的下降。2010年中國(guó)高血壓防治指南指出：夜間(睡眠)平均血壓≥120/70 mm Hg可診斷為夜間高血壓，收縮壓與舒張壓不一致時(shí)以收縮壓為準(zhǔn)[3]。2013年歐洲高血壓指南指出，夜間血壓的時(shí)間段有兩種分類(lèi)方法：(1)夜間平均血壓即睡眠平均血壓；(2)夜間血壓時(shí)間段定為00：00 ～06：00。均以夜間平均血壓≥120/70 mm Hg進(jìn)行確診[4]。

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，夜間高血壓患病率較高，在高血壓甚至診室血壓達(dá)標(biāo)的患者中普遍存在。2014年對(duì)西班牙高血壓協(xié)會(huì)62 788例接受藥物治療的高血壓患者的調(diào)查顯示，有4 608例患者存在隱匿性高血壓，日間高血壓、夜間高血壓、日夜高血壓的患病率分別為12.9%、24.3%、60.0%，夜間高血壓是影響動(dòng)態(tài)血壓達(dá)標(biāo)的主要因素，患病人數(shù)約是日間高血壓患者的2倍[5]。JHS研究調(diào)查顯示，425名正常血壓或高血壓非裔美國(guó)人，日間高血壓、夜間高血壓、日夜高血壓患病率分別為3.7%、19.1%、35.8%[6]。Li等[7]研究納入中國(guó)景寧677名農(nóng)村居民(女性占53.6%，平均年齡47.6歲)，其日間高血壓、夜間高血壓、日夜高血壓患病率分別為4.9%、10.9%、38.4%[5]。同時(shí)，夜間血壓升高患者動(dòng)脈僵硬指數(shù)、臂踝脈搏波傳播速度均顯著增加，提示夜間血壓升高可能導(dǎo)致動(dòng)脈硬化。

2 夜間高血壓加重靶器官損害

相關(guān)研究已證實(shí)，夜間高血壓或夜間血壓下降緩慢與心、腦、腎臟損害密切相關(guān)，并且在預(yù)測(cè)亞臨床靶器官損害及不良心血管事件方面甚至優(yōu)于日間血壓。

Ogedegbe等[6]調(diào)查了425名非裔美國(guó)人，其夜間高血壓患病率為19.1%。與日間高血壓患者相比，夜間高血壓患者左室質(zhì)量顯著增加(152.5 g與147.4 g，P<0.01)，提示夜間高血壓較日間高血壓的危害性更大。同時(shí)，其左室肥厚及蛋白尿患者的發(fā)生率是血壓正常者的3倍。國(guó)外學(xué)者探討了夜間高血壓對(duì)心肌重塑的影響，在納入的高血壓合并左室肥厚患者中，非杓型高血壓患者日間血壓達(dá)標(biāo)，但存在夜間高血壓(136.9/79.1 mm Hg 與132.9/75.3 mm Hg)，杓型高血壓患者雖日間血壓顯著升高，但夜間血壓達(dá)標(biāo)(143.7/81.3 mm Hg與 122.6/69.8 mm Hg)，研究結(jié)果證實(shí)前組患者左室質(zhì)量指數(shù)顯著增加〔(73.6±20.7)g/m2與(63.6±15.8)g/m2,P=0.035〕[8]。提示高血壓合并左室肥厚患者在日間血壓達(dá)標(biāo)的前提下，夜間血壓升高仍會(huì)導(dǎo)致左室重塑及心肌纖維化，夜間高血壓較日間高血壓危害性更大。

Klarenbeek等[9]用ABPM追蹤了96例腔隙性腦梗死患者，經(jīng)過(guò)2年隨訪發(fā)現(xiàn)，新發(fā)腦出血患者17例，并且均存在夜間高血壓(139/78 mm Hg與123/71 mm Hg)；利用Logistic回歸模型調(diào)整了年齡、性別后，夜間舒張壓、收縮壓增高患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.84～2.69倍，表明夜間血壓升高會(huì)加速腦血管疾病進(jìn)展，夜間高血壓對(duì)腦血管的損害更大。

高血壓使腎小球高灌注，腎小動(dòng)脈收縮，產(chǎn)生腎素、血管緊張素Ⅱ等，加重高血壓的同時(shí)又產(chǎn)生腎臟損害。一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示，難治性高血壓患者中夜間收縮壓≥120 mm Hg者占77%；在調(diào)整了年齡、性別的Logistic回歸模型中，僅有夜間收縮壓升高〔OR=1.014,95%CI(1.001,1.026),P<0.029〕是微量清蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；進(jìn)一步把受試者分為夜間高血壓組和夜間正常血壓組，前組微量清蛋白尿患者的比例明顯高于后組(51%與33%，P<0.006)[10]。因此可以認(rèn)為，與診室血壓及其他動(dòng)態(tài)血壓參數(shù)相比，夜間血壓升高與微量清蛋白尿關(guān)系更密切，能進(jìn)一步加重高血壓患者腎臟損害。

3 夜間高血壓的影響因素

3.1 胰島素抵抗(IR) 夜間高血壓、夜間血壓下降緩慢與IR關(guān)系密切。Giordano等[11]共納入101例非酒精性脂肪性肝病患者，其中76例夜間血壓升高。與夜間血壓正?；颊呦啾?，其口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)0、60、120 min血糖水平及胰島素顯著升高，胰島素敏感指數(shù)顯著降低。IR導(dǎo)致夜間血壓升高可能與以下機(jī)制相關(guān)：(1)增加交感神經(jīng)活性。Cassaglia等[12]發(fā)現(xiàn)胰島素可濾過(guò)血-腦脊液屏障作用于弓狀核胰島素受體，激活交感神經(jīng)。胰島素增敏劑匹格列酮在改善血糖水平的同時(shí)還能抑制交感神經(jīng)活動(dòng)、降低舒張壓[13]，也證實(shí)了IR通過(guò)激活交感神經(jīng)升高血壓。(2)通過(guò)腎潴鈉影響血壓。IR和醛固酮兩者密切相關(guān)，獨(dú)立于年齡、性別、血壓和體質(zhì)指數(shù)(BMI)。胰島素作為腎上腺素的促分泌劑，介導(dǎo)其分泌[14]。同時(shí)，Kumagai等[15]研究提示基線醛固酮水平處于上1/3的人群10年之后發(fā)生IR的風(fēng)險(xiǎn)是下1/3人群的1.71倍。由此可見(jiàn)，IR與醛固酮相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，共同導(dǎo)致夜間血壓升高。

3.2 睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(SAHS) 多項(xiàng)臨床、流行病學(xué)研究證實(shí)，SAHS與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，50%～92%的SAHS患者合并高血壓，而30%～50%的高血壓患者伴有SAHS[16]。SAHS患者血壓節(jié)律紊亂，ABPM多顯示為非杓型高血壓，甚至反杓型高血壓，夜間收縮壓升高尤為明顯，且高血壓的程度和呼吸暫停嚴(yán)重程度相關(guān)。Han等[17]研究表明，高血壓合并重度SAHS患者夜間收縮壓較輕度SAHS患者、對(duì)照組患者顯著升高〔分別為(130.9±17.0)、(124.5±14.0)、(124.3±13.2)mm Hg，P<0.01〕，且SAHS是高血壓伴SAHS患者血壓節(jié)律改變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。顯著的低氧血癥、高碳酸血癥與交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加是導(dǎo)致夜間高血壓的重要機(jī)制，其中交感神經(jīng)活性增強(qiáng)最為關(guān)鍵。交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，使血漿兒茶酚胺水平增加、阻力小動(dòng)脈收縮增強(qiáng)、外周血管阻力升高而致高血壓[16]。

3.3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性異常與腎功能減退 Satoh等[18]調(diào)查了184例未接受藥物治療的老年患者，發(fā)現(xiàn)63例(34.2%)存在夜間高血壓，其血清腎素活性(PRA)、血清醛固酮水平(PAC)、醛固酮/腎素比值(ARR)均較正常老年人群顯著升高，且lgARR每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，非杓型高血壓發(fā)生率增加1.95倍。鈉排泄障礙和夜間血壓升高緊密相關(guān)，均是由腎臟排鈉功能減退引起。Fukuda等[19]認(rèn)為，腎功能減退患者夜間血壓升高是日間排鈉減少、水鈉潴留的繼發(fā)性代償現(xiàn)象，夜間血壓將持續(xù)性升高，直到足夠多的鈉鹽排除。

3.4 褪黑素分泌不足 國(guó)外學(xué)者報(bào)道了褪黑素分泌不足與夜間血壓升高相關(guān)。Obayashi等[20]在477例老年高血壓患者中發(fā)現(xiàn)隨著尿硫酸褪黑素排泄量(UME)減少，夜間收縮壓明顯增高，當(dāng)UME從10.5 μg降至4.2 μg，夜間平均收縮壓升高2 mm Hg。Obayashi等[21]另一項(xiàng)研究得出類(lèi)似結(jié)論，在UME高值組非杓型高血壓模式比值比顯著降低〔OR=0.39,95%CI(0.17,0.91),P=0.03〕。已經(jīng)證實(shí)褪黑素受體廣泛分布于主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、左心室及外周血管。褪黑素與受體結(jié)合后，促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO)，增加胞質(zhì)Ca2+水平，降低血清去甲腎上腺素水平，引起血管舒張，參與夜間血壓的調(diào)控。

4 夜間高血壓的治療

4.1 改變生活方式 提倡夜間高血壓患者適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，限制鈉鹽、補(bǔ)充鉀鹽。Martínez-García等[22]證實(shí)持續(xù)正壓通氣能顯著降低難治性高血壓患者夜間血壓，有助于患者恢復(fù)杓型血壓節(jié)律。Kayano等[23]證實(shí)焦慮組患者較對(duì)照組夜間收縮壓顯著升高〔(142±16) mm Hg與(126±14)mm Hg〕，提示放松、樂(lè)觀的心態(tài)有助于夜間高血壓的治療。

4.2 藥物治療 近年來(lái)，時(shí)間治療學(xué)廣泛應(yīng)用于夜間高血壓的治療。高血壓時(shí)間治療學(xué)即選擇合適的藥物及治療時(shí)間，使藥物的降壓效應(yīng)與高血壓的發(fā)生節(jié)律一致，抑制清晨血壓升高，控制全天血壓，減小血壓變異性，減輕靶器官損害。高血壓時(shí)間治療可通過(guò)調(diào)整藥物的服藥時(shí)間，也可通過(guò)特殊的藥物釋放技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)[24]。

4.2.1 RAAS阻滯劑 在時(shí)間治療學(xué)中，RAAS阻斷劑的研究最為充分。大量臨床研究已證實(shí)，相比于晨間服藥，夜間服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)[25]、血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)[26]能更顯著降低夜間血壓、恢復(fù)晝夜血壓節(jié)律。

夜間服用ACEIs、ARBs效果更為顯著，部分原因是藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)發(fā)生改變。Hermida等[27]納入115名未經(jīng)治療的高血壓患者，夜間服用雷米普利能更快達(dá)到峰效應(yīng)，在服藥后6 h內(nèi)產(chǎn)生更強(qiáng)的降壓效應(yīng)。不僅如此，晨間服藥使雷米普利的降壓持續(xù)時(shí)間顯著縮短，因此，夜間服藥在最后12 h內(nèi)的降壓效應(yīng)也更強(qiáng)。Hermida等[28]研究還證實(shí)在高血壓患者中，晨間服用奧美沙坦降壓效應(yīng)在18 h后逐漸減弱，夜間服藥降壓效應(yīng)可持續(xù)24 h，更為重要的是，夜間服藥的前8 h降壓效應(yīng)顯著優(yōu)于晨間服藥的前8 h。綜上，相比于晨間服藥，夜間服用RAAS阻斷劑有兩大優(yōu)勢(shì)：(1)前段降壓效應(yīng)更強(qiáng)，更有利于降低夜間高血壓，甚至降低清晨血壓高峰；(2)降壓效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，有利于控制24 h平均血壓。因此，對(duì)于夜間高血壓患者，夜間服用RAAS阻斷劑更為有效。

4.2.2 鈣通道阻滯劑(CCBs) 部分臨床試驗(yàn)證實(shí)晨間或夜間服用CCBs多數(shù)能有效降低全天血壓，在降低夜間高血壓、恢復(fù)晝夜血壓節(jié)律方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，一項(xiàng)納入238名未經(jīng)治療的高血壓患者的前瞻性試驗(yàn)顯示夜間較晨間服用尼非地平緩釋片能顯著降低夜間高血壓(-12.8/-7.8 mm Hg與-7.5/-5.1 mm Hg,P<0.008)，減少非杓型患者比例；同時(shí)，還能降低清晨血壓高峰[29]。

4.2.3 褪黑素 褪黑素在調(diào)節(jié)夜間血壓方面發(fā)揮著重要作用，部分臨床研究建議服用外源性褪黑素來(lái)控制夜間血壓。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，相比于常規(guī)劑型，夜間服用褪黑素控釋劑能顯著降低夜間血壓(-6.1/-3.5 mm Hg與-0.3/-0.2 mm Hg，P<0.001)[30]。因此對(duì)于夜間血壓升高、常規(guī)治療未能顯效的患者，夜間加服褪黑素控釋劑不失為一良好選擇。

4.2.4 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑能有效抑制交感神經(jīng)活性，晨起或夜間服用對(duì)夜間血壓的影響相似。一項(xiàng)納入173名高血壓患者的前瞻性研究證實(shí)晨間或夜間服用奈必洛爾對(duì)日間、夜間、全天血壓的作用相似，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[31]。但Acelajado等[32]證實(shí)夜間服用奈必洛爾能顯著降低患者睡醒前2 h的平均血壓，這或許是夜間服用β受體阻滯劑的優(yōu)勢(shì)所在。

5 小結(jié)與展望

夜間高血壓患病率較高，并且是心腦血管疾病、微量清蛋白尿的重要危險(xiǎn)因素，已對(duì)居民的健康造成嚴(yán)重威脅。重視夜間高血壓的防治工作對(duì)于保護(hù)居民健康，提高居民生活質(zhì)量至關(guān)重要。因此，專(zhuān)科醫(yī)生、社區(qū)醫(yī)生均應(yīng)該充分重視夜間高血壓。服用至少一種夜間高血壓降壓藥的患者心血管事件發(fā)生率、全因死亡率均顯著降低。降低夜間血壓、恢復(fù)晝夜血壓節(jié)律，也能成為一種可操作、效果顯著的治療措施，具有重要的臨床意義。但難題也依舊存在。首先，我國(guó)人口基數(shù)龐大，社區(qū)內(nèi)夜間高血壓患者人數(shù)眾多，僅靠醫(yī)院門(mén)診的被動(dòng)個(gè)體治療難以進(jìn)行夜間高血壓防治工作，必須架起專(zhuān)科醫(yī)院與社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心之間的橋梁。其次，各指南雖明確給出了夜間高血壓的定義，但對(duì)于夜間血壓是否也像現(xiàn)有血壓控制目標(biāo)一樣，不同伴隨疾病的患者是否應(yīng)該確定不同的夜間血壓控制目標(biāo)，目前仍缺少相關(guān)論述。再者，目前時(shí)間治療學(xué)研究表明，RAAS阻斷劑、少數(shù)藥物的控釋/緩釋劑能顯著降低夜間血壓，但對(duì)于有禁忌證的患者，還應(yīng)該探討其他有效的治療方法。目前，控制夜間高血壓減少心腦血管事件發(fā)生率的研究還較少，還需要更多前瞻性、多中心、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)予以證實(shí)，其結(jié)果值得期待。

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(本文編輯：趙躍翠)

(本刊編輯部整理)

Paying Attention to Nocturnal Hypertension and Choosing Therapeutic Regimens

WENJia,LIYing,YUANHong.

DepartmentofCardiology,theThirdHospitalofXiangya,CentralSouthUniversity,Changsha410013,China

Nocturnal hypertension (NH),with an average nighttime blood pressure ≥120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)and a high prevalence,injures heart,brain and kidney more than daytime hypertension.There are a lot of factors leading to NH,but the main ones are insulin resistance,sleep apnea.Relevant clinical studies have proved that taking rennin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blockade during night is one of the effective methods to reduce NH.This paper reviews the epidemiology,target organ damage,influencing factors and treatment of NH,to suggest GPs paying attention to NH and its influencing factors to choose reasonable therapeutic regimens.

Blood pressure determination；Hypertension；Root cause analysis；Combined modality therapy;Masked hypertension

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81273594)；“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(2012BAI37B05)——中國(guó)人群健康指標(biāo)、亞健康狀態(tài)評(píng)價(jià)及干預(yù)研究子課題；湖南省科學(xué)技術(shù)廳科技計(jì)劃一般項(xiàng)目(2013TZ2014)；中南大學(xué)研究生自主探索創(chuàng)新基金項(xiàng)目(2014zzts375)——老年高血壓合并腎損害優(yōu)化降壓方案研究

410013湖南省長(zhǎng)沙市，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院心內(nèi)科(文佳，李瑩，袁洪)；湖南省高血壓研究中心(李瑩，袁洪)

袁洪，410013湖南省長(zhǎng)沙市，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院心內(nèi)科 湖南省高血壓研究中心；E-mail：yuanhong01@vip.com.cn

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.08.002

2014-10-20；

2014-12-20)