盧洪梅，呂 雄

(1．廣東醫(yī)學(xué)院，廣東東莞 523808;2．廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405)

糖尿病腎病中醫(yī)證型研究及其“氣虛血瘀”機(jī)理探討*

盧洪梅1，呂 雄2

(1．廣東醫(yī)學(xué)院，廣東東莞 523808;2．廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405)

通過分析糖尿病腎病中醫(yī)辨證分型相關(guān)研究進(jìn)展、糖尿病腎病中醫(yī)證型實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性研究、分子生物學(xué)研究以及糖尿病腎病的病機(jī)特點(diǎn)，結(jié)合中醫(yī)“久病必虛”、“久病必瘀”原則，提出糖尿病腎病“氣虛血瘀”發(fā)病機(jī)理，認(rèn)為其病機(jī)發(fā)展經(jīng)歷了氣虛-氣滯-血郁-血瘀4個(gè)階段，從而完善了糖尿病腎病“氣血理論”，在病案中列舉并擬補(bǔ)益脾腎之氣、活血化瘀為治療原則，糾正了糖尿病腎病患者機(jī)體的氣血運(yùn)行。

糖尿病腎病;證型;氣虛血瘀;機(jī)理

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，又稱糖尿病腎小球硬化癥，包括動(dòng)脈硬化、腎小球硬化、腎小管內(nèi)糖元與脂質(zhì)的沉著、腎盂腎炎以及腎乳頭壞死等病變，常在糖尿病病程10年以上患者中發(fā)生［1］。糖尿病腎病屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“關(guān)格”范疇，以尿濁(蛋白尿)、水腫為主要特征，病位在腎，與心、肝、脾相關(guān)。隨著現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)的開展，從上世紀(jì)末開始對糖尿病腎病中醫(yī)證型研究如火如荼，大量醫(yī)家對糖尿病腎病的病機(jī)提出了新的理論觀點(diǎn)。筆者于2013年2月至2013年8月共查閱整理1998至2013年的相關(guān)文獻(xiàn)62篇，并結(jié)合臨床闡釋糖尿病腎病“氣虛血瘀”的發(fā)病機(jī)理。

1 糖尿病腎病中醫(yī)證型研究

1.1 糖尿病腎病辨證分型

DN的辨證分型比較復(fù)雜，尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)家各有側(cè)重。楊倪芝［2］等按期分型提出糖尿病腎病“三期三證”診斷法，即早期氣陰兩虛證、臨床期陰陽兩虛證、終末期陽衰濕濁瘀阻證。武曦藹［3］、牟新［4］、曲曉璐［5］等按病程階段分型，認(rèn)為不同階段糖尿病腎病證型隨病程進(jìn)展而異，早、中期糖尿病腎病本證多氣陰兩虛，終末期多陰陽兩虛，血瘀證為糖尿病腎病始終的兼夾證。謝桂權(quán)［6］等依據(jù)區(qū)域特點(diǎn)，總結(jié)珠三角地區(qū)糖尿病腎病患者中醫(yī)證型特點(diǎn)為:該病屬本虛標(biāo)實(shí)，氣陰兩虛、腎絡(luò)瘀阻為病機(jī)關(guān)鍵。

1.2 糖尿病腎病中醫(yī)證型與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性研究

DN的發(fā)生發(fā)展是多種因素綜合作用的結(jié)果，與之相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血糖、尿微量白蛋白、糖化血紅蛋白、血脂、血肌酐等。近年來，研究人員對DN中醫(yī)證型與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系開展了大量研究，發(fā)現(xiàn)不同中醫(yī)證型的DN與各因素的相關(guān)性不同。有學(xué)者對中醫(yī)證型與 β2微球蛋白、血糖、血脂相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，血、尿β2微球蛋白在DN各證型組中按陰虛燥熱、氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽兩虛順序遞增［7］;DN患者餐后血糖與陰虛證、血肌酐與陽虛證、低密度脂蛋白與濕熱證具有典型正相關(guān)性［8］;糖尿病腎?、笃诨颊吣蛭⒘堪椎鞍?、糖化血紅蛋白、甘油三酯分別與脾腎氣虛證、瘀證、濕證呈正相關(guān)［9］。亦有學(xué)者開展了對中醫(yī)血瘀證型和纖溶系統(tǒng)相關(guān)性的研究，證實(shí)糖尿病腎病血瘀證與血纖維蛋白原呈正相關(guān)［10］;通過對纖溶系統(tǒng)的組織型纖溶酶原激活物(t-PA)和組織型纖溶酶原激活物抑制物(PAI)的監(jiān)測，推測DN患者血漿 t-PA下降、PAI上升為氣虛血瘀型［11］。此外，在DN中醫(yī)證型與胰島素抵抗以及腎纖維化相關(guān)性研究方面，吳秋梅［12］等通過監(jiān)測胰島素抵抗指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，DN實(shí)證與胰島素抵抗呈正相關(guān)，虛證與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān);吳金玉［13］等通過監(jiān)測腎纖維化標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)DN患者血清Ⅲ型膠原纖維、Ⅳ型膠原纖維、層黏連蛋白與氣陰兩虛及脾腎陽虛相關(guān)，且隨著DN中醫(yī)證型陰虛-氣陰兩虛-陽虛演變規(guī)律，各纖維化因子血清水平逐漸升高，對DN分期疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后判斷有一定意義。在DN中醫(yī)證型與腎血流量以及腎功能程度相關(guān)性研究方面，陳素華［14］使用彩色多普勒超聲診斷發(fā)現(xiàn)，隨著DN證型的發(fā)展腎血流灌注程度呈下降趨勢，搏動(dòng)指數(shù)(PI)及阻力指數(shù)(RI)呈逐漸升高趨勢，且陰陽兩虛型患者的腎動(dòng)脈PI和RI明顯高于氣陰兩虛型，為中醫(yī)辨證分型提供了客觀指標(biāo)。而牟新［15］等結(jié)合體質(zhì)學(xué)研究DN證型相關(guān)性，對265例糖尿病腎病患者進(jìn)行證候相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)濕濁證和內(nèi)生肌酐清除率、痰濕證和體質(zhì)指數(shù)、陰虛證和糖化血紅蛋白存在相關(guān)性，并推斷其為臨床辨證的依據(jù)。

1.3 糖尿病腎病中醫(yī)證型的分子生物學(xué)研究

現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)包括功能基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、分子細(xì)胞生物學(xué)、代謝組學(xué)等。糖尿病腎病中醫(yī)證型的分子生物學(xué)研究是以分子生物學(xué)技術(shù)為手段，對糖尿病腎病不同證型患者腎臟組織、尿液、血清、血漿等進(jìn)行差異性研究。有學(xué)者提出體質(zhì)易感性-證候多樣性-基因多態(tài)性的論點(diǎn)，認(rèn)為DN存在中醫(yī)體質(zhì)易感性，不同的DN患者在罹患該病后也因?yàn)轶w質(zhì)和致病因子的不同而存在證候多樣性，且中醫(yī)體質(zhì)和證候有著共同的分子遺傳學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)(如基因、蛋白質(zhì)等)［16］，這些生物標(biāo)志物可以作為中醫(yī)證候宏觀辨證的必要補(bǔ)充。柴可夫［17-18］等采用基因組學(xué)技術(shù)，對2型糖尿病相關(guān)證型基因表達(dá)進(jìn)行研究，證實(shí)2型糖尿病陰虛熱盛證和濕熱困脾證患者的白細(xì)胞中存在著IRS-2和FOXC2差異表達(dá)。孫永寧［19-20］等采用代謝組學(xué)技術(shù)，對糖尿病腎陰虛證模型大鼠血液和尿液進(jìn)行代謝組學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組大鼠的血液中甘氨酸、乳酸、尿素等含量均顯著升高，其尿液中甘氨酸、琥珀酸含量顯著升高，但十六烷酸、膽固醇含量顯著下降。分子生物學(xué)技術(shù)開創(chuàng)了探索證的物質(zhì)基礎(chǔ)的新方法，將會(huì)對中醫(yī)證型本質(zhì)研究帶來重大突破。

2 糖尿病腎病“氣虛血瘀”機(jī)理

臨床中，大量糖尿病患者血糖水平控制良好，但是仍然發(fā)展到腎病嚴(yán)重階段，此類屢見不鮮，令人困惑，但其恰恰符合中醫(yī)“久病必虛”、“久病必瘀”。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，糖尿病腎病階段微血管病變的部分臨床表現(xiàn)符合中醫(yī)血瘀證，有人報(bào)道糖尿病合并血管病變時(shí)，血瘀的發(fā)生率為50%以上。糖尿病腎病同時(shí)存在血脂升高、血液流變異常、血液黏稠性增高、循環(huán)灌注不足以及微血栓形成等通常被認(rèn)為是血瘀證微觀辨證的重要指征。劉尚建［21］通過研究推斷血瘀證可能是導(dǎo)致DN患者尿蛋白增多的原因。對于血瘀證的形成，呂雄［22］將血證中氣滯發(fā)展到血瘀過程的中介病理變化階段稱之為“血郁”，并由血郁最終發(fā)展到血瘀階段。然而在糖尿病臨床診療過程中，消渴病初期極少見瘀，其人多食、多飲、多尿，體質(zhì)量急劇下降，耗氣傷陰，氣陰兩虛，此為傷正。因此，我們認(rèn)為在消渴病血瘀證發(fā)展過程中，氣滯并非邪實(shí)導(dǎo)致，而是多為氣虛導(dǎo)致，氣虛日久推動(dòng)血脈無力，導(dǎo)致氣機(jī)雍滯。由此，針對消渴病我們在呂雄“氣血理論”基礎(chǔ)上，補(bǔ)充了氣虛階段，認(rèn)為糖尿病腎病的發(fā)展過程經(jīng)歷了氣虛-氣滯-血郁-血瘀4個(gè)階段，且氣虛證隨著病情的發(fā)展，所累及的臟腑亦有區(qū)別，初期多肺胃氣陰兩傷，中后期多累及脾腎。

［1］張杉杉，徐茜．血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑治療糖尿病腎病的療效差別［J］．世界臨床藥物，2010，6(2):116-120．

［2］楊霓芝，王立新，廖平平，等．248例糖尿病腎病患者分期辨證分析［J］．廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，12(4):260．

［3］武曦藹，倪青，李平．213例糖尿病腎病的中醫(yī)證候分布調(diào)查［J］．北京中醫(yī)藥，2009，28(1):13-15．

［4］牟新，周旦陽，趙進(jìn)喜．265例糖尿病腎病腎功能不全患者中醫(yī)證候?qū)W研究［J］．新中醫(yī)，2007，39(5):84-85．

［5］曲曉璐，陳大舜，姚欣艷，等．1718例2型糖尿病患者糖尿病腎病發(fā)病率及其中醫(yī)證型分布特點(diǎn)［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2003，4(12):713-715．

［6］謝桂權(quán)，雷天香，鐘云良，等．糖尿病腎病患者中醫(yī)證候及證型特點(diǎn)研究［J］．廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，25(4):362-365．

［7］莫偉，周暉，張蕓，等．血、尿β2微球蛋白與糖尿病腎病中醫(yī)證型相關(guān)性研究［J］．湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，33(7):82-85．

［8］楊麗平，李平，杜金行，等．350例2型糖尿病腎病患者中醫(yī)證候分布及其與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)分析［J］．中華中醫(yī)藥雜志，2010，25(5):686-689．

［9］張廣德，鄒本良，孟光軍，等．2型糖尿病腎?、笃谥嗅t(yī)證型及其相關(guān)因素的回顧性研究［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30(9):915-918．

［10］張熙，王祎熙，須冰．299例2型糖尿病腎病患者濕熱證和血瘀證在不同CKD分期的發(fā)生率及其與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性研究［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，13(8):719-721．

［11］唐紅，徐蓉娟，李紅，等．血小板及纖溶活性與糖尿病腎病中醫(yī)辨證分型關(guān)系研究［J］．上海中醫(yī)藥雜志，2003，37(7):18-20．

［12］吳秋梅，曹榮旺，韓樹軍．糖尿病腎病的中醫(yī)辨證分型與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的評估［J］．黑龍江醫(yī)學(xué)，2000(10):27-28．

［13］吳金玉，黃仁發(fā)，史偉，等．糖尿病腎病中醫(yī)證型分布特征及其與血清纖維化因子的關(guān)系［J］．廣西醫(yī)學(xué)，2012，34(11): 1435-1437．

［14］陳素華．糖尿病腎病彩色多普勒超聲診斷及中醫(yī)辨證分型［J］．貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，35(3):54-55．

［15］牟新，周旦陽，趙進(jìn)喜．265例糖尿病腎病腎功能不全患者中醫(yī)證候與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的典型相關(guān)性研究［J］．中華中醫(yī)藥雜志，2008，23(12):1057-1060．

［16］牟新，趙進(jìn)喜，劉文洪，等．試論糖尿病腎病中醫(yī)體質(zhì)易感性與基因多態(tài)性探析［J］．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28(6):1181-1183．

［17］柴可夫，黃曉玲．2型糖尿病陰虛熱盛證基因表達(dá)的研究［J］．中國中醫(yī)藥科技，2010，17(3):185-187．

［18］柴可夫，黃曉玲，錢俊文，等．2型糖尿病中醫(yī)濕熱困脾證的基因表達(dá)研究［J］．浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，33(5):688-692．

［19］孫永寧，劉忠，馮雯．糖尿病腎陰虛證模型大鼠尿液的代謝組學(xué)研究［J］．成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，32(2):69-71．

［20］孫永寧，馮雯，劉忠．糖尿病腎陰虛證模型大鼠血液標(biāo)本的代謝組學(xué)研究［J］．山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，34(1):80-82．

［21］劉尚建，劉變玲，孫衛(wèi)衛(wèi)，等．116例糖尿病腎病患者血瘀證與尿蛋白的相關(guān)性研究［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，13(2):142-143．

［22］ 呂雄．邱建行．氣滯血瘀理論及在血證中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)［J］．江西中醫(yī)藥，2000，31(5):7-9．

R587．1

A

1006-3250(2015)04-0388-02

2014-12-09

廣東醫(yī)學(xué)院科研基金博士學(xué)位人員科研啟動(dòng)項(xiàng)目(B2013008)

盧洪梅(1983-)，女，重慶江津人，醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事中醫(yī)腎病的臨床與研究。