生物標(biāo)志物在預(yù)測輕度認(rèn)知損害轉(zhuǎn)歸中的作用

毛睿智蔣正言1

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院精神科，浙江杭州310009)

關(guān)鍵詞〔〕生物標(biāo)志物；預(yù)測；輕度認(rèn)知損害；轉(zhuǎn)歸

中圖分類號(hào)〔〕R749〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金計(jì)劃(2011ZA059)

通訊作者：蔣正言(1968-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事精神科疾病及心理健康管理研究。

1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院國際保健中心

第一作者：毛睿智(1988-)，女，在讀碩士，主要從事精神疾病的神經(jīng)生理學(xué)和影像學(xué)研究。

阿爾茨海默病(AD)的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)于2011年發(fā)布，與舊版相比，它具有兩大亮點(diǎn)：①它提出AD分為3個(gè)階段：癡呆階段、AD源性輕度認(rèn)知損害(MCI)階段、臨床前階段。其中，AD源性MCI患者以記憶受損為主要特征，是AD型癡呆的高危群體。②它提出聯(lián)合生物學(xué)標(biāo)志物的研究用標(biāo)準(zhǔn)，以增加診斷的準(zhǔn)確性和特異性〔1〕。目前，利用生物標(biāo)志物識(shí)別易轉(zhuǎn)化為AD的MCI個(gè)體成為一大研究熱點(diǎn)。此類研究有助于確定MCI患者的病因；估測MCI個(gè)體病情惡化或變?yōu)榘V呆的可能性及時(shí)間進(jìn)程，以便及早進(jìn)行干預(yù)。本文綜述5種生物標(biāo)志物在預(yù)測MCI轉(zhuǎn)歸中所起的作用及導(dǎo)致其預(yù)測能力不同的原因。

1主要的生物標(biāo)志物及其預(yù)測能力

近年來，AD領(lǐng)域中被廣為研究的生物標(biāo)志物主要有5種，依據(jù)其反映不同的病理生理變化分為兩類：①反映腦內(nèi)β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積的標(biāo)志物，包括腦脊液(CSF)Aβ42和標(biāo)記Aβ的正電子發(fā)射斷層顯像(PET)的攝取率。②反映下游神經(jīng)元損傷或變性的標(biāo)志物，包括CSFTau蛋白、氟-18-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET的攝取率及結(jié)構(gòu)性磁共振成像(MRI)顯示的局部腦區(qū)異?！?〕。研究者通過監(jiān)測這些指標(biāo)基線水平的異常來預(yù)測MCI患者的“病情進(jìn)展”，“病情進(jìn)展”包括量變(認(rèn)知功能衰退但未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn))和質(zhì)變(MCI轉(zhuǎn)化為AD)。以下依據(jù)檢測手段不同對5種標(biāo)志物進(jìn)行闡述。

1.1結(jié)構(gòu)性MRI結(jié)構(gòu)性MRI廣泛應(yīng)用于AD研究領(lǐng)域。MRI監(jiān)測到的腦萎縮與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)，腦萎縮一定程度上反映了微觀的神經(jīng)退行性病變，包括突觸、樹突及神經(jīng)元的缺失〔3〕。其中，顳葉內(nèi)側(cè)(MTL)萎縮是預(yù)測MCI向癡呆進(jìn)展的一個(gè)有效、獨(dú)立的指標(biāo)，對早期診斷AD具有重要意義。

MTL萎縮是AD病程中可觀察到的主要病理變化之一并早于認(rèn)知損害出現(xiàn)〔4〕。Hua等〔5〕應(yīng)用基于張量的形態(tài)測量法來檢測MTL萎縮和認(rèn)知之間的關(guān)系。通過1年的隨訪發(fā)現(xiàn)MTL基線水平的萎縮不僅能反映當(dāng)前的認(rèn)知水平，還可預(yù)測12個(gè)月內(nèi)受試者認(rèn)知功能衰退的情況及MCI向AD的轉(zhuǎn)化。MTL預(yù)測MCI轉(zhuǎn)歸的能力優(yōu)于CSFAβ42和18F-FDG-PET，靈敏度和特異度分別為87%，66%，受試者工作特證(ROC)曲線下面積(AUC)為0.83〔6〕。MTL的主要區(qū)域即使出現(xiàn)輕微萎縮也可能大大增加MCI的轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，如MCI患者海馬或內(nèi)嗅皮層體積較正常組減少10%或20%，相對危險(xiǎn)度就會(huì)在2.5～10波動(dòng)〔7〕。轉(zhuǎn)化為AD的MCI與未轉(zhuǎn)化的MCI患者相比，左側(cè)MTL的基線萎縮更嚴(yán)重，尤其是左側(cè)海馬和海馬旁回〔8〕。這說明左側(cè)MTL萎縮對于預(yù)測MCI的進(jìn)展意義更重大。

白質(zhì)高信號(hào)(WMH)在正常老年人中也會(huì)發(fā)生。研究表明MCI患者WMH區(qū)域增大與認(rèn)知功能衰退有關(guān)，且深部WMH同MTL萎縮一樣可單獨(dú)預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化(OR=7.69，P=0.03)〔9，10〕。血管病變對MCI的影響至今不明，但有報(bào)道稱局部缺血會(huì)導(dǎo)致AD患者體內(nèi)Aβ負(fù)荷增加〔11〕。以WMH形式存在的局部缺血可能會(huì)促進(jìn)Aβ沉積從而縮短MCI進(jìn)展為AD的時(shí)間。同時(shí)，隨著彌散張量成像更多地應(yīng)用于臨床，白質(zhì)連接的完整性在MCI研究中逐漸受到重視。研究表明白質(zhì)連接受損會(huì)增加AD的患病風(fēng)險(xiǎn)，這些白質(zhì)纖維束(包括海馬旁回白質(zhì)、扣帶回、額枕下束和膝狀體壓部)連接著與記憶相關(guān)的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)〔12〕。說明AD病理生理改變也許不是某個(gè)神經(jīng)元系統(tǒng)破壞所致，而是不同神經(jīng)元系統(tǒng)間相互作用失調(diào)造成的。

1.218F-FDGPET顯像18F-FDG-PET能夠檢測腦代謝網(wǎng)絡(luò)中葡萄糖代謝的情況，腦內(nèi)糖代謝可反映突觸活動(dòng)。FDG-PET不僅能將MCI患者從AD和健康人群中識(shí)別出來，特定腦區(qū)的糖代謝異常還可預(yù)測MCI的轉(zhuǎn)歸。

Landau等〔13〕發(fā)現(xiàn)FDG-PET可預(yù)測MCI患者認(rèn)知水平的下降，與情景記憶檢測結(jié)合后還可預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化：兩者基線水平均異常的患者轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險(xiǎn)是兩者均正常的11.7倍。Chen等〔14〕運(yùn)用生存分析法比較各標(biāo)志物預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化的能力，發(fā)現(xiàn)代謝低下收斂指數(shù)(HCI)基線水平升高或海馬萎縮的患者18個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)最高，分別為7.38和6.34，而CSFTau蛋白和AD評(píng)定量表得分異常所對應(yīng)的HR分別為4.94和3.91。對于基線水平既有HCI升高又有海馬萎縮的患者，HR則高達(dá)36.72。MCI患者出現(xiàn)葡萄糖代謝減低的腦區(qū)與AD相似，其中顳頂區(qū)和后扣帶回糖代謝降低對于預(yù)測MCI的轉(zhuǎn)化具有重要意義，其敏感度、特異度分別為88%、 84.9%〔15，16〕。由此可見，F(xiàn)DG-PET是預(yù)測MCI轉(zhuǎn)歸的一個(gè)有效指標(biāo)。

1.3CSF生物指標(biāo)CSF指標(biāo)中Aβ和Tau蛋白與AD病理變化密切相關(guān)。Aβ沉積是AD特征性病理改變老年斑形成的主要原因，可通過CSFAβ42下降水平和Aβ-PET〔常用〔N-甲基-C〕-2-〔4'(甲氨基〕-6-羥基苯并噻唑11C-PIB)作為顯像劑〕中PIB攝取增加來了解。在同一檢測人群中，由于CSFAβ42下降和PIB攝取增加高度一致，兩種手段在檢測Aβ沉積時(shí)大體等同，主要以CSFAβ42反映Aβ沉積〔17〕。Tau蛋白包含總Tau蛋白(t-Tau)和過磷酸化Tau蛋白(p-Tau)，兩者水平升高可反映腦內(nèi)神經(jīng)元和突觸變性損傷及神經(jīng)纖維纏結(jié)形成情況。

與穩(wěn)定型MCI相比，進(jìn)展型MCI患者的初始CSF中表現(xiàn)出更顯著的Aβ42下降，p-Tau及t-Tau升高。三種標(biāo)志物的定量分析有助于判斷MCI的轉(zhuǎn)歸，敏感度分別為79%、84%、86%，特異度分別為65%、47%、56%，AUC分別為0.78、0.76、0.79〔18〕。雖然三者均可區(qū)分進(jìn)展型和非進(jìn)展型MCI，但Parnetti等〔19〕對比各CSF指標(biāo)后，發(fā)現(xiàn)預(yù)測認(rèn)知衰退和轉(zhuǎn)化的最佳指標(biāo)是Aβ42/p-Tau比值，敏感度和特異度分別為81%、95%。也有研究指出log(t-Tau/Aβ42)在所有CSF指標(biāo)中預(yù)測性最好，僅次于MRI，且同時(shí)檢測log(t-Tau/Aβ42)和MRI可提高預(yù)測的準(zhǔn)確性〔20〕。此外，值得注意的是在疾病過程中，Aβ濃度升高到一定水平后保持穩(wěn)定不再隨認(rèn)知功能的衰退而改變〔21〕。這說明Aβ雖可估測MCI向AD轉(zhuǎn)化，但較高濃度的Aβ與病情進(jìn)展關(guān)聯(lián)不大，存在所謂的“天花板效應(yīng)”。

2各標(biāo)志物預(yù)測能力間的差異及原因

5種標(biāo)志物均可預(yù)測MCI的轉(zhuǎn)歸，但它們的預(yù)測能力間存在差異。綜合既往研究，反映神經(jīng)元損傷或變性的標(biāo)志物預(yù)測性能要優(yōu)于反映Aβ沉積的標(biāo)志物。產(chǎn)生差異的原因可用Jack等〔22〕提出的病理級(jí)聯(lián)模型來解釋：Aβ通過CSFAβ42水平或Aβ-PET結(jié)果來反映。Tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷及功能失調(diào)通過CSFTau水平或FDG-PET結(jié)果來反映。腦萎縮通過結(jié)構(gòu)性MRI來反映。在AD的疾病發(fā)展過程中，5種標(biāo)志物先后出現(xiàn)異常。首先是Aβ沉積啟動(dòng)病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，一段時(shí)間后出現(xiàn)神經(jīng)元損傷，CSFTau蛋白相應(yīng)增加。隨后突觸功能受損，反映在FDG-PET上是糖代謝減低。隨著神經(jīng)元變性，MRI顯示某些區(qū)域出現(xiàn)萎縮，首先是海馬、內(nèi)嗅皮層，然后是顳頂葉，最后是額葉〔23〕。Aβ沉積早于臨床癥狀20年左右出現(xiàn)，在MRI顯示腦萎縮和認(rèn)知功能出現(xiàn)異常前幾乎達(dá)到高峰。因此，Aβ對AD早期的病理診斷具有特異性，但后期的“天花板效應(yīng)”導(dǎo)致其預(yù)測MCI階段病情進(jìn)展的能力不強(qiáng)。而下游神經(jīng)元退行性病變可能是導(dǎo)致認(rèn)知損害轉(zhuǎn)化為AD的直接原因〔24〕。故兩類標(biāo)志物中，前者更適于確定病因，后者對估測MCI進(jìn)展和預(yù)后更有意義。當(dāng)然，結(jié)構(gòu)性MRI、FDG-PET及CSFTau的預(yù)測能力間也存有差異，兩種影像學(xué)方法均優(yōu)于CSFTau〔6，14〕。這可能是因?yàn)镃SFTau蛋白易受其他因素影響而不穩(wěn)定，且它反映的是近期或暫時(shí)的損傷，如t-Tau會(huì)在急性腦損傷后立即升高。就影像學(xué)而言，尤其是結(jié)構(gòu)性MRI可穩(wěn)定地對腦體積進(jìn)行定量測量，且在某時(shí)間點(diǎn)呈現(xiàn)的異常是長期累加的病變結(jié)果。至于結(jié)構(gòu)性MRI和FDG-PET預(yù)測能力間的優(yōu)劣，目前尚無定論。且特定腦區(qū)代謝低下的原因尚不明確，究竟是由AD本身的病理變化直接導(dǎo)致，還是因腦結(jié)構(gòu)萎縮、組織缺失間接導(dǎo)致？FDG-PET需要注射放射性示蹤劑，檢查費(fèi)用高昂，且相關(guān)儀器未在醫(yī)院中普及；與之相比，MRI相對廉價(jià)、應(yīng)用廣泛且不具侵入性，更適于臨床預(yù)測MCI患者的病情進(jìn)展。

3生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用

Vemuri等〔20〕證實(shí)MRI預(yù)測能力優(yōu)于CSF指標(biāo)，且log(t-Tau/Aβ42)結(jié)合MRI比兩者單獨(dú)使用的預(yù)測能力強(qiáng)。與單獨(dú)使用MRI、CSF、FDG-PET相比，三者聯(lián)合能明顯提高預(yù)測準(zhǔn)確性并將區(qū)分進(jìn)展型和非進(jìn)展型MCI的誤識(shí)率由41.3% 降至 28.4%(P<0.000 01)〔25〕。由于MCI人群存在異質(zhì)性(病因可為AD血管性癡呆、額-顳葉癡呆等)，故標(biāo)志物聯(lián)合使用時(shí)可利用Aβ在病因?qū)W方面的特異性識(shí)別出AD源性MCI患者，再使用相應(yīng)的影像學(xué)檢查來預(yù)測此類患者的轉(zhuǎn)歸。當(dāng)然，聯(lián)合應(yīng)用亦有不足之處，即檢查項(xiàng)目增多無形中加重了醫(yī)療費(fèi)用，且有創(chuàng)檢查會(huì)增加患者痛苦。因此生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用雖有優(yōu)勢，但今后在臨床推廣仍有諸多困難。

4既往研究的局限性

目前，利用生物指標(biāo)預(yù)測MCI轉(zhuǎn)歸僅停留在實(shí)驗(yàn)室階段，還未應(yīng)用于臨床實(shí)踐，已有相關(guān)研究尚存在不足。首先，大部分研究使用的樣本人群來自AD神經(jīng)成像計(jì)劃(ADNI)，此計(jì)劃的主要目的是探究能否將MRI、PET等生物學(xué)標(biāo)志物與臨床或神經(jīng)心理學(xué)檢查相結(jié)合，以估測MCI的進(jìn)展并對AD進(jìn)行早期診斷。由于ADNI的受試者主要來自于美國和加拿大，故由ADNI得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否具有普遍適用性仍有待進(jìn)一步考證。其次，AD是一種慢性的神經(jīng)退行性疾病，既往研究隨訪時(shí)間多為2～3年，尚不清楚更長的隨訪時(shí)間是否會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)生變化。所以已有實(shí)驗(yàn)結(jié)論只能說明這5種標(biāo)志物可預(yù)測MCI短期內(nèi)的轉(zhuǎn)歸。再次，AD的臨床診斷仍有一些不能標(biāo)準(zhǔn)化的因素，實(shí)驗(yàn)中所得診斷可能帶有一定的主觀性和不確定性。最后，藥物雖不能有效治療AD，但一定程度上可延緩病情發(fā)展，而大多數(shù)實(shí)驗(yàn)并未排除藥物作用對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。

綜上，新指南提出使用生物標(biāo)志物是為了明確MCI患者是否存在潛在的AD病理學(xué)改變。此外，已有研究〔18〕均表明AD相關(guān)標(biāo)志物異常的MCI患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知衰退或進(jìn)展為AD型癡呆。目前雖無治療AD的有效手段，但這些反映認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)增加的信息能夠幫助醫(yī)生更好地預(yù)測潛在問題，及早采取措施延緩病情進(jìn)展，并提高患者及家屬的生活質(zhì)量。一旦疾病修正治療可行，早期發(fā)現(xiàn)可能轉(zhuǎn)化為AD型癡呆的高危患者將更有意義，這樣不但可進(jìn)行針對性的治療，也可避免非進(jìn)展型MCI患者接受過度治療。

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〔2013-10-10修回〕

(編輯安冉冉/杜娟)