高血壓治療新進展

張穎捷杜萬紅1

(湖南師范大學第一附屬醫(yī)院湖南省人民醫(yī)院，湖南長沙410003)

關(guān)鍵詞〔〕高血壓；藥物；基因治療；去腎交感神經(jīng)支配術(shù)

中圖分類號〔〕R544.1〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：杜萬紅(1963-)，男，主任醫(yī)師，博士，碩士生導師，主要從事高血壓研究。

1湖南師范大學第二附屬醫(yī)院解放軍第163醫(yī)院

第一作者：張穎捷(1987-)，女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事心血管疾病研究。

根據(jù)2002年調(diào)查數(shù)據(jù)，我國18歲以上成人高血壓患病率為18.8%，估計我國現(xiàn)有2.0億高血壓患者，約占全球高血壓總?cè)藬?shù)的1/5〔1〕。高血壓是多種心、腦血管疾病的重要病因和危險因素，心腦血管疾病導致的死亡占人類總死亡數(shù)的40%以上，其中高血壓是首位危險因素?！?007年中國心血管病年報》公布數(shù)據(jù)顯示，每年全國心血管病死亡人數(shù)達300萬，其中至少一半與高血壓有關(guān)〔2〕。高血壓患者的主要治療目標是最大程度地降低心血管并發(fā)癥，需要治療所有可逆性心血管危險因素、亞臨床靶器官損害以及各種并存的臨床疾病。目前高血壓治療中存在諸多問題：①高血壓知曉率、治療率及控制率低，國內(nèi)約48%成年人不知道自己有高血壓，在歐美國家也有30%〔3〕，而國內(nèi)外仍有近40%高血壓患者不治療，1992～2005年3次調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，高血壓控制率分別為2.8%、5.2%、9.5%；②降血壓治療后殘余危險因素仍較大，靶器官損害嚴重；③兩類或兩類以上聯(lián)合降壓療效是否優(yōu)于單一降壓藥物；④降壓治療的手段目前較局限于藥物治療。本文將對高血壓治療新進展作一綜述。

1藥物治療

1.1氯維地平氯維地平是超短效第三代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，選擇性舒張小動脈，降低動脈血壓。Singla等〔4〕通過一項隨機、雙盲實驗中，評價氯維地平對心臟手術(shù)術(shù)后高血壓的療效。該研究以收縮壓≥140mmHg為納入標準，將206例心臟手術(shù)患者隨機分組，術(shù)后臨床評估以收縮壓從基礎(chǔ)血壓減少≥15%為標準。實驗組采用靜滴氯維地平(0.4～8.0μg·kg-1·min-1)治療，對照組采用20%脂肪乳劑，治療30min后顯示實驗組比對照組能顯著降低高血壓急癥的發(fā)病率(P<0.001)，該實驗證實氯維地平對治療急性術(shù)后高血壓具有高效性。FrankPeacock等〔5〕通過多中心開放實驗研究，將126例收縮壓持續(xù)>180mmHg的高血壓患者，予以靜脈氯維地平治療，持續(xù)治療18h(最長治療期<96h)后，90%患者使用氯維地平治療30min后，血壓降至目標值。

1.2阿利吉侖阿利吉侖作為第一代腎素直接抑制劑，能夠阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的起始環(huán)節(jié)，降低血漿腎素活性(PRA)，減少血管緊張素(Ang)-Ⅱ和醛固酮的生成。目前已被美國、歐洲、日本、中國批準用于臨床。Andersen等〔6〕采用單一劑量的阿利吉侖來治療2期高血壓，將患者隨機分為兩組，實驗組(阿利吉侖150mg)和對照組(雷米普利5mg)，或?qū)嶒灲M(阿利吉侖300mg)和對照組(雷米普利10mg)，在實驗第12周監(jiān)測血壓，實驗組比基礎(chǔ)血壓下降22.3/12.7mmHg；對照組血壓降低18.1/10.2mmHg，實驗組最大降血壓幅度為60.0/34.0mmHg(基礎(chǔ)血壓為172.7/107.3mmHg)。該實驗表明阿利吉侖比雷米普利具有更優(yōu)的降低收縮壓(P=0.052)及舒張壓(P=0.043)作用。此外，經(jīng)治療12w后，實驗組血壓降至(140/90mmHg)比率高于對照組(P=0.038)。White等〔7〕使用24h平均收縮壓評價實驗組(阿利吉侖80mg，1次/d)和對照組〔奧美沙坦(40mg，1次/d)、纈沙坦(320mg，1次/d)〕的降壓效果，持續(xù)6w。治療后，阿利吉侖降壓效果優(yōu)于纈沙坦和奧美沙坦。該研究表明在有效劑量范圍的阿利吉侖較纈沙坦、奧美沙坦具有更有效降壓作用，且沒有增加不良事件發(fā)生率。

1.3依普利酮依普利酮是第一個獲準上市的選擇性醛固酮受體阻斷劑，與螺內(nèi)酯相比具有更少的雄激素副作用。日本自2007年正式批準該藥用于臨床，研究者對患有1～2級高血壓的患者進行了一項雙盲研究，患者隨機接受日劑量為50、100或400mg依普利酮(單次或分2次)、100mg/d螺內(nèi)酯(分2次)或安慰劑。對共計409例患者為期8w的研究結(jié)果分析顯示，依普利酮可劑量依賴性地降低血壓，依普利酮100mg可使收縮壓和舒張壓下降50%～70%。Calhoun等〔8〕在對52例高血壓患者予以依普利酮(50～100mg/d)治療12w后，監(jiān)測患者診所或24h動態(tài)血壓，結(jié)果顯示實驗組診所血壓自基礎(chǔ)血壓下降17.6/7.9mmHg(P<0.001)，24h動態(tài)血壓監(jiān)測降低12.2/6.0mmHg(P<0.001)。

1.4多效藥片Yusuf〔9〕提出用一種組合藥丸來預防心血管疾病的觀點。Wald等〔10〕闡述了以命名為“Polypill”的復方藥丸預防心血管疾病的戰(zhàn)略設(shè)想。最新一種用于降壓的Polypill，命名為ExforgeHCT〔11〕，由3種降血壓藥組成，包括氨氯地平(CCB)、纈沙坦(ARB)和利尿藥(氫氯噻嗪)，劑量從5mg氨氯地平/160mg纈沙坦/12.5mg氫氯噻嗪到最大劑量10/320/25mg。ExforgeHCT僅用于高血壓治療，尤其適用服用3種中任何2種而血壓控制不達標的患者。臨床研究表明，單片聯(lián)合制劑(SPC)可減少服藥數(shù)量與次數(shù)，提高患者長期治療的依從性，降壓達標率高于自由聯(lián)合。目前應(yīng)用于臨床的新型SPC主要是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑(RASI)/噻嗪類利尿劑和RASI/鈣拮抗劑聯(lián)合制劑〔12〕。

2新型降血壓技術(shù)

2.1 高血壓遺傳因素采用家系基因連鎖分析，只有1%高血壓病例符合孟德爾遺傳規(guī)律的遺傳性高血壓綜合征；但占高血壓患者總數(shù)的95%為多基因遺傳病，對其致病基因了解甚少〔13〕。目前發(fā)現(xiàn)與高血壓相關(guān)的單基因包括CYP11B2，HSD11βⅡ，NR3C2，SC-NN1B，SCNN1G，WNK1和WNK4〔14〕。高血壓全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)和美國CHARGE(CohortsforHeartandAgingResearchinGenomicEpidemiology，n=29 136) 、歐洲GlobalBPgen(GlobalBloodPressureGenetics，n=34 433)研究，分析了多態(tài)位點及基因變異與血壓水平的相關(guān)性。在全世界進行的20多個高血壓全基因組掃描研究中，共有30多個可能有關(guān)的染色體區(qū)段，分布在除13和20號以外的所有染色體上，但目前還沒有一個基因被肯定為高血壓的相關(guān)基因。

與收縮壓相關(guān)的基因及位點包括編碼亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，是葉酸代謝過程中的關(guān)鍵酶，該酶活性異?？稍斐筛咄桶腚装彼嵫Y；類固醇17α羥化酶(CYP17A1)，該酶是類固醇合成途徑中的關(guān)鍵酶；磷脂酶C家族成員(IntronPLCD3)，是血管平滑肌細胞Ang及內(nèi)皮素激活信號途徑重要分子；漿膜鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性ATP酶，在血管內(nèi)膜表達參與鈣從細胞質(zhì)向細胞外轉(zhuǎn)運。

與舒張壓相關(guān)的基因及位點包括成纖維細胞生長因子家族蛋白(PRDM8/FGF5)，能刺激多種細胞包括心肌細胞的生長和增殖；血管內(nèi)皮細胞炎癥通路重要負性調(diào)控因子(IntronclOorfl07、SH2B3)，是血壓調(diào)控及動脈粥樣硬化過程的中心環(huán)節(jié)之一；酪氨酸激酶內(nèi)含子(c-Src)，電壓門控鈣通道β亞單位(CAC-NB2)，是電壓門控鈣通道基因家族一員，該家族多個基因參與血壓調(diào)控是鈣通道拮抗劑靶點〔15，16〕。

2.2高血壓疫苗及基因治療

2.2.1高血壓疫苗治療免疫反應(yīng)可能是高血壓發(fā)生發(fā)展的重要機制之一〔17〕，采用疫苗治療有可能是控制高血壓的一種新途徑。抗高血壓疫苗研究現(xiàn)重點體現(xiàn)在RAAS作用環(huán)節(jié)上。Michel〔18〕用純化的人腎素主動免疫血壓正常的絨猴，結(jié)果產(chǎn)生了≥1∶10 000高滴度腎素抗體，收縮壓從(125.0±13)mmHg下降至(87.0±8)mmHg。但是，由于該疫苗能完全阻斷RAAS，包括血漿和組織水平生成的Ang，可能會引起自身免疫性腎病。由此，提出AngⅠ是通過主動免疫阻斷RAAS的更好途徑 。Gardiner等〔19〕采用由AngⅠ類似物――破傷風類毒素載體蛋白組成的疫苗(PMD2850)，來主動免疫雄性SD大鼠(SDR)，評價其對外源性AngⅠ和AngⅡ升壓作用的反應(yīng)。在第0、21和42天分次注射疫苗后，到第63天能抑制AngⅠ的血管收縮升壓反應(yīng)，但不影響AngⅡ的作用。Michel〔18〕認為，AngⅠ疫苗降壓效果較差的原因是所產(chǎn)生的AngⅠ抗體主要存在于血漿中，不能阻止組織中AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ。

AngQb是一種針對AngⅡ的疫苗，通過在AngⅡ的N-末端氨基酸CGG處連接顆粒樣病毒(virus1ikeparticles)而制成〔20〕。在臨床試驗中，72例1～2級高血壓患者隨機分成3組，分別接受皮下注射AngQb100、300μg或安慰劑處理，并于第4周和第12周重復注射，在治療開始前及治療14w后進行24h動態(tài)血壓監(jiān)測。結(jié)果表明第1次注射AngQb后患者都產(chǎn)生了高滴度抗體，第2次注射后抗體反應(yīng)明顯增強，半衰期約3.2w；第3次注射后抗體反應(yīng)的半衰期長達17w；AngQb300μg組患者的平均動態(tài)白晝收縮壓和舒張壓分別比安慰劑組降低9.0mmHg(P=0.015)和4.0mmHg(P=0.064)，且該組患者清晨5～8時血壓降低最顯著，上午8時的收縮壓和舒張壓分別降低25.0mmHg(P<0.000 1)和13.0mmHg(P=0.003 5)〔21〕。動物研究自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)經(jīng)177d治療后觀察沒有發(fā)生腎炎，處死動物后組織病理學檢查未發(fā)現(xiàn)腎臟中有炎性免疫復合物沉積。臨床實驗中，部分受試者在注射部位出現(xiàn)輕微而短暫的局部反應(yīng)，但沒有血液中免疫復合物上升或腎炎的征象〔20，21〕。陳明等〔22〕發(fā)現(xiàn)AngⅡ的1型(AT1)受體胞外肽段免疫對SHR的血壓較正常對照組有下降趨勢，由此設(shè)計了ATR12181等短肽，制備成AT1受體短肽疫苗來主動免疫SHR，實驗結(jié)果表明ATR12181能降低血壓，減輕高血壓引起的腎臟形態(tài)結(jié)構(gòu)改變。

研發(fā)新型抗高血壓疫苗的目的是簡化治療過程、改善患者依從性和提高降壓達標率，接種疫苗后產(chǎn)生的抗體在血液循環(huán)中可持續(xù)存在，有可能使患者1年內(nèi)只需接受幾次注射就能獲得穩(wěn)定的降壓效果。使用AngQb疫苗的動物實驗和Ⅰ、Ⅱa期初步結(jié)果顯示其安全有效的降壓作用及顯著降低晨峰血壓。由于AngⅡ的分子結(jié)構(gòu)小，不會出現(xiàn)其與兩個抗體同時結(jié)合形成免疫復合物，由此AngQb是一種比較安全的AngⅡ疫苗〔23〕。

2.2.2高血壓基因治療人類基因組計劃完成和后基因組計劃實施為高血壓的治療提供了新思路。高血壓具有家族聚集傾向，是以多基因遺傳及顯性遺傳為主要遺傳方式?；蛑委熓悄壳案哐獕褐委熝芯康臒狳c，高血壓基因治療包括正義(基因轉(zhuǎn)移)和反義(基因抑制)兩種方式。

正義基因治療〔24〕是以脂質(zhì)體、腺病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體，通過靜脈或靶向注射將目的基因轉(zhuǎn)染到體內(nèi)，使之表達相應(yīng)蛋白以達到治療高血壓的目的。

心房利尿肽(ANP)該家族由三個成員組成，包括心鈉素、腦鈉素及C型ANP，是17個氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。ANP主要有擴張血管、降血壓、排鈉利尿等作用。Schillinger等〔25〕以腺病毒為載體將人ANP基因轉(zhuǎn)染大鼠，在靜脈注射ANP基因17d后，引起血壓下降，且持續(xù)120d，血壓最高降低20.8mmHg。免疫學檢測發(fā)現(xiàn)，ANP在心、肺、腎等器官中均有表達。ANP轉(zhuǎn)染后腎血流、腎小球濾過率、鈉排出量、尿量和尿環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平增加，形態(tài)學檢查發(fā)現(xiàn)心肌肥厚、腎小球硬化、腎小管及動脈增厚減輕，表明轉(zhuǎn)染ANP基因?qū)Ω哐獕壕哂兄委熜?yīng)。內(nèi)源性一氧化氮合酶(eNOS) 由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，NO參與血壓、血流速率的調(diào)節(jié)、抑制血小板聚集、抑制內(nèi)皮細胞等作用。Lin等〔26〕以巨細胞病毒將eNOS基因通過尾靜脈注射轉(zhuǎn)染SHR，單次注射后即可使血壓降低，持續(xù)5～6w；追加注射可維持10～12w。eNOS基因轉(zhuǎn)染后，尿環(huán)磷鳥嘌呤核苷(cGMP)水平、血清亞硝酸鹽/硝酸鹽水平均增高。該研究證實了eNOS基因轉(zhuǎn)染在高血壓及心血管疾病的治療中具有應(yīng)用前景。人類組織激肽釋放酶(HK)是人類組織激肽酶產(chǎn)生的一種血管活性激肽原，對調(diào)節(jié)心臟及腎臟功能起重要作用。Wang等〔27〕通過以腺病毒作為載體將HK轉(zhuǎn)染至SHR體內(nèi)，來觀察其降壓效果。單靜脈注射攜帶HK基因的重組腺相關(guān)病毒載體(rAAV)2w后，SHR收縮壓明顯下降〔(12.0±2.5)mmHg，P<0.05，n=6〕，此后，降壓作用可持續(xù)20w。此外，經(jīng)rAAV-HK治療后SHR微量蛋白尿下降。該實驗表明，rAAV-HK具有長期穩(wěn)定的降壓效果，且對靶器官具有保護作用。

反義基因治療〔24〕是以脂質(zhì)體、腺病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體，通過靜脈注射或靶向注射將能與靶基因結(jié)合的反義寡核苷酸(AS-ODN)轉(zhuǎn)染到體內(nèi)，使之抑制特定蛋白表達，從而治療高血壓。Pachori等〔28〕以逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體將AT1受體的AS-ODN轉(zhuǎn)染至SHR，可使大鼠血壓持續(xù)下降。此外，血管緊張素原(AGT)作為RAAS重要化合物，對人和動物高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，研究顯示應(yīng)用AGT基因的AS-ODN能降低SHR血壓水平。Kimura等〔29〕將rAAV攜帶的AGT基因AS-ODN注入5日齡的SHR心肌中，發(fā)現(xiàn)高血壓發(fā)病推遲91d，且大鼠在成年后血壓明顯降低，并持續(xù)6個月。轉(zhuǎn)染AS-ODN在肝、腎、心臟中穩(wěn)定發(fā)揮作用，降低左室心肌肥厚和肝臟中AGT水平，且未見毒副作用發(fā)生。由此表明以rAAV轉(zhuǎn)染AGT基因的AS-ODN能安全、穩(wěn)定、長效地防治高血壓。

3高血壓非藥物治療

經(jīng)皮導管射頻消融去腎臟交感神經(jīng)支配術(shù)(RSD)是近年來高血壓非藥物治療領(lǐng)域最重要的進展之一，交感神經(jīng)過度激活是高血壓發(fā)生和維持的關(guān)鍵因素，消融位于腎動脈外膜的交感神經(jīng)在一定程度上可抑制交感神經(jīng)激活，從而達到降血壓的作用。腎交感神經(jīng)纖維進出腎臟絕大部分經(jīng)腎動脈主干外膜，這一解剖特點決定了RSD可選擇性消融腎交感神經(jīng)纖維。通過插入腎動脈的射頻導管釋放能量，透過腎動脈的內(nèi)、中膜選擇性破壞外膜腎交感神經(jīng)纖維，從而達到降低腎交感神經(jīng)活性的目的。這種方法微創(chuàng)、高選擇性作用于腎交感神經(jīng)，不影響腹部、盆腔和下肢交感神經(jīng)的特點使RSD具有副作用較少，術(shù)后恢復快等優(yōu)點〔30〕。Krum等〔31〕最早報告了RSD治療難治性高血壓，該研究納入澳大利亞和歐洲的5個中心，共45 例難治性高血壓患者接受RSD治療。結(jié)果顯示患者術(shù)后1、3、6、9、12 個月的診室血壓較治療前分別降低14.0/10.0、21.0/10.0、22.0/11.0、24.0/11.0、27.0/17.0mmHg。此外，術(shù)前、術(shù)后即時、術(shù)后14～30d腎血管造影及腎臟磁共振成像(MRI)評價該治療方案是否對腎臟產(chǎn)生不良反應(yīng)，結(jié)果示只有2例發(fā)生不良反應(yīng)(腎動脈夾層和股動脈假性動脈瘤)，且該不良反應(yīng)僅與操作者技術(shù)相關(guān)，而與射頻消融無關(guān)，所有患者均無遠期并發(fā)癥。該研究表明RSD能長期顯著降血壓。2010年，一項多中心、前瞻性、隨機對照研究〔32〕共納入24個中心106例難治性高血壓患者。實驗組經(jīng)RSD治療后加服降血壓藥，對照組僅服用降血壓藥，兩組1個月時開始產(chǎn)生療效差異，隨后這種差異持續(xù)存在，6個月后，實驗組比對照組血壓降低33.0/11.0mmHg(P<0.000 1)；另外，6個月時RSD組診室血壓達標率明顯高于對照組(P<0.000 1)；且部分降壓效果持續(xù)2.5年。該里程碑式的研究提示，對難治性高血壓患者進行RSD可獲得顯著而持久的降壓療效。

綜上，高血壓是一種“心血管綜合征”，應(yīng)根據(jù)心血管總體風險，決定治療措施，對多種心血管危險因素綜合干預。高血壓治療應(yīng)以藥物治療為基礎(chǔ)，結(jié)合新技術(shù)、新方案共同控制血壓至目標水平，同時保護或改善相關(guān)靶器官功能，減少腦卒中及心臟病事件，改善患者生存質(zhì)量，降低疾病負擔。

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〔2013-03-29修回〕

(編輯張慧)