莊振起， 周廣宇*， 尹 敏， 王雪婷， 王 弟

（1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林長春130033；2.吉林省琿春市醫(yī)院內(nèi)分泌腎內(nèi)科，吉林琿春133300）

尿毒清治療慢性腎臟病的基礎和臨床研究進展

莊振起1， 周廣宇1*， 尹 敏1， 王雪婷1， 王 弟2

（1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林長春130033；2.吉林省琿春市醫(yī)院內(nèi)分泌腎內(nèi)科，吉林琿春133300）

尿毒清顆粒（uremic clearance granule，UCG）是治療慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的有效中成藥，它在改善腎功能、降低尿蛋白、改善腎性貧血，糾正脂質(zhì)代謝、鈣磷代謝紊亂，阻止腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化等方面均顯示出諸多藥理活性。本文將從治療作用及藥理機制兩方面，對近年來UCG治療CKD的基礎和臨床研究進展作一綜述。

尿毒清；慢性腎臟?。谎芯窟M展

各種慢性腎臟病可進展為慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF），最終導致尿毒癥。腎小球高灌注、高壓力、高濾過狀態(tài)、蛋白尿、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) （renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活、高血壓及脂質(zhì)代謝紊亂等均是促進不同病因CKD進展的重要機制。CKD的病因主要有原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球腎炎、高血壓腎小動脈硬化、糖尿病腎病、腎小管間質(zhì)病變、梗阻性腎病、缺血性腎病及遺傳性腎病等。CKD進展至CRF可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如水電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡、高脂血癥、腎性貧血、心衰、尿毒癥腦病及腎性骨病等，嚴重影響CKD患者生活質(zhì)量，死亡率高。祖國醫(yī)學的復方制劑——尿毒清顆粒，由大黃、黃芪、白術(shù)、茯苓、何首烏、川芎、丹參等十六味中藥組成，含多種有效生物活性成分，如異黃酮、大黃素、黃芪甲苷、芍藥苷、丹酚酸A等［1］。這些成分的協(xié)同作用可以多靶點、多途徑地改善腎功能、有效延緩CKD進展，因此尿毒清顆粒被臨床廣泛應用。本文對UCG治療CKD的基礎研究和臨床研究新進展作一綜述。

1 尿毒清對CKD的治療作用研究

1.1 改善腎功能 基礎研究表明尿毒清可降低CRF模型大鼠的血肌酐、增加尿量、降低尿蛋白，從而延緩腎衰竭進程［2］。針對CKD常見原因的糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD），UCG既能減少晚期糖基化終末產(chǎn)物在DKD大鼠的聚積、減少Ⅳ型膠原的表達、改善腎功能，又可發(fā)揮降血糖、降蛋白尿、降血脂、抗氧化應激等多重治療作用［3］。多項臨床研究也報道UCG具有改善CRF患者的腎功能、抗腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的療效，并對DKD患者內(nèi)皮功能有保護作用［4-5］。且由于UCG是無糖劑型，可在DKD患者中安全應用。分析UCG改善腎功能的機制，可歸因于其主要中藥成分的藥理作用：（1）大黃促進代謝產(chǎn)物排泄、改善氮質(zhì)血癥、抑制氧自由基和中分子毒素產(chǎn)生、糾正脂代謝和鈣磷代謝異常等，其所含大黃酸可抑制系膜細胞的增生；（2）黃芪具有減輕蛋白尿、改善脂質(zhì)和糖代謝、降低血小板聚集、抗氧自由基、抗腎間質(zhì)纖維化等多種作用；（3）川芎、丹參可抑制血小板聚集、激活纖溶系統(tǒng)、減輕腎臟纖維化程度、延緩腎小球硬化進展等。

1.2 降低蛋白尿 蛋白尿是加速腎小球硬化和腎功能惡化的重要因素。基礎和臨床研究均證實UCG可降低DKD大鼠和DKD患者的尿白蛋白和尿總蛋白［3-6］。分析認為生活指導及西醫(yī)基礎治療對于減少DKD尿蛋白及改善腎功能至關(guān)重要，如在此常規(guī)治療基礎上，加用UCG則能進一步改善微量白蛋白尿及臨床蛋白尿，達到更理想的治療DKD降尿蛋白效果。

1.3 改善腎性貧血 研究應用尿毒清治療尿毒癥家兔發(fā)現(xiàn)，尿毒清中的主藥大黃能通過改善腎功能，清除體內(nèi)毒素，從而減輕毒素對網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞系統(tǒng)的損害，從而達到糾正貧血的功效［7］。臨床上也證實口服UCG在糾正尿毒癥貧血方面優(yōu)于單用西藥［8］。最新報道UCG還可以有效改善透析患者的促紅素抵抗［9］，可見UCG能通過多途徑改善腎性貧血。

1.4 改善脂質(zhì)代謝紊亂 CKD合并脂代謝紊亂，可通過多種機制導致腎小球損傷。目前基礎和臨床研究均表明，尿毒清可顯著降低血脂、減少心血管并發(fā)癥［10-11］。但需注

意的是，其對早、中期CRF的療效較好，而對終末期腎臟病的療效不明顯，因此提示在CRF疾病早期即加用UCG，才能有助于CRF患者脂代謝紊亂的改善。

1.5 糾正鈣磷代謝紊亂 鈣磷代謝紊亂是CKD患者的常見并發(fā)癥，含鈣的磷結(jié)合劑大量服用可導致鈣負荷，不含鈣的磷結(jié)合劑價格昂貴，導致我國透析患者的鈣磷代謝紊亂情況難以合理解決。研究表明UCG治療CKD對于尿量＞400 mL/d的患者，可使血鈣顯著上升、血磷及甲狀旁腺素顯著下降，對尿量＜400 mL/d的CKD 5期患者則無改善，故推測UCG可能通過改善腎功能來達到調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用［12］。針對透析患者加用UCG治療，可降低透析間期的血磷水平，這又提示UCG有獨立于改善腎功能之外的調(diào)節(jié)鈣磷作用［13］。還有研究發(fā)現(xiàn)，行透析的尿毒癥伴主動脈鈣化患者鈣磷代謝紊亂突出，表明血液透析對磷的清除遠遠不夠，而UCG治療后血磷和甲狀旁腺素均明顯下降［14］。因此，尿毒癥期患者在規(guī)律透析基礎上，如加用UCG不僅有助于改善鈣磷代謝紊亂，還可減少含鈣的磷結(jié)合劑攝入，從而降低鈣負荷風險，為透析患者提供經(jīng)濟、有效、安全的高磷血癥治療措施。

1.6 調(diào)節(jié)糖代謝和改善胰島素抵抗 動物實驗和臨床研究都表明尿毒清治療DKD除改善腎功能，還降低血糖，調(diào)節(jié)糖代謝［3-6］。而且應用UCG能減少DKD患者的胰島素用量，明顯改善CRF患者的胰島素敏感指數(shù)［15］。這些均揭示了尿毒清針對DKD可發(fā)揮多重治療效果，其改善腎功能的作用可能與改善胰島素抵抗有關(guān)。

2 尿毒清治療CKD的藥理機制研究

2.1 尿毒清的抗纖維化作用機制 近年研究提示腎臟纖維化的機制是炎癥細胞浸潤、腎臟固有細胞發(fā)生表型改變、細胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）產(chǎn)生和降解失調(diào)而使其過度積聚，導致正常結(jié)構(gòu)和功能永久喪失。目前普遍認為，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）/金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）和纖溶酶原激活物（plasminogen activator，PA）/纖溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）是ECM的重要調(diào)節(jié)酶系統(tǒng)。研究證明，尿毒清可通過影響ECM降解酶表達、調(diào)節(jié)MMPs基因轉(zhuǎn)錄、抑制MMPs相關(guān)信號轉(zhuǎn)導等多種途徑干預ECM的降解［16］。具體的UCG抗纖維化機制如下。

2.1.1 對致纖維化因子表達的影響 轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β1是ECM沉積、腎纖維化的重要調(diào)節(jié)因子，它能刺激ECM的產(chǎn)生，又能促進TIMP-1、PAI-1的表達進而抑制ECM降解。研究揭示，尿毒清延緩腎臟纖維化的機制與降低腎組織中TGF-β1 mRNA的表達從而減少ECM的沉積密切相關(guān)［17］。結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）是TGF-β1致纖維化作用的下游因子，它可刺激ECM合成，在腎臟纖維化病程中起重要作用［18］。研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥血清能明顯上調(diào)腎小管上皮細胞CTGFmRNA的表達，尿毒清含藥血清能部分抑制這種作用［19］，提示尿毒清治療CRF的機制可能與下調(diào)CTGFmRNA的表達有關(guān)。

2.1.2 促進TGF-β1啟動子的甲基化 Miao X H等發(fā)現(xiàn)UCG治療可使CRF模型大鼠腎皮質(zhì)的TGF-β1蛋白及mRNA表達均明顯降低，并促進TGF-β1基因啟動子甲基化，導致TGF-β1mRNA低水平表達［20］。這一研究提示TGF-β1基因啟動子低甲基化可能是TGF-β1過度表達導致腎小球硬化的機制之一，UCG抗纖維化的作用與促進TGF-β1基因啟動子甲基化有關(guān)。

2.1.3 抑制腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化 Lu Z Y等對UCG抑制單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化的研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)實驗中治療后腎小管間質(zhì)纖維化明顯降低；體外實驗中，含UCG的血清能部分抑制TGF-β1介導的腎小管上皮細胞株 （HK-2）向成纖維細胞表型轉(zhuǎn)化［21］。進一步分析表明上述治療作用與UCG增加E-鈣黏蛋白表達、抑制波形蛋白及α-平滑肌肌動蛋白表達有關(guān)。該研究表明UCG的抗纖維化作用與抑制腎小管上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化有關(guān)。

2.1.4 抑制腎小管Toll樣受體-4的表達 研究發(fā)現(xiàn)單側(cè)輸尿管梗阻大鼠還可能通過激活Toll樣受體-4，誘導核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（nuclear factor-kappa B，NF-κB），來促進腎間質(zhì)纖維化，應用UCG可降低腎小管Toll樣受體-4和NF-κB的表達，抑制腎間質(zhì)纖維化［22］。因此提示UCG的抗纖維化作用還可能與抑制腎小管Toll樣受體-4有關(guān)。

2.2 對足細胞的影響 足細胞是腎小球濾過屏障的重要成分，CKD狀態(tài)下足細胞密度降低或者絕對數(shù)量減少均可誘發(fā)腎小球硬化。研究發(fā)現(xiàn)UCG可改善DKD大鼠腎臟病理特征，減輕足突融合，并可維持足細胞膜蛋白分子如nephrin、podocin的分布與表達［23］。這項研究揭示，尿毒清不僅能抗增殖、抗纖維化，還具有修復足細胞損傷的作用。

2.3 對血液流變學和內(nèi)皮功能的影響 CKD患者存在高凝狀態(tài)、腎內(nèi)微循環(huán)障礙，一氧化氮（nitric oxide，NO）合成不足、內(nèi)皮素（Endothelin，ET）升高引起的血流動力學變化和內(nèi)皮功能異常可能是CRF進行性惡化的機制之一。尿毒清的復方成分具有通腑降濁、活血化瘀的功效，應用UCG可明顯改善CRF大鼠的血液流變學［24］。最新研究也發(fā)現(xiàn)UCG可降低老齡自發(fā)性高血壓大鼠的血壓、血脂及改善血黏度［10］。臨床研究也證實尿毒清可改善CRF患者NO與ET的失衡狀態(tài)，從而改善血流動力學和病理結(jié)構(gòu)的變化［25］。另外，P-選擇素作為血小板活化的標志，可在DKD腎組織中高表達，參與腎小管間質(zhì)病變。研究發(fā)現(xiàn)UCG對P-選擇素有抑制作用［26］。這提示UCG可能通過抗血小板活化降低腎組織內(nèi)P-選擇素水平，緩解由凝血系統(tǒng)參與的炎癥反應對腎組織的損傷作用。UCG還可通過抑制糖尿病大鼠NF-κB、NO合酶及血管內(nèi)皮細胞生長因子的表達，對內(nèi)皮損傷起到保護作用［27］；并可保護老年DKD患者的內(nèi)皮功能［8］。

2.4 改善微炎癥反應狀態(tài) CRF患者體內(nèi)毒素刺激炎癥因

子產(chǎn)生，腎臟清除能力減弱又導致體內(nèi)炎癥因子蓄積。研究表明UCG治療CRF非透析患者，既能降低血肌酐，又能降低超敏C反應蛋白、TNF-α、IL-6等炎癥因子［28］。還有研究證實UCG可降低血液透析和腹膜透析患者的血清IL-6、TNF-α及超敏C反應蛋白水平［29-30］，揭示了UCG可改善透析和非透析患者的微炎癥狀態(tài)，其改善腎功能的作用可能與改善微炎癥狀態(tài)有關(guān)。另外最新研究還發(fā)現(xiàn)UCG通過下調(diào)腎損傷分子-1、NF-κB及TNF-α在腎臟中的表達，減輕造影劑腎病大鼠的炎癥反應，從而對造影劑腎病有一定的防治作用［31］。

2.5 抗氧化應激作用 過多的氧自由基可直接導致細胞凋亡、組織受損。丙二醛是目前公認的反映脂質(zhì)過氧化的指標，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）是人體重要的抗氧化酶。研究發(fā)現(xiàn)UCG可改善單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎間質(zhì)纖維化中氧化應激變化［32］，且UCG中的大黃能抑制大鼠腎臟系膜細胞增殖和腎勻漿中丙二醛的產(chǎn)生，具有明顯的抗氧化應激作用，而且復方中藥尿毒清抗氧化應激作用效果優(yōu)于單味大黃［33］。應用UCG治療CKD合并主動脈瓣膜鈣化患者，可升高血清SOD和GSH-Px水平，降低丙二醛，這提示UCG可通過內(nèi)在抗氧化特性清除自由基和增加SOD的活性來提高CRF患者抗氧化能力［34］。目前人們認識到氧化應激和炎癥狀態(tài)是CKD患者發(fā)生心血管疾病的主要機制，其中晚期氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation protein products，AOPP）可誘導單核細胞激活，不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）可能是內(nèi)皮功能損害的新機制。AOPP為大分子物質(zhì)，常規(guī)血液透析對清除AOPP能力差，而應用尿毒清可使血液透析患者血清ADMA、AOPP顯著下降［35］。由此可見，UCG的抗氧化應激和抗炎是通過多途徑實現(xiàn)的，血液透析患者服用尿毒清還可降低心血管疾病風險。

3 總結(jié)

尿毒清顆粒具有通腑降濁，健脾利濕，活血化瘀、扶正益氣、祛濁解毒的作用，可以多層次、多靶點、綜合發(fā)揮藥效。臨床一般用法為溫開水沖服，每日4次，6、12、18時各服1袋，22時服2袋；也可將尿毒清顆粒2袋水煎150 mL保留灌腸30 min，每日1次，連續(xù)30 d為1個療程?；A研究和臨床研究均證實UCG可改善腎功能、緩解CKD并發(fā)癥、降低尿蛋白、改善腎性貧血，糾正脂質(zhì)代謝、糖代謝及鈣磷代謝紊亂，減輕腎小球病理改變、阻止腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化等。臨床治療慢性腎臟病總有效率達60%～90%。根據(jù)目前的分子學研究進展，其藥理機制主要與抗纖維化、修復足細胞、改善血液流變學、保護內(nèi)皮功能、改善微炎癥反應、抗氧化應激等有關(guān)。因此，無論是CKD非透析患者還是透析患者，在基礎西醫(yī)治療上加用尿毒清顆粒均可多重獲益。但針對CKD早期腎功能正常患者，UCG是否能降低尿蛋白、延緩腎功能進展還需要臨床工作者進一步研究。另外，國內(nèi)的多項研究均提示進展至終末期腎病者應用UCG對腎功能緩解不明顯，而對貧血、鈣磷代謝紊亂等有顯著改善，很少有人研究該藥物獨立于改善腎功能之外的減輕并發(fā)癥的機制。因此中藥復方制劑尿毒清顆粒的藥理機制的研究還有待進一步深入。

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R287

A

1001-1528（2015）11-2482-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.032

2014-06-15

國家自然科學基金 （81370810）

莊振起 （1989—），男，碩士，從事腎臟疾病的發(fā)病機制和臨床診治研究。Tel：（0431）84995080，E-mail：zhuangzhenqi@ 126.com

*通信作者：周廣宇 （1971—），女，博士，副教授，碩士生導師，從事腎臟疾病的發(fā)病機制和臨床診治研究。Tel：（0431）84995080，E-mail：zhougy@jlu.edu.cn