李淞明， 周永全， 王 玲， 陳忠樑， 詹常森

（1.上海和黃藥業(yè)有限公司，上海200331；2.上海中藥固體制劑創(chuàng)新工程技術(shù)研究中心，上海200331）

中藥浸膏粉物理性質(zhì)及其表征方法的研究進展

李淞明1，2， 周永全1，2， 王 玲1，2， 陳忠樑1，2， 詹常森1，2

（1.上海和黃藥業(yè)有限公司，上海200331；2.上海中藥固體制劑創(chuàng)新工程技術(shù)研究中心，上海200331）

中藥浸膏粉作為中間體，已廣泛應(yīng)用于中成藥的生產(chǎn)，其物理性質(zhì)將直接影響到制劑生產(chǎn)儲存的各個環(huán)節(jié)。本文總結(jié)了現(xiàn)階段國內(nèi)外關(guān)于中藥浸膏粉物理性質(zhì)及其表征方法的研究進展，以期為從事相關(guān)研究的科研人員提供參考。

中藥浸膏粉；物理性質(zhì)；表征方法

中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以中藥材為原料，按照規(guī)定的處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的制劑。2010年以來，由于政府高度重視中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，政策扶持力度加強，我國中成藥產(chǎn)業(yè)保持快速增長的發(fā)展勢態(tài)。在中成藥的生產(chǎn)過程中，中藥浸膏粉的性質(zhì)直接影響到浸膏粉的貯存以及后續(xù)制粒、混合、壓片、裝膠囊等工藝過程。如

何對中藥浸膏粉進行準(zhǔn)確而客觀的質(zhì)量評價，是中藥藥劑學(xué)面臨的重大共性問題。因此，研究中藥浸膏粉物理化學(xué)性質(zhì)、建立其特征參數(shù)體系對中成藥行業(yè)的發(fā)展具有重要的理論和應(yīng)用價值。

近年來，涉及中藥浸膏粉物理性質(zhì)的研究報道日益增多，但由于中藥浸膏粉是一類含有多種化學(xué)成分、構(gòu)成體系復(fù)雜的特殊粉體，尚未見系統(tǒng)、規(guī)范的中藥浸膏粉物理性質(zhì)評價體系的報道。本文通過查閱國內(nèi)外文獻，就現(xiàn)階段中藥浸膏粉物理性質(zhì)及其表征方法的研究進展進行綜述，以期為從事相關(guān)研究的科研人員提供參考。

1 中藥浸膏粉的體相性質(zhì)

1.1 粒徑與粒度分布 粒徑和粒度分布是粉體的最基本性質(zhì)，它可以影響混合的均勻度、制粒設(shè)備與工藝參數(shù)的確定、膠囊的填充單元操作、壓制所得片劑的重量差異與硬度以及片劑的成型性等［1］。目前常用的測定方法有顯微鏡法、篩分法、激光衍射法、庫爾特計數(shù)法、沉降法等。篩分法常因中藥浸膏粉吸濕、團聚、粘結(jié)而出現(xiàn)偏差。激光衍射法采用激光粒度測定儀，可以精確測定中藥浸膏粉的粒徑或粒徑分布［2］，用來表征中藥浸膏粉的物理性質(zhì)，較為便捷、精確。曹韓韓等［3］研究發(fā)現(xiàn)，中藥浸膏粉的平均粒徑對其可壓性的影響較大。

1.2 粒子形態(tài) 粒子形態(tài)不僅與粉體物性如粉體的堆積、流動、摩擦等性能有著密切的關(guān)系，還直接影響粉體在操作單元的行為，如在粉體的儲存與輸送、混合與分離、流化等操作單元的設(shè)計與工藝中，粒子形態(tài)是需要考慮的重要因素之一。中藥浸膏粉的粒子形狀因形成過程不同而不同，簡單搖擺式制粒機或粉碎機會產(chǎn)生較多的片狀產(chǎn)物，噴霧干燥設(shè)備產(chǎn)生的粉粒則多為球形粒子［4］。粒子形態(tài)可以用球形度、圓形度等形狀指數(shù)和體積形狀系數(shù)、表面積形狀系數(shù)、比表面積形狀系數(shù)等形狀系數(shù)進行定量描述，也可利用顯微技術(shù)進行分析。付小菊等［5］采用Morphologi G3干法粒度和粒形分析儀測定了川參方提取物等16種中藥提取物的球形度和凸起度。韓麗等［6］采用掃描電鏡法觀察了微晶纖維素 （MCC）等5種輔料以離子濺射裝置噴金鍍膜后的結(jié)構(gòu)及表面形態(tài)。

1.3 比表面積 比表面積指單位質(zhì)量 （或體積）的粒子所具有的表面積，是粉體重要的基本性質(zhì)，對粉體的其他性質(zhì)，如吸附性、溶解性等都有重要的影響。中藥浸膏粉常用質(zhì)量比表面積 （m2/g），測定方法有氣體吸附法、氣體透過法等。王光發(fā)等［7］采用Tristar 3000型全自動比表面積及孔隙率測定儀三種不同干燥方式制得的延胡索提取物粉、元胡止痛方提取物粉，證實了不同的干燥方式會導(dǎo)致浸膏粉的粉體學(xué)性質(zhì)出現(xiàn)差異。Bolhuis等［8］測定了4種不同形式的異麥芽糖的比表面積，證實原料的比表面積可以影響壓縮成型性及片劑的抗張強度。

2 中藥浸膏粉的流動性質(zhì)

2.1 密度 中藥浸膏粉常用的密度參數(shù)有堆密度、振實密度和真密度等，其中堆密度最常用，散劑的分裝、膠囊劑的填充、片劑的壓片等均與堆密度有關(guān)。Mirhosseini等［9］在比較不同干燥方法對榴蓮果種多糖蛋白膠粉的影響時，采用了量筒定體積后再稱重的方法測定了提取物的堆密度和振實密度、并采用液體置換法測定了提取物的真密度。

目前，能夠自動或半自動測定粉體密度的儀器也有較大進步。佀國寧等［10］采用美國麥克儀器公司生產(chǎn)的粉體真密度測定儀自動測定粉體的真密度，得到了準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，驗證了Kawakita粉體壓縮方程理論模型用于預(yù)測多元藥物粉體直壓特性的可行性，為實際生產(chǎn)提供了理論指導(dǎo)。

2.2 休止角 粉體流動性的評價與測定方法較多，其中，休止角的測定是檢驗粉體流動性好壞最簡便的方法。休止角的大小反映粉末顆粒之間相對運動自由程度，目前常用的休止角測定方法屬于沖擊法中的固定漏斗法。將漏斗置于水平放置平面上，取一定量的中藥浸膏粉，從漏斗上方慢慢加入，在重力的作用下，使浸膏粉均勻流出漏斗，直到從漏斗底部漏出的物料在水平面上形成最高的圓錐體為止，測量圓錐體斜面與平面的夾角即為休止角［11］。也可以利用休止角測定儀器［12］，對休止角進行直接測量。

影響休止角的因素較為復(fù)雜，包括物料混合程度、顆粒大小、表面性質(zhì)、荷電、濕度、堆積體的顆粒位置分布等。不同工藝制備的中藥浸膏粉，流動性存在差異，但普遍較差，休止角一般大于30°，甚至40°。這主要與浸膏粉的吸濕、團聚、粘結(jié)、靜電等因素有關(guān)，也與浸膏粉化學(xué)成分復(fù)雜，相互作用大有關(guān)。

2.3 壓縮度 壓縮度是通過粉體的堆密度與振實密度計算得出，可以有效地反映粉體的凝聚性、流動性等物理性質(zhì)［13-14］。一般認為，壓縮度在20%以下時流動性較好，壓縮度增大流動性下降。杜焰等［15］通過對茯苓粉的壓縮度的研究，發(fā)現(xiàn)其符合粉末直壓要求。

2.4 流動能 基本流動能、特別流動能、充氣態(tài)流動能等是目前粉體學(xué)研究領(lǐng)域中出現(xiàn)的一些較新的描述粉體流動行為的參數(shù)，這些參數(shù)依賴于新型的粉體流動測試儀進行測定，但在測定操作中對粉體進行了一些特殊處理而使粉體更接近于實際生產(chǎn)過程的狀態(tài)，故其參考意義也較強。Shur等［16］采用FT4多功能粉末流動性測試儀考察了不同的細粉量對粉體的氣體壓降、壓縮度、特別流動能、充氣態(tài)流動能等性質(zhì)的影響，并根據(jù)研究結(jié)果解釋了干粉吸入劑中添加輔料后提高藥物分布的原因。

3 中藥浸膏粉的表面性質(zhì)

3.1 吸濕性 中藥浸膏粉大多具有較強的吸濕性，吸濕后易變軟、結(jié)塊甚至液化、霉變，嚴(yán)重影響中成藥的生產(chǎn)，中藥浸膏粉的吸濕性成為近年來研究的熱點，常用的參數(shù)包括臨界相對濕度 （CRH）、平衡吸濕率、吸濕初速度、吸濕加速度、引濕性等。李小芳等［17］以吸濕百分率為指標(biāo)，比較了10種不同輔料對降低中藥浸膏粉吸濕性的作用。尹曉琴等［18］以平衡吸濕率、臨界相對濕度、吸濕初速度、吸濕加速度等吸濕特性參數(shù)為指標(biāo)，比較了7種輔料對以黃芪為主藥的浸膏類制劑和藥材原粉類制劑的吸濕性

的影響。袁天榮等［19］以吸濕率等為考察指標(biāo)，篩選出制備芪丹顆粒的最優(yōu)輔料以及輔料用量。

關(guān)于中藥浸膏粉吸濕機理方面研究近年也屢有報道［20-23］，眾說紛紜，但就目前的情況看，尚缺乏系統(tǒng)、全面、深入、透徹的研究，這與中藥浸膏粉成分復(fù)雜、影響因素多有關(guān)。

3.2 黏附性與凝聚性 中藥浸膏粉成分種類復(fù)雜，常同時含有親水性、親脂性、酸性、堿性等眾多成分，這些成分之間相互作用復(fù)雜，極可能形成亞穩(wěn)態(tài)，并且浸膏粉粒子間還存在較強的范德華力、靜電作用、架橋作用等，導(dǎo)致中藥浸膏粉大多具有較強的黏附性和凝聚性。常用來表征黏附性與凝聚性的參數(shù)有黏聚力、抗剪強度、最大主應(yīng)力、無約束屈服強度、流動函數(shù)等。

李姝琦等［24］在研究中藥提取物的物理性質(zhì)對粉末直接壓片的影響時，分析了4種中藥浸膏粉與7種不同輔料的混合時的抗剪強度、黏聚力，發(fā)現(xiàn)黏聚力與片劑的抗張強度呈明顯的正相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示當(dāng)中藥提取物的物理性質(zhì)在一定范圍內(nèi)時，中藥提取物可進行直接壓片。汪晶等［25］研究發(fā)現(xiàn)中藥浸膏粉與輔料混合物的黏附性與凝聚性如內(nèi)聚力，能顯著地影響微丸成型。FT4多功能粉末流動性測試儀可以較準(zhǔn)確、全面地測定粉體的黏附性與凝聚性，如內(nèi)聚力、應(yīng)力、壁面摩擦［26］等。Zhou等［27］采用FT4多功能粉末流動性測試儀測定了內(nèi)聚強度、最大主應(yīng)力、無約束屈服強度、流動函數(shù)等黏聚性相關(guān)參數(shù)，考察評價了顆粒表面涂層對干粉吸入劑霧化效果的影響。上海和黃藥業(yè)有限公司現(xiàn)已采用該儀器進行中藥浸膏粉的性質(zhì)測定，對制劑的后續(xù)生產(chǎn)起到了指導(dǎo)作用。

3.3 黏性 中藥浸膏粉作為中藥制劑生產(chǎn)的中間體，后續(xù)生產(chǎn)常有加水操作，如濕法制粒等，而實際生產(chǎn)中很多“黏”的現(xiàn)象也是在加水等溶劑之后發(fā)生的。中藥浸膏粉加水前后的物理性質(zhì)存在明顯不同，但由于中藥浸膏粉成分復(fù)雜，加水所引起的變化因素眾多，因此鮮有該方面的報道。王林［28］、高遠［29］等對米制品黏性的相關(guān)研究可為中藥浸膏粉黏性的研究方法提供參考。高雅等［30］采用物性測試儀對擠出滾圓法制備微丸過程中軟材的物理性質(zhì)進行了多參數(shù)表征，根據(jù)測得的壓縮行為參數(shù)，可對軟材進行有效分類，并預(yù)測微丸成型性的結(jié)果，準(zhǔn)確率高。

4 中藥浸膏粉的其他性質(zhì)

4.1 含水量 目前的干燥工藝難以完全去除中藥浸膏粉中的水分，導(dǎo)致浸膏粉均含有一定量的水分，對其性狀、貯存以及后續(xù)的制粒、壓片等工藝會產(chǎn)生較大影響。李潔等［31］測定了蒼耳子噴霧處方粉等10種浸膏粉的含水量并考察其與干法制粒得率的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)浸膏粉的含水量與顆粒得率相關(guān)。

4.2 溶解性 溶解性是評價浸膏粉與溶劑親和性的指標(biāo)，常與化學(xué)成分相關(guān)。胡容峰等［11］采用水溶性作為一個指標(biāo)來評價3種不同的六味地黃提取物浸膏粉干燥工藝。Mirhosseini等［9］分別考察5種不同干燥工藝制得的榴蓮果種的多糖蛋白膠粉在室溫、80℃下的溶解度及納水、納油能力，結(jié)果顯示冷凍干燥效果最佳。

4.3 熱力學(xué)性質(zhì) 中藥浸膏粉中常含有多糖、蛋白質(zhì)及一些熱敏性成分，故其狀態(tài)常伴隨溫度變化發(fā)生較大改變，這些熱力學(xué)性質(zhì)對于制劑的處方選擇和工藝考察有較大影響，常用的評價參數(shù)包括熔點 （或軟化點）、熱重分析、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度等。

孟祥龍等［32］在探討祖師麻甘草制法的炮制機制時，對祖師麻浸膏粉、甘草浸膏粉及不同比例的祖師麻浸膏粉和甘草浸膏粉的混合物分別進行熱解特性研究，測定了熱重、微商熱重、差熱分析等物理性質(zhì)，佐證了祖師麻經(jīng)甘草制后刺激性降低的炮制機制。Wang［33］、任萬軍等［34］采用差示掃描量熱法檢測凍干藥物的熱穩(wěn)定性，為中藥浸膏粉凍干工藝優(yōu)化研究方法提供參考。張磊等［35］研究駱駝蓬總生物堿提取物與常用藥劑輔料相容性時，采用差示掃描量熱分析發(fā)現(xiàn)乳糖和硬脂酸鎂與駱駝蓬總生物堿提取物存在配伍反應(yīng)，不宜用做處方輔料。

5 結(jié)語

中藥浸膏粉不同于普通粉體，具有化學(xué)成分多樣、構(gòu)成體系復(fù)雜、物質(zhì)基礎(chǔ)尚待明確等特點，且不同性質(zhì)參數(shù)之間具有關(guān)聯(lián)性，故對中藥浸膏粉物理性質(zhì)的評價較普通粉體更為復(fù)雜。目前，研究者多采用單一參數(shù)來反應(yīng)中藥浸膏粉的某一特征物理性質(zhì)，缺乏對中藥浸膏粉全面、整體、系統(tǒng)的評價。而且，實驗室條件下取樣量有限，所測定的參數(shù)對實際生產(chǎn)是否有指導(dǎo)作用，尚須進一步分析和驗證。

通過對中藥浸膏粉物理性質(zhì)的研究，不僅能指導(dǎo)工藝開發(fā)、提高中藥復(fù)方制劑的研究水平，而且有助于建立中藥浸膏粉物理性質(zhì)與生產(chǎn)工藝之間的相關(guān)模型，進而促進中成藥生產(chǎn)現(xiàn)代化，有助于整個中成藥行業(yè)的發(fā)展。

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R944

A

1001-1528（2015）11-2491-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.034

2014-11-13

李淞明（1983—），女，工程師，從事中藥制劑的研發(fā)工作。Tel：（021）62506452-449，E-mail：smli@shpl.com.cn