郭紫薇，梁 莉

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·新進(jìn)展·

表皮生長(zhǎng)因子受體野生型晚期非小細(xì)胞肺癌治療的選擇

郭紫薇，梁 莉

目前晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)靶向治療有明顯進(jìn)步，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)活性突變的晚期NSCLC患者給予酪氨酸激酶抑制劑成為治療首選，不可避免地出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，使得化療仍然占有一席之地；同時(shí)沒有EGFR活性突變的晚期NSCLC患者占大多數(shù)，對(duì)于這部分患者的治療仍然是首選化療。因此，化療在晚期NSCLC治療中仍然至關(guān)重要。本綜述介紹了目前EGFR野生型晚期肺癌一線、二線治療的選擇，旨在減少治療的盲目性。

癌,非小細(xì)胞肺；化療；受體,表皮生長(zhǎng)因子

郭紫薇，梁莉.表皮生長(zhǎng)因子受體野生型晚期非小細(xì)胞肺癌治療的選擇[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(6)：707-710.[www.chinagp.net]

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肺癌占癌癥相關(guān)死亡率的首位[1]。全球每年有超過130萬(wàn)的患者死于肺癌，80%以上的患者為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，至少51%的肺癌患者被診斷為轉(zhuǎn)移性肺癌[2]。盡管過去幾年中NSCLC靶向治療有明顯進(jìn)步，但晚期NSCLC的化療仍然至關(guān)重要。多項(xiàng)研究顯示，含有表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)活性突變的晚期肺腺癌患者應(yīng)用EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)的療效優(yōu)于化療，這部分患者的中位生存時(shí)間可達(dá)到3.5年，有效地改善預(yù)后[3-9]。EGFR活性突變存在與否決定了晚期肺癌治療的選擇，由于EGFR活性突變?nèi)巳涸诟呒铀魅巳褐姓?%～21%[10-12]，在亞裔人群中占40%左右[13-14]，說明EGFR無(wú)突變(野生型)肺癌仍占大多數(shù)，因此化療在晚期肺癌治療中的地位不可或缺。本文就EGFR野生型晚期NSCLC的治療選擇進(jìn)行綜述。

1 EGFR野生型晚期NSCLC一線治療

自20世紀(jì)90年代中期以來(lái)，NSCLC的一線治療獲得了很大進(jìn)步。新藥含鉑方案(如紫杉醇注射液、多西他賽和吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑)已廣泛用于晚期NSCLC的治療。1995年的一項(xiàng)納入了52個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析[15]、重要的協(xié)作組研究及薈萃分析均顯示，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療優(yōu)于最好的支持治療，能夠明顯延長(zhǎng)患者生存期，減輕癥狀，改善生活質(zhì)量[16-19]。各新藥與鉑類聯(lián)合的兩藥方案在一線治療晚期NSCLC的療效相似，總體緩解率為20%～50%，中位進(jìn)展時(shí)間為4～6個(gè)月，中位生存期為8～10個(gè)月，1年生存率為30%～35%，2年生存率為10%～15%[16-19]；各方案間的主要區(qū)別在于毒性特征、給藥的方便性和治療費(fèi)用的不同。單純化療的療效似乎已經(jīng)到達(dá)了“平臺(tái)期”，無(wú)論藥物種類、給藥方式、劑量強(qiáng)度和療程調(diào)整均難以進(jìn)一步提高療效和改善預(yù)后。紫杉醇聯(lián)合卡鉑加或不加貝伐單抗治療晚期非鱗癌的NSCLC的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，即ECOG 4599臨床研究[20]給晚期NSCLC患者帶來(lái)了新的希望，該研究將878例晚期NSCLC患者隨機(jī)分到紫杉醇+卡鉑組，即PC組〔接受紫杉醇200 mg/m2+卡鉑，1次/3周方案化療6個(gè)周期，藥時(shí)曲線下面積(AUC)=6〕和紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗組，即PCB組(在上述相同化療基礎(chǔ)上加用貝伐單抗15 mg/kg，1次/3周)治療至病情進(jìn)展。結(jié)果顯示，中位隨訪9.4個(gè)月，PC組、PCB組有效率分別為10%、27%，無(wú)疾病進(jìn)展期分別為4.5、6.4個(gè)月，中位生存期分別為10.2、12.5個(gè)月，貝伐單抗的加入顯著提高了患者的臨床緩解率，延長(zhǎng)了患者生存期。這項(xiàng)研究具有劃時(shí)代意義，揭開了肺癌靶向一線治療時(shí)代的序幕。在歐洲進(jìn)行的AVAIL研究成為ECOG 4599的補(bǔ)充性研究，入組標(biāo)準(zhǔn)與ECOG 4599研究類似[21]。AVAIL研究評(píng)價(jià)了不同劑量貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑方案治療ⅢB/Ⅳ期初治或復(fù)發(fā)的非鱗狀上皮細(xì)胞NSCLC患者的效果。結(jié)果顯示，安慰劑組、低劑量貝伐單抗組、高劑量貝伐單抗組的治療有效率分別為20%、34%(P<0.001)、30%(P=0.001 7)；無(wú)進(jìn)展生存期安慰劑組為6.2個(gè)月，低劑量貝伐單抗組為6.8個(gè)月〔P=0.000 3，兩組間風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.75,95%CI(0.64，0.87)〕，高劑量貝伐單抗組為6.6個(gè)月〔P=0.045 6，HR=0.85，95%CI(0.73，1.00)〕；中位生存時(shí)間分別為安慰劑組13.1個(gè)月，低劑量貝伐單抗組為13.6個(gè)月〔HR=0.92,95%CI(0.77，1.10)〕，高劑量貝伐單抗組為13.4個(gè)月〔HR=1.02,95%CI(0.85，1.22)〕。上述研究結(jié)果說明順鉑方案中加入貝伐單抗一線治療晚期非鱗狀上皮細(xì)胞NSCLC未改善總生存期，作者分析其原因可能是后續(xù)治療(化療、TKIs、外科治療和其他干預(yù)措施)干擾了生存期。在兩項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，老年患者、鱗癌患者、有咯血或腦轉(zhuǎn)移者使用該藥有較高的風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。

ISEL[22]及BR21[23]研究結(jié)果提示，腺癌、不吸煙、女性和亞裔等群體是TKIs一線治療的優(yōu)勢(shì)人群。在不吸煙的亞裔肺腺癌患者群體中進(jìn)行的吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯(lián)化療相比用于臨床選擇的亞洲晚期NSCLC患者的一線治療的隨機(jī)開放Ⅲ期臨床試驗(yàn)，即IPASS臨床研究[3，24]顯示，EGFR野生型晚期NSCLC紫杉醇+卡鉑方案優(yōu)于吉非替尼，兩組有效率分別為23.5%和1.1%(P=0.001 3)，無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.5個(gè)月和1.6個(gè)月(P<0.001)，中位生存時(shí)間分別為12.7個(gè)月與11.2個(gè)月(P=0.309)。雖然EGFR野生型晚期NSCLC采取化療與靶向治療最后的中位生存時(shí)間無(wú)差異，但兩者絕對(duì)值相差1.5個(gè)月，說明對(duì)于EGFR野生型晚期NSCLC的治療應(yīng)該選擇化療。隨著IPASS研究[3]結(jié)果的公布，晚期NSCLC的一線治療選擇在短短數(shù)年內(nèi)，獲得了巨大的變化。采用相似設(shè)計(jì)的不吸煙肺腺癌患者中一線單藥吉非替尼與吉西他濱/卡鉑二聯(lián)藥物的對(duì)比研究，即First-SIGNAL研究[4]得出的結(jié)論與IPASS基本一致。隨后在EGFR活性突變患者中進(jìn)行的6項(xiàng)研究[3-8]，進(jìn)一步證實(shí)了EGFR的突變狀態(tài)是決定TKIs一線療效的關(guān)鍵因素，這些結(jié)果無(wú)疑是晚期NSCLC領(lǐng)域新的里程碑，已經(jīng)寫入美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南(NCCN指南)。對(duì)未經(jīng)選擇人群進(jìn)行的研究分層分析發(fā)現(xiàn)，化療可以明顯延長(zhǎng)無(wú)EGFR活性突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期[3-4]，因此對(duì)于EGFR野生型晚期NSCLC患者首選化療。由于EGFR野生型晚期NSCLC仍占大多數(shù)，因此化療在晚期肺癌一線治療的地位不可或缺。

目前沒有臨床隨機(jī)研究可以回答EGFR野生型晚期NSCLC患者應(yīng)用哪個(gè)化療方案更好。韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究對(duì)217例一線接受含鉑雙藥方案治療的進(jìn)展期NSCLC患者檢測(cè)了EGFR突變情況，比較分析了紫杉類鉑二聯(lián)與吉西他濱鉑二聯(lián)療效與EGFR狀態(tài)的相關(guān)性，在EGFR野生型的患者中，兩個(gè)方案在反應(yīng)率和無(wú)進(jìn)展生存期上均無(wú)差異。因此，對(duì)化療敏感性生物標(biāo)志物的研究尤為重要，是不斷探索的方向[25]。

2 化療方案選擇的生物標(biāo)志物

應(yīng)用DNA修復(fù)酶作為選擇一線化療方案的生物標(biāo)志物的研究較多。早期研究結(jié)果顯示，無(wú)論免疫組化方法或反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)的核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(excision repair cross complementing 1,ERCC1)低表達(dá)均被認(rèn)為是有益于選擇鉑類化合物的生物標(biāo)志物，核糖核苷酸還原酶M1亞基(ribonucleotide reductase M1,RRM1)低表達(dá)是有利于選擇吉西他濱的生物標(biāo)志物。由于ERCC1可以除去鉑類誘導(dǎo)的DNA加合物，故ERCC1低表達(dá)與鉑類敏感性相關(guān)[26]。RRM1是吉西他濱重要靶位點(diǎn)的核苷酸還原酶的亞單位，RRM1低表達(dá)與吉西他濱敏感性相關(guān)。在轉(zhuǎn)移性NSCLC中進(jìn)行的Ⅲ期TASTE試驗(yàn)[27]中，采用AQUA自動(dòng)化免疫組化技術(shù)檢測(cè)ERCC1和RRM1表達(dá)水平，患者以2∶1的比例隨機(jī)分配到試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組根據(jù)RRM1和ERCC1表達(dá)水平將患者分為4組，即Ⅰ組為RRM1和ERCC1低表達(dá)，給予吉西他濱/卡鉑；Ⅱ組為RRM1高表達(dá)而ERCC1低表達(dá)，給予多西紫杉醇/卡鉑；Ⅲ組為RRM1低表達(dá)而ERCC1高表達(dá)，給予吉西他濱/多西紫杉醇；Ⅳ組為RRM1和ERCC1高表達(dá)，給予多西紫杉醇/長(zhǎng)春瑞濱。對(duì)照組給予吉西他濱/卡鉑。無(wú)進(jìn)展生存期為主要觀察終點(diǎn)。結(jié)果顯示，對(duì)照組的療效優(yōu)于Ⅰ組(無(wú)進(jìn)展生存期為8.1個(gè)月與5.0個(gè)月)，與預(yù)期結(jié)果相反?？陀^有效率及總生存期在各組間無(wú)差異，認(rèn)為對(duì)腫瘤的化療分子檢測(cè)是可行的，原因可能為AQUA自動(dòng)化免疫組化技術(shù)檢測(cè)的缺陷使得結(jié)果呈假陰性。ERCC1、RRM1兩個(gè)分子mRNA和蛋白表達(dá)水平無(wú)相關(guān)性。

胸甘酸合酶(TS)是一種重要的DNA修復(fù)酶和細(xì)胞生長(zhǎng)酶，亦是培美曲塞主要的靶點(diǎn)之一。TS表達(dá)狀態(tài)與培美曲塞的敏感性相關(guān)[28]。培美曲塞具有組織學(xué)特異性，鱗癌TS表達(dá)水平高于腺癌，TS過表達(dá)的肺鱗癌對(duì)培美曲塞敏感性低[29]。

2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議上，來(lái)自西班牙的Moran代表西班牙肺癌協(xié)作組(SLCG)報(bào)告了一項(xiàng)以生物標(biāo)志物為指導(dǎo)的化療臨床試驗(yàn)BRCA1-RAP80表達(dá)定制(BRCA1-RAP80 expression customization，BREC)[30]。研究組基于BRCA1和RAP80表達(dá)水平被分為3組：第1組為RAP80低表達(dá)，BRCA1任何水平表達(dá)，吉西他濱/順鉑化療；第2組為RAP80中/高表達(dá)，BRCA1低/中表達(dá)，多西他賽/順鉑化療；第3組為RAP80中/高表達(dá)，BRCA1高表達(dá)，多西他賽單藥化療。對(duì)照組采用多西他賽+順鉑治療，主要終點(diǎn)指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期。結(jié)果顯示，第3組的無(wú)進(jìn)展生存期為2.5個(gè)月，第1組為5.4個(gè)月，第2組為5.5個(gè)月，對(duì)照組為5.5個(gè)月。本組研究不僅未取得主要終點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，反而處于劣勢(shì)(P=0.003)。由于中期分析結(jié)果為陰性，研究被提前終止。

目前生物標(biāo)志物檢測(cè)及指導(dǎo)化療方案的結(jié)果還不盡如人意，與生物標(biāo)志物檢測(cè)方法、樣本處理標(biāo)準(zhǔn)化法、mRNA和蛋白的異質(zhì)性等問題是否相關(guān)尚不清楚。但其總體預(yù)測(cè)因子的研究在向有利于將化療轉(zhuǎn)變?yōu)榘邢蚧煹姆较虬l(fā)展。

3 EGFR野生型晚期NSCLC二線治療

EGFR野生型NSCLC患者和EGFR非野生型NSCLC患者在二線治療時(shí)均可使用的藥物有：吉非替尼、厄洛替尼、多西他賽、培美曲塞，但作為靶向藥物的TKIs，沒有靶點(diǎn)也能發(fā)揮作用嗎？日本學(xué)者在EGFR野生型和突變型晚期NSCLC患者中厄洛替尼和多西他賽作為二、三線治療的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，即DELTA研究中直接比較二線厄洛替尼和多西他賽治療晚期NSCLC的療效[31]。結(jié)果顯示，不考慮EGFR突變狀態(tài)時(shí)，兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期無(wú)差別，而對(duì)于EGFR野生型者，厄洛替尼和多西他賽的無(wú)進(jìn)展生存期為1.3個(gè)月和2.9個(gè)月〔P=0.013，HR=1.44，95%CI(1.08，1.92)〕，但兩組總生存期無(wú)差別。該研究初步回答了EGFR野生型晚期NSCLC化療優(yōu)于靶向治療的問題。2013年世界肺癌大會(huì)(WCLC)上我國(guó)學(xué)者報(bào)告了對(duì)于一項(xiàng)Ⅱ期多中心、隨機(jī)對(duì)照研究[32]，比較了EGFR野生型晚期NSCLC二線吉非替尼和培美曲塞的療效。共納入157例患者，吉非替尼組81例，培美曲塞組76例，主要終點(diǎn)指標(biāo)無(wú)進(jìn)展生存期為1.6個(gè)月和4.8個(gè)月〔HR=0.51,95%CI(0.36，0.73)，P<0.001〕。雖然該研究的總生存期數(shù)據(jù)尚不成熟，但初步數(shù)據(jù)表明，EGFR野生型晚期NSCLC二線治療培美曲塞優(yōu)于吉非替尼。因此，二線治療TKIs的作用需重新定位，占多數(shù)的EGFR野生型晚期NSCLC患者，二線治療應(yīng)以化療為首，而不適合使用TKIs。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，化療仍然是EGFR野生型晚期NSCLC患者一線、二線首選的治療方式，化療在無(wú)EGFR活性突變的NSCLC治療中的作用不可動(dòng)搖，主要是含鉑類的藥物，包括紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、長(zhǎng)春瑞濱等，但目前仍沒有生物標(biāo)志物指導(dǎo)化療方案的選擇，因此這將是今后努力的方向。但也應(yīng)看到，目前針對(duì)EGFR突變的臨床研究設(shè)計(jì)中，僅根據(jù)EGFR突變狀態(tài)對(duì)晚期NSCLC患者進(jìn)行分類研究，沒有排除EGFR野生型中含有的其他驅(qū)動(dòng)基因突變對(duì)研究結(jié)果的影響，因此有必要進(jìn)一步深入研究，細(xì)化已知的10個(gè)肺癌驅(qū)動(dòng)基因治療策略，包括與化療相結(jié)合的時(shí)序；對(duì)未檢測(cè)到驅(qū)動(dòng)基因的晚期NSCLC患者仍然要選擇以化療為主的綜合治療?；熑匀皇峭砥贜SCLC治療的基石。

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修回日期：2014-12-21)

(本文編輯：李婷婷)

Treatment Strategy of Advanced Non-small Cell Lung Cancer with Wild-type EGFR

GUOZi-wei,LIANGLi.

DepartmentofTumorChemotherapyandRadiationSickness,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China

Remarkable progress has been made in the targeted treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) over the past several years.Administration of tyrosine kinase inhibitor is the preferred treatment for advanced NSCLC patients with mutational epidermal growth factor receptor (EGFR),and thus chemotherapy remains a crucial method in the treatment of the disease due to the inevitable drug tolerance.Meanwhile,advanced NSCLC patients without mutational EGFR are in the majority,and chemotherapy is also the preferred treatment for these patients.Therefore,chemotherapy is still of paramount importance.This paper summarizes the treatment strategies for advanced NSCLC with wild-type EGFR in first-tier and second-tier hospitals in order to avoid blindness of treatment.

Carcinoma,non-small-cell lung；Chemotherapy;Receptor,epidermal growth factor

100191北京市，北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科

梁莉，100191北京市，北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科

E-mail:liang.dr@163.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.06.024

2014-09-21；