高文超，杜淑旭，孫艷玲，武萬(wàn)水，李苗，龔小軍，孫黎明

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院兒科，北京 100038

兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）是兒童常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率約占兒童神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的40%，腫瘤多生長(zhǎng)緩慢，10 年的生存率為90%~95%［1］。多數(shù)pLGG 患兒診斷后選擇手術(shù)切除腫瘤，但往往由于腫瘤位置特殊（如視神經(jīng)）而不能完全切除［2］，且放療引起的認(rèn)知功能障礙及內(nèi)分泌功能紊亂等遠(yuǎn)期不良作用對(duì)患兒影響較大［3］，故pLGG患兒尤其是＜8 歲患兒常以化療為主要方案，其中長(zhǎng)春新堿聯(lián)合卡鉑（VC 方案）是治療pLGG 的經(jīng)典方案［4］。該方案中長(zhǎng)春新堿毒性主要為周?chē)窠?jīng)毒性，而卡鉑除神經(jīng)毒性、腎臟毒性外，還導(dǎo)致pLGG 患兒出現(xiàn)不同程度的超敏反應(yīng)（HSRs）［5］。在國(guó)外關(guān)于pLGG患兒接受VC 方案化療的研究中，HSRs 的發(fā)生率可多達(dá)40%左右［6-9］。但是，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)pLGG 患兒卡鉑化療引發(fā)HSRs 的相關(guān)報(bào)道。本研究觀(guān)察了pLGG 卡鉑化療引發(fā)HSRs 的發(fā)生情況，同時(shí)總結(jié)了HSRs的有效治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2019 年 2 月—2020 年 12 月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院住院接受卡鉑治療的pLGG 患兒 54 例，男 25 例、女 29 例，中位年齡 3.3（0.9~16.2）歲，其中男女比為1∶1.2。腫瘤位于鞍區(qū)及視神經(jīng)即視路膠質(zhì)瘤（OPG）41 例，位于丘腦及基底節(jié)4例、三腦室3例、四腦室2例、腦干1例、左側(cè)透明隔1 例、左額葉1 例、脊柱1 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲；通過(guò)影像學(xué)及病理診斷為pLGG；接受含卡鉑的聯(lián)合化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重影響生存及生活質(zhì)量的疾病不能耐受化療，如嚴(yán)重心肺疾病；多種藥物過(guò)敏史者；患兒家屬不同意或者無(wú)法配合隨訪(fǎng)。本研究為臨床觀(guān)察研究，臨床診斷及治療均在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院兒科完成，通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［批準(zhǔn)文號(hào)：sjtkyll-lx-2021（68）］，患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 卡鉑化療引發(fā)HSRs 的判定及臨床資料的收集 患兒根據(jù)國(guó)際兒科腫瘤學(xué)會(huì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤委員會(huì)（SIOP-LGG 2004）方案［10］化療：卡鉑 550 mg/m2，第1天；長(zhǎng)春新堿 1.5 mg/m2，第1、8、15天；前4個(gè)療程每 3 周循環(huán) 1 個(gè)療程；第 5~8 療程每 4 周循環(huán) 1 個(gè)療程；之后每6周循環(huán)1個(gè)療程。其中，殘瘤體積大、嚴(yán)重影響視力、腫瘤播散且無(wú)NF1基因突變者前4個(gè)療程時(shí)，同時(shí)聯(lián)合依托泊苷化療，劑量：100 mg/m2，第1~3天。化療前30 min常規(guī)予鹽酸托烷司瓊注射液0.1 mg/kg。

卡鉑化療引發(fā)HSRs 的判定：輸注卡鉑后出現(xiàn)HSRs，根據(jù) NCI 不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)［11］，HSRs 的臨床證據(jù)分為0～5 級(jí)：0 級(jí)：無(wú)反應(yīng)；1 級(jí)（輕度）：短暫性潮紅，皮疹，藥物熱＜38 ℃；2 級(jí)（中度）：體溫≥38 ℃，出現(xiàn)潮紅、皮疹、心悸、風(fēng)疹、手足麻木、輕度支氣管痙攣；3 級(jí)（重度）：需胃腸外用藥、伴或不伴風(fēng)疹、超敏反應(yīng)相關(guān)水腫、支氣管痙攣、低血壓；4級(jí)：危及生命的超敏反應(yīng)；5級(jí)：死亡。

從病例資料中收集pLGG 患兒卡鉑輸注后HSRs 的發(fā)生情況，以及出現(xiàn) HSRs 的時(shí)間、HSRs 的臨床表現(xiàn)及治療方法。

2 結(jié)果

2.1 pLGG 患兒卡鉑化療引發(fā)HSRs 的發(fā)生情況 卡鉑輸注引發(fā)HSRs 的pLGG 患兒共9 例，均在輸注卡鉑1 h 內(nèi)發(fā)生，HSRs 發(fā)病率為16.7%；男4例、女 5 例，男女比例為 1∶1.3，中位年齡為 5.3（1.0~8.4）歲，OPG 7例，左額葉彌漫性星形細(xì)胞瘤1例，中腦毛細(xì)胞黏液性星形細(xì)胞瘤1例。

根據(jù)HSRs 臨床證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，HSRs 分級(jí)為1級(jí)者4 例，表現(xiàn)為輸注卡鉑60 min 內(nèi)出現(xiàn)皮膚散在蕁麻疹，伴癢感，首次HSRs 分別發(fā)生在第10、11、13、15 次卡鉑化療時(shí)發(fā)生。HSRs 分級(jí)為2 級(jí)者4例，表現(xiàn)為輸注卡鉑30 min 內(nèi)全身散在蕁麻疹及風(fēng)團(tuán)伴癢感，輕度嗆咳，首次HSRs 分別發(fā)生在第12、14、15、22 次卡鉑化療時(shí)。HSRs 分級(jí)為 3 級(jí) 1 例，首次發(fā)生于第7 次卡鉑輸注30 min 內(nèi)，首次表現(xiàn)為全身皮膚潮紅伴癢感，嗆咳胸悶，當(dāng)時(shí)分級(jí)為HSRs 2級(jí)；但后續(xù)卡鉑化療時(shí)HSRs 發(fā)生于卡鉑輸注10 min 內(nèi)，除全身皮膚潮紅伴癢感，嗆咳胸悶外還出現(xiàn)輕度低血壓表現(xiàn)，HSRs 癥狀有加重傾向，分級(jí)為3 級(jí)。

2.2 pLGG 患兒卡鉑化療引發(fā)HSRs 治療方法及效果

2.2.1 卡鉑化療引發(fā)首次HSRs 的處理及效果患兒化療過(guò)程中一旦出現(xiàn)HSRs，暫?；煵⒉捎每惯^(guò)敏治療：所有患兒予鹽酸異丙嗪（0.125 mg/kg）肌肉注射、地塞米松（5 mg/m2，單次劑量≤5 mg）靜脈注射治療及水化治療；HSRs 2~3 級(jí)患兒出現(xiàn)嗆咳、支氣管痙攣時(shí)加用吸入用布地奈德霧化及吸氧治療；3級(jí)患兒出現(xiàn)低血壓積極擴(kuò)容、防治過(guò)敏性休克?？惯^(guò)敏治療后患兒HSRs 癥狀均逐漸完全緩解。待HSRs癥狀完全緩解后，患兒均以卡鉑脫敏治療的方法，繼續(xù)順利地完成了當(dāng)日的卡鉑化療，未再次出現(xiàn)HSRs癥狀。卡鉑脫敏治療方法：卡鉑輸注前30 min通過(guò)靜脈給予甲潑尼龍（1 mg/kg），口服氯雷他定（5~10 mg）?？ㄣK配液濃度為1 mg/mL，輸注速度以10 mL/h 開(kāi) 始 輸 注 15 min，15 mL/h 輸 注 15 min，20 mL/h 輸注15 min，30 mL/h 輸注 15 min，60 mL/h輸注15 min，100～150 mL/h 直至輸注結(jié)束，整個(gè)過(guò)程至少持續(xù)3 h。

2.2.2 卡鉑化療后續(xù)療程中的脫敏治療及效果卡鉑化療后續(xù)療程中，從卡鉑治療開(kāi)始時(shí)所有患兒即以卡鉑脫敏治療方法完成化療。其中，HSRs 為1級(jí)者均在30 min 內(nèi)有輕度HSRs，表現(xiàn)為皮疹，予抗過(guò)敏治療且皮疹消退繼續(xù)以卡鉑脫敏治療方法進(jìn)行化療不再次出現(xiàn)HSRs，順利完成當(dāng)次化療，后續(xù)療程繼續(xù)卡鉑脫敏治療的方法化療，患兒HSRs 癥狀無(wú)明顯加重傾向。HSRs 為2 級(jí)的患兒以卡鉑脫敏治療方法輸注卡鉑，但均在10 min 內(nèi)出現(xiàn)HSRs，表現(xiàn)為皮疹及嗆咳，予抗過(guò)敏治療且HSRs 癥狀消退后繼續(xù)以卡鉑脫敏治療方法化療不再次出現(xiàn)HSRs，順利完成當(dāng)次化療，連續(xù)2次出現(xiàn)HSRs則后續(xù)療程中換用順鉑替代卡鉑；其中1 例患兒后續(xù)療程中出現(xiàn)輕度血壓下降，有加重傾向，分級(jí)轉(zhuǎn)為3 級(jí)，暫停當(dāng)次化療，并后續(xù)換用順鉑代替卡鉑治療。

3 討論

卡鉑是第二代鉑類(lèi)化療藥物，可以通過(guò)與DNA堿基的交聯(lián)反應(yīng)抑制癌細(xì)胞中DNA 的復(fù)制，從而阻止癌細(xì)胞的分裂和增殖，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［12］，其與長(zhǎng)春新堿聯(lián)合的化療方案目前已廣泛用于兒童pLGG 的化療中［4］，該方案對(duì)復(fù)發(fā)和新診斷 pLGG 患兒的緩解率分別為52%和62%［13-14］。與第一代鉑類(lèi)藥物順鉑相比，卡鉑導(dǎo)致的神經(jīng)毒性、腎毒性及胃腸反應(yīng)等不良作用有所減少，但隨著其在pLGG 治療過(guò)程中的累積，會(huì)導(dǎo)致不同程度的HSRs［5］，多在卡鉑輸注的幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生，癥狀嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致過(guò)敏性休克而危及生命，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的重視。

PACKER 等［4］報(bào)道的 pLGG 患兒中，卡鉑聯(lián)合長(zhǎng)春新堿化療方案中HSRs 發(fā)生率為7%，LAZZARESCH 等［15］在一項(xiàng) 29 例 pLGG 兒童化療研究中發(fā)現(xiàn)，20%的患兒卡鉑化療時(shí)發(fā)生HSRs。LAFAYCOUSIN 等［6］的報(bào)道中，42%接受卡鉑化療的pLGG兒童在治療過(guò)程中發(fā)生HSRs。另有研究［7-9］發(fā)現(xiàn)，pLGG 兒童卡鉑化療引發(fā)HSRs 的發(fā)生率分別為39%、40%、47%。本研究中，我們也發(fā)現(xiàn)54 例接受卡鉑化療的pLGG 患兒有9 例出現(xiàn)不同程度的HSRs，發(fā)生率為16.7%。

卡鉑引發(fā)HSRs 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但目前普遍認(rèn)為其機(jī)制為IgE 介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)，即速發(fā)型超敏反應(yīng)，且約半數(shù)患者在卡鉑輸注幾分鐘內(nèi)即可發(fā)生，其臨床表現(xiàn)為瘙癢、胸痛、皮疹、嗆咳甚至低血壓等［16］。此外，由 T 細(xì)胞介導(dǎo)的 IV 型超敏反應(yīng)也可能參與發(fā)病，為卡鉑輸注后數(shù)小時(shí)或數(shù)天后發(fā)生的延遲性炎癥反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為接觸性皮炎或者炎性肉芽腫［17］。相關(guān)研究［18］發(fā)現(xiàn)，HSRs 的臨床表現(xiàn)輕重不一，＞50%的患兒表現(xiàn)為中度及以上的HSRs。GENC 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生 HSRs 后再次卡鉑化療會(huì)使HSRs的嚴(yán)重程度較前加重。本研究中9例pLGG卡鉑化療引發(fā)HSRs 患兒中4 例（44.4%）為輕度過(guò)敏（1 級(jí)），表現(xiàn)為輸注卡鉑60 min 內(nèi)出現(xiàn)皮膚散在蕁麻疹。5 例（55.6%）為中重度過(guò)敏（2~3 級(jí)），表現(xiàn)為卡鉑輸注30 min甚至10 min內(nèi)發(fā)生全身皮膚潮紅伴癢感，不同程度嗆咳、支氣管痙攣等；1 例患兒HSRs 發(fā)生后再行卡鉑化療HSRs 癥狀加重，出現(xiàn)血壓下降，與既往報(bào)道中的臨床表現(xiàn)相符。

多項(xiàng)研究［7，15，19］均認(rèn)為，隨著卡鉑化療的次數(shù)增加，發(fā)生HSRs 的風(fēng)險(xiǎn)也有所加劇，首次HSRs 多發(fā)生于第 7 次卡鉑化療之后。GENC 等［7］的研究還認(rèn)為HSRs 更容易發(fā)生于小年齡組的pLGG 患兒中。LAFAY-COUSIN 等［6］認(rèn)為，性別會(huì)影響 HSRs 的發(fā)生，女性更容易在卡鉑化療中發(fā)生HSRs。本研究中的卡鉑化療患兒首次HSRs 均發(fā)生在第7 次卡鉑化療之后，與報(bào)道相似，故臨床中對(duì)卡鉑化療超過(guò)7次的患兒應(yīng)警惕HSRs 的發(fā)生。本研究所有患兒的中位年齡為3.3歲，HSRs患兒中位年齡為5.3歲，與既往報(bào)道中小年齡患兒更容易患HSRs 的結(jié)論存在差異。研究中還發(fā)現(xiàn)9 例發(fā)生HSRs 患兒男女比例為1∶1.3，中重度過(guò)敏者以女孩居多，但本研究中由于樣本數(shù)小，可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上偏倚，仍需進(jìn)一步研究導(dǎo)致HSRs的高危因素。

目前國(guó)際兒科腫瘤協(xié)會(huì)認(rèn)為，兒童發(fā)生較為嚴(yán)重的HSRs 后不再建議繼續(xù)使用含卡鉑的化療方案，而是使用替代藥物組合（如順鉑/長(zhǎng)春新堿和環(huán)磷酰胺/長(zhǎng)春新堿）［20］。但由于順鉑的腎毒性、耳毒性等不良反應(yīng)遠(yuǎn)高于卡鉑，且既往研究中pLGG 患兒對(duì)卡鉑聯(lián)合長(zhǎng)春新堿的化療方案較為敏感，故目前多項(xiàng)研究嘗試了卡鉑脫敏支持治療下的化療［7，9，16］。脫敏治療的主要方法為輸注過(guò)程中緩慢提高液體濃度，使患兒緩慢接觸過(guò)敏原，這種以固定時(shí)間間隔遞送小劑量遞增抗原的給藥方式可能會(huì)緩慢消耗IgE 抗體，在藥物達(dá)到致敏劑量時(shí)反應(yīng)性下降，不再引發(fā)急性反應(yīng)［5］。LAZZARESCHI 等［15］報(bào)道了一種使6 例卡鉑化療后發(fā)生HSRs 的患兒成功脫敏的方案，該方案為未額外給予抗過(guò)敏藥物的前提下緩慢增加輸注速度，具體包括標(biāo)準(zhǔn)劑量的卡鉑（175 mg/m2溶于 100 mL 鹽水中），輸液速度從0.3 mg/（m2·min）的劑量開(kāi)始，每 30 分鐘加速 1 次，分5步達(dá)到2.4 mg/（m2·min）。2012年GENC等［7］對(duì)9 例 pLGG 患兒實(shí)施了輸注速度從 0.1 mg/（m2·min）起始并每15分鐘加速一次的七步脫敏方案，成功率為 66.6%。 SHAH 等［9］的 研 究 中 輸 注 速 度 自0.01 mg/（m2·min）開(kāi)始，每15 分鐘分九步逐漸增加輸注速度，卡鉑脫敏成功率為76%。然而，在LAFAY-COUSIN 等［6］及 DODGSHUN 等［8］的 研 究 中 發(fā)現(xiàn)，脫敏治療的成功率與上述研究相比較低，他們分析原因可能為起始輸注濃度高于上述研究或逐步增加藥物輸注劑量的速度太快。在本研究中患兒卡鉑化療過(guò)程中發(fā)生HSRs 后，予抗過(guò)敏治療后HSRs 癥狀可緩解，繼續(xù)采用卡鉑脫敏治療的方法輸注卡鉑不再產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，可完成當(dāng)次治療，考慮原因可能為超敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)大量抗體已消耗，故當(dāng)日繼續(xù)化療時(shí)不再產(chǎn)生超敏反應(yīng)。但后續(xù)療程中采用卡鉑脫敏治療的方法輸注卡鉑每次仍發(fā)生HSRs，且1 例患兒有癥狀加重的傾向，考慮目前脫敏治療的效果仍有局限。因此，本研究中pLGG 患兒卡鉑化療引發(fā)HSRs 患兒后續(xù)的治療中也可嘗試通過(guò)降低起始藥物濃度以及再次減緩輸注速度來(lái)改良脫敏治療的方案。

綜上所述，9 例（16.7%）pLGG 患兒卡鉑化療過(guò)程中發(fā)生了不同程度的HSRs，均發(fā)生于第7 次卡鉑化療后，中重度患兒以女孩居多，脫敏支持治療下卡鉑化療可使患兒繼續(xù)完成化療，但存在較大風(fēng)險(xiǎn)，需繼續(xù)改善脫敏方案或?qū)ふ腋m合此類(lèi)患兒的治療方式。