鄭小維，陳思穎，張蔚鵬，董亞琳（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，西安 710061）

乳腺癌多藥耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)策略研究進(jìn)展Δ

鄭小維＊，陳思穎，張蔚鵬，董亞琳#（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，西安 710061）

目的：為乳腺癌的化療提供參考。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)乳腺癌多藥耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)策略的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：乳腺癌多藥耐藥產(chǎn)生的機(jī)制復(fù)雜，化學(xué)藥物、細(xì)胞因子、免疫治療、基因技術(shù)、中藥、藥物載體等逆轉(zhuǎn)策略能有效逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥。針對(duì)不同的乳腺癌耐藥分子機(jī)制，開發(fā)新的逆轉(zhuǎn)劑和逆轉(zhuǎn)策略，有助于解決乳腺癌多藥耐藥這一難題。

乳腺癌；多藥耐藥；耐藥機(jī)制；逆轉(zhuǎn)策略

＊藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：029-85323241。E-mail：zhengxiaowei_1990@163.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：029-85323241。E-mail：dongyalin@mail.xjtu.edu.cn

乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，是一種嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的腫瘤。隨著人們對(duì)乳腺癌生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及治療理念的轉(zhuǎn)變，乳腺癌的治療形成了局部治療與全身治療并重的模式。其中，化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）是利用化學(xué)藥物破壞腫瘤細(xì)胞的一種全身治療方式，對(duì)術(shù)前縮小或消滅病灶，術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移起著不可替代的作用。然而，臨床治療中常因乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥（Multidrug resistance，MDR）而導(dǎo)致化療失敗[1]。

腫瘤MDR是指腫瘤細(xì)胞不僅對(duì)同類型的抗腫瘤藥產(chǎn)生耐藥，而且對(duì)其他未接觸過的、結(jié)構(gòu)與作用靶點(diǎn)不同的抗腫瘤藥也能產(chǎn)生交叉耐藥現(xiàn)象[2]。腫瘤MDR產(chǎn)生的機(jī)制、尋找安全有效的耐藥逆轉(zhuǎn)劑及逆轉(zhuǎn)策略、避免MDR現(xiàn)象是當(dāng)前國內(nèi)外抗腫瘤耐藥研究的熱點(diǎn)。筆者現(xiàn)擬就乳腺癌MDR產(chǎn)生的主要機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)策略的研究進(jìn)展作一綜述。

1 乳腺癌MDR的主要機(jī)制

乳腺癌MDR產(chǎn)生的機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，常被認(rèn)為是多種機(jī)制聯(lián)合作用的結(jié)果，這些機(jī)制包括：（1）膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高表達(dá)；（2）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和活化障礙；（3）藥物靶點(diǎn)質(zhì)和量的改變；（4）酶系統(tǒng)改變；（5）DNA修復(fù)功能增強(qiáng)；（6）細(xì)胞凋亡受到抑制；（7）激素受體減少。但是，具體機(jī)制尚未完全明確，目前研究最多的是以下幾方面。

1.1 膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高表達(dá)

膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、MDR相關(guān)蛋白（Multidrug resistance-associated protein，MRP）、乳腺癌耐藥蛋白（Breastcancer resistance protein，BCRP）、肺耐藥蛋白（Lung resistance protein，LRP），其通過阻止化療藥物進(jìn)入細(xì)胞或?qū)⒒熕幬飶陌麅?nèi)泵至胞外，使得胞內(nèi)藥物濃度降低而無法殺死腫瘤細(xì)胞，從而介導(dǎo)乳腺癌MDR的發(fā)生[3-5]。

1.2 酶系統(tǒng)改變

谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（Glutathione S-transferase，GST）和細(xì)胞色素P450酶家族等均誘導(dǎo)化療藥物發(fā)生代謝而引起乳腺癌MDR。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（Topoisomerase，Topo）Ⅱ廣泛分布于細(xì)胞核內(nèi)，在染色體分離和DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等過程中發(fā)揮著重要的作用[6]。細(xì)胞內(nèi)TopoⅡ含量和活性下降都會(huì)直接影響DNA酶解復(fù)合物，使得乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生MDR。

1.3 細(xì)胞凋亡受到抑制

細(xì)胞凋亡是幫助機(jī)體消除有害細(xì)胞、防止其過度生長(zhǎng)的程序化細(xì)胞死亡的方式，凋亡途徑受到抑制會(huì)引起腫瘤MDR的發(fā)生。Wang QP等[7]和Wang Y等[8]的研究表明，細(xì)胞凋亡相關(guān)因子及基因，如核轉(zhuǎn)錄因子（Nuclear transcription factor，NF）-κB、B淋巴細(xì)胞瘤（B-cell lymphoma，Bcl）-2基因、活素（Livin）基因、生存素（Survivin）基因、P53抑癌基因等都能調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的凋亡抑制過程，降低對(duì)化療藥物的敏感性，引起乳腺癌MDR。

1.4 其他

近年來，許多文獻(xiàn)相繼報(bào)道，腫瘤干細(xì)胞和新的耐藥分子標(biāo)志物也是導(dǎo)致乳腺癌化療耐藥的關(guān)鍵因素。其中，細(xì)胞膜角蛋白（Cytokeratin，CK）8、膠轉(zhuǎn)蛋白（Transgelin）2、核仁磷酸蛋白（Nucleophosm in，NPM）不僅在乳腺癌組織中存在高表達(dá)，而且與乳腺癌MDR密切相關(guān)。Liu F等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CK8在人乳腺癌米托蒽醌耐藥細(xì)胞（MCF-7/MX）中高表達(dá)。Chen S等[10]研究表明，人乳腺癌紫杉醇耐藥細(xì)胞MCF-7/PTX中Transgelin 2的表達(dá)比人乳腺癌敏感細(xì)胞（MCF-7）高15.48倍。Chen S等[11]研究證實(shí)，NPM在人乳腺癌甲氨蝶呤耐藥細(xì)胞（MCF-7/ MTX）中的表達(dá)比MCF-7細(xì)胞高4.05倍。

2 乳腺癌MDR的逆轉(zhuǎn)策略

目前，MDR是阻礙腫瘤化療成功的一大難點(diǎn)，對(duì)MDR及其逆轉(zhuǎn)策略的研究已成為國內(nèi)外抗腫瘤耐藥研究的熱點(diǎn)。迄今報(bào)道的逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞MDR的策略主要有以下幾種。

2.1 化學(xué)藥物逆轉(zhuǎn)

目前，開發(fā)的抑制腫瘤細(xì)胞MDR的化學(xué)藥物大部分是P-gp抑制劑，通過抑制P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)活性或者與化療藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合P-gp的底物結(jié)合位點(diǎn)而抑制其功能，從而增加化療藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的積蓄，逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。根據(jù)特點(diǎn)可將其分為三代。

第一代MDR逆轉(zhuǎn)劑主要包括：鈣離子通道阻滯藥、鈣調(diào)蛋白抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、喹啉類化合物、抗生物素類化合物等。Yang L等[12]運(yùn)用羅丹明123外排方法和流式細(xì)胞術(shù)證明維拉帕米能提高阿霉素在人乳腺癌阿霉素耐藥細(xì)胞（MCF-7/ADR）內(nèi)含量，誘導(dǎo)該細(xì)胞發(fā)生凋亡，有效地逆轉(zhuǎn)該細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥。由于這類抑制劑對(duì)P-gp的特異性較低，有效逆轉(zhuǎn)濃度高于臨床應(yīng)用的安全范圍，副作用大，因此不適合臨床用于逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。

第二代MDR逆轉(zhuǎn)劑主要包括：右旋維拉帕米、右尼古地平、伐司樸達(dá)（Psc833）和比立考達(dá)（Vx710）等。第二代MDR逆轉(zhuǎn)劑與第一代的結(jié)構(gòu)相似，但具有更好的藥理活性。Bajelan E等[13]研究表明，Psc833是有效的MDR調(diào)節(jié)劑，和阿霉素聯(lián)用能很好地逆轉(zhuǎn)人乳腺癌阿霉素耐藥細(xì)胞T47D/TAMR-6的耐藥性，提高該細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性。但是，第二代MDR逆轉(zhuǎn)劑會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制細(xì)胞色素P450酶的活性，改變其他化療藥物的藥動(dòng)學(xué)特征，增加化療藥物的毒性反應(yīng)，也限制了第二代MDR逆轉(zhuǎn)劑的使用。

第三代MDR逆轉(zhuǎn)劑主要包括：苯甲酰亞胺衍生物（XR9576）、環(huán)丙基二苯并環(huán)庚烷類物質(zhì)（LY335979）、取代二芳基咪唑衍生物（ONT-093）等，是能直接與P-gp結(jié)合而逆轉(zhuǎn)MDR的化合物。Abu Ajaj K等[14]運(yùn)用羅丹明123外排方法和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，LY335979能降低MCF-7/ADR細(xì)胞中P-gp的含量，逆轉(zhuǎn)其耐藥性。與前兩代逆轉(zhuǎn)劑相比，第三代MDR逆轉(zhuǎn)劑顯示出很強(qiáng)的特異性和選擇性，不會(huì)影響臨床聯(lián)用的其他化療藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，有較強(qiáng)的耐藥逆轉(zhuǎn)效果，有較廣闊的臨床應(yīng)用前景。

2.2 細(xì)胞因子逆轉(zhuǎn)

細(xì)胞因子（Cytokine）是由多種細(xì)胞合成分泌，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖分化、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與腫瘤消長(zhǎng)等作用的多肽類活性分子。腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）-α等對(duì)腫瘤細(xì)胞MDR的逆轉(zhuǎn)作用受到了眾多學(xué)者的青睞，通過抑制P-gp的功能或合成，改善細(xì)胞膜通透性并提高細(xì)胞對(duì)藥物的蓄積能力，影響GST或TopoⅡ的活性等機(jī)制逆轉(zhuǎn)耐藥。Shi Z等[15]研究表明，IL-6、IL-8與乳腺癌耐藥密切聯(lián)系，運(yùn)用小干擾RNA（RNA interference，RNAi）技術(shù)下調(diào)IL-6、IL-8的表達(dá)后，逆轉(zhuǎn)了該耐藥細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥性。Zhang L等[16]運(yùn)用MTT法和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，MCF-7/ ADR細(xì)胞經(jīng)過IFN-α處理后阿霉素的半數(shù)抑制濃度（IC50）值比處理前下降830倍，胞內(nèi)的阿霉素積累增多，增強(qiáng)阿霉素的細(xì)胞毒性作用，明顯逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥。

2.3 免疫治療逆轉(zhuǎn)

隨著免疫學(xué)的飛速發(fā)展，對(duì)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中分子機(jī)制及基因改變愈發(fā)深入，免疫治療以其特異性高、對(duì)正常組織損傷小等優(yōu)點(diǎn)在乳腺癌的治療中占據(jù)特殊地位。免疫治療能夠激發(fā)人體自身的抗腫瘤免疫反應(yīng)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。單克隆抗體藥物在乳腺癌耐藥領(lǐng)域發(fā)揮著極其重要的作用。Ishizuna K等[17]發(fā)現(xiàn)，患者使用貝伐單抗后提高了對(duì)紫杉醇的敏感性，延長(zhǎng)了無進(jìn)展生存期，獲得了良好的治療效果。陳文慧等[18]研究表明，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子單克隆抗體（bFGFmAb）可下調(diào)MCF-7/ADR細(xì)胞中P-gp的表達(dá)率，有效逆轉(zhuǎn)對(duì)阿霉素、吉西他濱、奧沙利鉑的耐藥性，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)分別為4.46、4.25、2.18倍。

2.4 基因技術(shù)逆轉(zhuǎn)

基因治療技術(shù)是指將外源特定基因?qū)氚屑?xì)胞，糾正因基因缺陷和異常引起的疾病，達(dá)到治療目的，包括反義寡核苷酸技術(shù)、RNAi技術(shù)、核酶技術(shù)。通過抑制靶基因或信使RNA（Messenger RNA，mRNA）的表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。Xing AY等[19]研究發(fā)現(xiàn)，MCF-7/ADR細(xì)胞轉(zhuǎn)染相應(yīng)的反義寡核苷酸后，MDR1基因的mRNA水平下降，阿霉素和長(zhǎng)春花堿對(duì)該耐藥細(xì)胞的IC50值都降低，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)分別為8.0、9.4倍。Zhang H等[20]將化學(xué)合成的卷曲同源物（Frizzled，F(xiàn)ZD）1基因干擾RNA轉(zhuǎn)染到MCF-7/ ADR細(xì)胞中，降低了FZD1蛋白表達(dá)水平，同時(shí)也下調(diào)了MDR1基因的mRNA水平，抑制細(xì)胞活性，逆轉(zhuǎn)其耐藥。Gao P等[21]研究表明，MCF-7/ADR細(xì)胞轉(zhuǎn)染抗MDR1核酶質(zhì)粒后能有效地抑制P-gp表達(dá)，逆轉(zhuǎn)耐藥。

2.5 中藥逆轉(zhuǎn)

中藥有效成分能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR，具有作用靶點(diǎn)多、安全有效、成本低等特點(diǎn)，使得中藥在抗腫瘤方面有非常廣闊的應(yīng)用前景。目前，許多中藥被證實(shí)具有逆轉(zhuǎn)乳腺癌MDR活性，如川芎嗪、丹皮酚、槲皮素、五味子甲素等。Zhang Y等[22]運(yùn)用MTT和Western Blot方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能下調(diào)MCF-7/ ADR細(xì)胞胞膜P-gp的表達(dá)，增加胞內(nèi)阿霉素的聚集，逆轉(zhuǎn)該細(xì)胞的耐藥。Cai J等[23]研究表明，非細(xì)胞毒性劑量丹皮酚（15、30、60μmol/L）能顯著下調(diào)MCF-7/PTX細(xì)胞的耐藥分子靶標(biāo)Tran-sgelin 2表達(dá)水平，降低紫杉醇對(duì)該細(xì)胞的IC50值，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)分別為3.32、5.88、8.18倍，有效逆轉(zhuǎn)其耐藥。

2.6 藥物載體逆轉(zhuǎn)

近年來，將藥物載體作為腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)策略已引起國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，其中對(duì)膠束、脂質(zhì)體、納米粒逆轉(zhuǎn)MDR的報(bào)道較多。與普通制劑相比，這些藥物載體具有安全可靠、藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)、療效增加、靶向性提高等優(yōu)點(diǎn)。膠束、脂質(zhì)體和納米粒將化療藥物包裹后送進(jìn)腫瘤細(xì)胞，有效避免P-gp對(duì)化療藥物的外排，逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR[24-25]。Wang X等[26]體內(nèi)外研究表明，用二氧化硅納米顆粒負(fù)載阿霉素進(jìn)入人乳腺癌耐藥細(xì)胞后，可減少阿霉素的外排，克服該細(xì)胞的耐藥性。LiX等[27]用單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物（mPEG-PLA）和普朗尼克L61制成的混合膠束攜帶紫杉醇進(jìn)入MCF-7/ADR細(xì)胞，MTT和羅丹明123外排方法證明，該混合膠束（含3.85%普朗尼克L61）能逆轉(zhuǎn)改耐藥細(xì)胞的耐藥性，增加胞內(nèi)紫杉醇的富集，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)達(dá)11.29倍。

2.7 其他逆轉(zhuǎn)方式

張霖等[28]用MTT法檢測(cè)熱療前后MCF-7/ADR細(xì)胞對(duì)阿霉素、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺的耐藥性的變化。結(jié)果表明，其IC50值分別下降21.2%、14.9%、16.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），逆轉(zhuǎn)機(jī)制與抑制P-gp的表達(dá)有關(guān)。張翠寧等[29]的體外研究表明，脈沖磁場(chǎng)（PMF）能有效逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥，其中110Hz、40mT照射條件逆轉(zhuǎn)效果最好，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)達(dá)5倍，逆轉(zhuǎn)機(jī)制可能是熱療后P-gp的表達(dá)水平下調(diào)。

3 結(jié)語

乳腺癌MDR是導(dǎo)致乳腺癌化療失敗的主要原因，產(chǎn)生乳腺癌MDR的機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全解釋清楚，還需對(duì)乳腺癌MDR機(jī)制進(jìn)行更深入地探究。目前，化學(xué)藥物、細(xì)胞因子、免疫治療、基因技術(shù)、中藥、藥物載體都在乳腺癌耐藥的治療中取得了可喜的成果，但依然存在一些不足。這些耐藥逆轉(zhuǎn)策略的研究多數(shù)停留在體外研究階段，缺少相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)。腫瘤干細(xì)胞是導(dǎo)致腫瘤MDR的關(guān)鍵因素，對(duì)其耐藥機(jī)制的研究有助于開展針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的靶向治療，克服乳腺癌MDR。據(jù)報(bào)道，采用雙向凝膠電泳（two-dimensional gel electrophoresis，2-DE）、基體輔助激光解吸電離-飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)（Matrixassisted laser desorption ionization-time of flightmass spectrometry，MALDI-TOF-MS）、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（liquid chromatographytandem mass spectrometry，LC-MS/MS）法等蛋白質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)篩選出的乳腺癌MDR新的分子標(biāo)志物與乳腺癌MDR緊密相關(guān)，因此，針對(duì)這些耐藥分子標(biāo)志物設(shè)計(jì)合成安全、高效的靶向逆轉(zhuǎn)劑，能為逆轉(zhuǎn)乳腺癌MDR提供新的途徑，有助于解決臨床乳腺癌化療難題。

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（編輯：陶婷婷）

R730.5

A

1001-0408（2015）20-2864-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.20.44

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81473177）

2014-09-05

2014-12-18）