徐 巍，牟 燕，李宏建（山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250014）

口服給藥是目前最常用、最易被患者接受的一種給藥體系[1]。然而，很多難溶性藥物在口服給藥時(shí)都存在生物利用度低的問(wèn)題。藥物口服后必須首先經(jīng)過(guò)胃腸道黏液中各種酶的降解，透過(guò)上皮細(xì)胞的黏液層才能被吸收。藥物的生物利用度主要取決于藥物自身的性質(zhì)和生理環(huán)境：藥物自身性質(zhì)如在胃的酸性環(huán)境中，藥物穩(wěn)定性、黏膜滲透性、在黏液中的溶解度等都會(huì)影響藥物的生物利用度；而生理環(huán)境如胃排空時(shí)間、胃腸道通過(guò)時(shí)間、局部pH、吸收表面積、酶活性以及結(jié)腸部位微生物群等同樣會(huì)影響藥物的吸收。因此，為了使藥物能夠更好地被吸收，提高其生物利用度，口服藥物需要在胃部低pH條件下維持穩(wěn)定，并具備良好的溶解特性以及恰當(dāng)?shù)挠H水親油平衡值來(lái)透過(guò)腸黏膜。為了實(shí)現(xiàn)上述要求，一些相應(yīng)的措施如控制藥物粒徑、藥物成鹽處理以提高溶解度、藥物前藥的制備等措施已得到了應(yīng)用。納米載體如聚合物膠束可為藥物提供保護(hù)性外殼，避免其在胃腸道環(huán)境中被破壞，加之在時(shí)間和空間上的控釋作用，都潛在地增加了藥物的吸收程度，為口服給藥提供了一個(gè)明確的方向。聚合物膠束作為遞送難溶性藥物的載體，可克服口服給藥時(shí)的一些限制性因素，提高藥物的生物利用度。筆者以“Polymeric micelle”“Indissolvable drug”“Bioavailability”等為關(guān)鍵詞，在PubMed、Elsevier ScienceDirect、Springer Link等數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢1989－2014年的文獻(xiàn)，綜述聚合物膠束作為難溶性藥物載體提高生物利用度的原理、不同性質(zhì)膠束的應(yīng)用以及聚合物膠束在口服給藥系統(tǒng)中的前景和研究方向，并分別從聚合物膠束的特異穩(wěn)定性、pH敏感膠束的控釋性、生物黏附膠束的生物黏附性以及P糖蛋白（P-gp）制劑抑制外排泵活性4個(gè)方面，闡述聚合物膠束在提高難溶性藥物生物利用度方面的應(yīng)用前景。結(jié)果共查詢到相關(guān)文獻(xiàn)138篇，其中有效文獻(xiàn)28篇，現(xiàn)綜述如下。

1 聚合物膠束概述

聚合物膠束是由兩親性嵌段共聚物在水性介質(zhì)中自發(fā)形成的一種核殼結(jié)構(gòu)。這一自發(fā)過(guò)程需要在嵌段共聚物的濃度升高至某一特定濃度即臨界膠束濃度（CMC）時(shí)才會(huì)出現(xiàn)。當(dāng)達(dá)到CMC時(shí)，嵌段共聚物的疏水端會(huì)聚集成團(tuán)形成疏水內(nèi)核，降低與水分子的相互作用，最終導(dǎo)致類(lèi)似于囊泡結(jié)構(gòu)或核殼結(jié)構(gòu)的形成。目前，將疏水藥物包封于膠束中最常用的方法是透析法、水包油溶劑揮發(fā)法和固體分散法，其他方法還包括直接溶解法、絡(luò)合法、化學(xué)鍵合法等。

2 聚合物膠束提高難溶性藥物生物利用度的原理

聚合物膠束提高難溶性藥物生物利用度主要通過(guò)以下4種途徑：（1）保護(hù)作用。聚合物膠束可為藥物提供保護(hù)性親水外殼，避免藥物在胃腸道途徑中遭到破壞。（2）控釋性。藥物可被遞送至胃腸道的某一具體位置而發(fā)揮藥效（治療窗）。為將藥物遞送至治療窗部位，可將親水材料進(jìn)行表面修飾，連接一些不同功能的基團(tuán)，如pH敏感膠束、受體介導(dǎo)的膠束等。（3）通過(guò)生物黏附性提高藥物在腸道中的滯留時(shí)間。（4）抑制外排泵活性，增加靶區(qū)藥物累積濃度。

3 聚合物膠束在提高藥物生物利用度中的應(yīng)用

3.1 聚合物膠束的特異穩(wěn)定性用于提高口服藥物生物利用度[2]

藥物口服后易受到胃腸道理化環(huán)境的影響，在到達(dá)靶部位之前發(fā)生降解，降低藥物的吸收。為了保證將藥物運(yùn)送至靶部位，聚合物膠束必須具有特殊的穩(wěn)定性，才能避免在逐步稀釋的條件下發(fā)生降解，保證其核殼結(jié)構(gòu)的完整性。一般而言，聚合物膠束存在兩方面的穩(wěn)定性：熱力學(xué)穩(wěn)定性和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。

聚合物膠束為保證其熱力學(xué)穩(wěn)定性，嵌段共聚物的濃度需要高于其CMC，而CMC受到嵌段共聚物親水親油平衡值的影響。據(jù)報(bào)道，CMC與成核材料的疏水性成反比關(guān)系：在親水嵌段保持穩(wěn)定的前提下，疏水嵌段比例越長(zhǎng)CMC越低[2]。一般而言，聚合物膠束的CMC（1×10－6～1×10－7mol/L）明顯低于表面活性劑形成膠束的CMC（1×10－3～1×10－4mol/L），CMC較低有利于在逐步稀釋過(guò)程中保持膠束結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。另一方面，當(dāng)聚合物材料濃度低于其CMC時(shí)，聚合物膠束動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性在維持膠束核殼結(jié)構(gòu)中便發(fā)揮著重要作用。與表面活性劑膠束不同，聚合物膠束的疏水內(nèi)核結(jié)構(gòu)更堅(jiān)硬，使其具備更高的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。因此，在低于其CMC時(shí)，聚合物膠束的降解速率會(huì)相對(duì)較低，從而保證聚合物膠束在到達(dá)靶部位之前結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，保證藥物含量，進(jìn)而有利于提高藥物的生物利用度。

3.2 pH敏感聚合物膠束用于提高口服藥物生物利用度

傳統(tǒng)聚合物膠束雖然能夠提高藥物的溶解度，但是在提高藥物滲透性以及生物利用度方面仍受到一定的限制。藥物在胃腸道環(huán)境中保持游離狀態(tài)是其被吸收的一個(gè)重要前提，然而當(dāng)聚合物材料濃度大于CMC時(shí)，聚合物膠束結(jié)構(gòu)穩(wěn)定藥物的釋放只能通過(guò)擴(kuò)散作用，這有可能阻礙了藥物的完全釋放。

Camilleri M等[1]曾對(duì)健康人體的胃排空時(shí)間和小腸通過(guò)時(shí)間進(jìn)行測(cè)定，得出胃排空時(shí)間為177 min，而小腸通過(guò)時(shí)間為168 min。因此，聚合物膠束經(jīng)口服后有可能在藥物完全釋放之前即已被排泄掉。許多能夠提高疏水藥物生物利用度的聚合物膠束在小腸環(huán)境中均表現(xiàn)出藥物釋放時(shí)間長(zhǎng)于通過(guò)時(shí)間的現(xiàn)象，這一規(guī)律同樣適用于表面活性劑膠束[3]。因此，疏水藥物在被設(shè)計(jì)成口服制劑時(shí)，需要控制藥物的釋放速率，既要避免藥物在稀釋過(guò)程中過(guò)度析出產(chǎn)生沉淀，又要避免藥物釋放不完全。

在眾多形成聚合物膠束的載體材料中，含有多元酸和多元堿基團(tuán)的嵌段共聚物能夠賦予膠束pH敏感特性[4]。在兩親性嵌段共聚物中，形成內(nèi)核的疏水端若含有堿性基團(tuán)如胺類(lèi)則會(huì)在高pH條件下呈現(xiàn)非電離狀態(tài)，具備疏水特性；而當(dāng)pH降低時(shí)，堿性基團(tuán)出現(xiàn)質(zhì)子化狀態(tài)，親水特性增強(qiáng)，膠束發(fā)生解離，迅速釋放藥物。與此相反，含有酸性基團(tuán)內(nèi)核的單體材料在低pH條件下不帶電荷，呈疏水特性；而在高pH條件下呈負(fù)電荷，具有親水特性。聚合物疏水嵌段只有在pH高于酸性基團(tuán)的pKa值（酸度系數(shù)，系一個(gè)特定的平衡常數(shù)，代表一種酸解離氫離子的能力。一種酸的pKa越大則酸性越弱，pKa越小則酸性越強(qiáng)）時(shí)才具備疏水特性，聚集形成膠束疏水內(nèi)核；而當(dāng)pH低于pKa值時(shí)，離子化的聚合物材料會(huì)增加其極性和親水性。聚合物材料之間由于靜電斥力的增加會(huì)最終導(dǎo)致膠束的解離，實(shí)現(xiàn)藥物的釋放。目前，已有文獻(xiàn)報(bào)道指出，在載體材料疏水嵌段嵌合諸如L-組氨酸、叔胺等基團(tuán)，能夠在特定pH條件下增強(qiáng)其親水性，從而實(shí)現(xiàn)聚合物膠束藥物在特異環(huán)境的控釋[5]。

Kim S等[6]曾推測(cè)，含有酸性基團(tuán)的聚合物膠束在小腸環(huán)境中的穩(wěn)定性會(huì)降低，從而實(shí)現(xiàn)疏水藥物在小腸部位的快速釋放。為驗(yàn)證這一假設(shè)，其以紫杉醇（PTX）為模型藥物，并合成了一種含有羧酸基團(tuán)修飾（≤50%）的新型pH敏感嵌段共聚物材料（PEG-b-VBODENA），用以驗(yàn)證該pH敏感聚合物膠束中PTX在不同pH條件下的釋放特性。在該研究中，非離子化的疏水材料通過(guò)自我交聯(lián)而形成膠束結(jié)構(gòu)，而修飾的羧酸基團(tuán)則賦予膠束pH敏感特性。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，PTX的釋放明顯受到介質(zhì)中pH的影響，當(dāng)pH升高至pKa值時(shí)，聚合物膠束會(huì)迅速解離，從而大量釋放藥物。經(jīng)羧酸基團(tuán)修飾的PTX-聚合物膠束在模擬小腸環(huán)境中（pH 6.5）12 h內(nèi)釋放完全，而未經(jīng)修飾的膠束釋放速率明顯降低。因此，在該項(xiàng)研究中，pH敏感聚合物膠束能夠控制PTX的釋放，提高小腸部位PTX的濃度，進(jìn)而提高口服給藥時(shí)PTX的生物利用度。Sant VP等[7]制備了一種新型pH敏感材料[PEG-b-P（AlA-co-MAA）]，該材料具有pH依賴的聚合特性，能夠在pH低于4.7的酸性環(huán)境中形成超分子膠束；且隨著pH升高，羧基離子化，膠束能夠發(fā)生部分甚至完全解離。為了驗(yàn)證該pH敏感聚合物膠束是否具備提高難溶性藥物生物利用度的特性，以非諾貝特（FNB）作為模型藥物通過(guò)水包油乳化法與膠束進(jìn)行結(jié)合，并進(jìn)行體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究，結(jié)果表明FNB-pH敏感聚合物膠束與FNB粗混懸液和FNB商業(yè)化產(chǎn)品Lipidil MicroR相比，生物利用度分別提高了156%和15%。這一結(jié)果同樣表明，pH敏感聚合物膠束能夠提高疏水藥物的生物利用度。

3.3 生物黏附性膠束用于提高口服藥物生物利用度

口服給藥的納米載體需要黏附于胃腸道黏膜層并透過(guò)黏膜層才能得以吸收。一般而言，黏膜組織表面覆蓋有一層致密的黏彈性組織，這一保護(hù)層能夠?qū)⑽改c道途徑中的外源性粒子迅速移除，這一特有的清除機(jī)制能夠顯著降低藥物的吸收[8]。為了能夠增加藥物透過(guò)黏膜層的量，大分子生物黏附性材料可被用于生物黏附性膠束的制備[9]。生物黏附性膠束主要通過(guò)以下3個(gè)方面的途徑實(shí)現(xiàn)口服藥物生物利用的提高：首先，提高藥物在黏膜處的滯留性能，并最終提高藥物在胃腸道途徑中的滯留時(shí)間；其次，生物黏附性材料可以膨脹，能夠填充黏膜表面的縫隙，有助于提高藥物與小腸黏膜接觸的表面積，增強(qiáng)與黏膜表面的作用[10]；最后，生物黏附性可將聚合物膠束特異性地黏附于靶區(qū)，提高局部藥物濃度。

據(jù)報(bào)道，生物黏附性和藥物生物利用度之間存在著直接的聯(lián)系，因此為提高口服藥物的生物利用度，與消化道黏膜建立起生物黏附作用是一個(gè)關(guān)鍵因素[11]。實(shí)際上，生物黏附作用的建立主要就是與吸收黏膜直接接觸時(shí)能夠?qū)⑤d體固定化，這一作用進(jìn)而有助于建立膠束內(nèi)部與血液循環(huán)中藥物的濃度梯度，最終實(shí)現(xiàn)藥物生物利用度的提高。

羧甲基纖維素、海藻酸鹽、殼聚糖（Chitosan，CS）及其衍生物等是常用的安全性較高的生物黏附材料。生物黏附材料，尤其是正電性的生物黏附材料在延長(zhǎng)粒子滯留時(shí)間、提高藥物吸收方面具有更好的效果。CS是一個(gè)眾所周知的天然陽(yáng)離子聚合物，因其具有無(wú)毒、低免疫原性、生物相容性高的特點(diǎn)而受到越來(lái)越多的關(guān)注[12]。在低于pH 6.5的環(huán)境下，CS呈正電性，能夠與腸黏膜上的糖蛋白產(chǎn)生靜電作用，進(jìn)而產(chǎn)生生物黏附性。除此之外，CS由于其生物黏附作用以及具有打破膜間緊密連接的能力而被廣泛應(yīng)用于DNA和蛋白質(zhì)藥物的口服遞送[13]?？紤]到CS在高于材料pKa（6.4）時(shí)的低溶解性，一些親水性強(qiáng)的CS衍生物已得到廣泛開(kāi)發(fā)，如乙二醇CS、脫乙酰CS等，這些衍生物能夠在一個(gè)廣泛的pH范圍內(nèi)維持較好的溶解度[14]。

上述研究的生物黏附材料主要是通過(guò)靜電力、氫鍵、范德華力等非特異性作用力與黏膜進(jìn)行鍵合，發(fā)揮生物黏附作用。若要獲得更強(qiáng)的生物黏附作用，可通過(guò)在載體材料中進(jìn)行靶向因子（外源性凝集素）[15]或活性基團(tuán)（硫醇基）的修飾[16]。凝集素是一類(lèi)非免疫原性的蛋白或糖蛋白，能夠特異性地識(shí)別糖分子進(jìn)而特異性地結(jié)合于糖基化的膜結(jié)構(gòu)。糖分子廣泛存在于哺乳動(dòng)物中的糖蛋白和糖脂結(jié)構(gòu)中，通過(guò)與黏膜表面糖蛋白和糖脂中的糖分子進(jìn)行結(jié)合，凝集素既能延長(zhǎng)運(yùn)載藥物在小腸中的滯留時(shí)間，又能促進(jìn)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用[17]。除凝集素外，膠束的硫醇化作用同樣能提高藥物的口服吸收。Bernkop-Schnürch A等[18]指出，對(duì)聚合物膠束進(jìn)行硫醇化處理，能夠與黏膜中糖蛋白的半胱氨酸區(qū)域特異性地形成二硫鍵，增強(qiáng)其生物黏附作用。硫醇化的聚合物材料同樣能夠抑制酶活性，提高藥物的滲透作用，最終提高藥物的吸收。

3.4 P-gp抑制劑膠束用于提高口服藥物生物利用度

藥物在腸黏膜表面除了能夠被攝取外，還有可能被其表面的外排泵泵出細(xì)胞外，降低疏水藥物的生物利用度。在這些外排轉(zhuǎn)運(yùn)體中，最廣為人知的就是P-gp。P-gp是一種分子質(zhì)量為170 kDa的膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，屬于三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合盒的一種[19]。利用ATP，P-gp能夠?qū)⒁幌盗邢鄬?duì)疏水的、兩親性的藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外。鑒于P-gp能將藥效物質(zhì)泵出細(xì)胞外的特性，小腸黏膜中P-gp的存在被認(rèn)為是降低藥物生物利用度的重要限制因素。到目前為止，已確認(rèn)的被P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物（P-gp底物）包括長(zhǎng)春花堿類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)抗生素和紫杉烷類(lèi)等。當(dāng)藥物包封于聚合物膠束內(nèi)部疏水內(nèi)核時(shí)，可避免成為P-gp的作用底物；但一旦藥物從膠束中釋放出來(lái)，反而會(huì)更容易成為其作用底物而被排出細(xì)胞外[20]。鑒于此，抑制腸黏膜上P-gp的活性也是提高口服藥物生物利用度的方式。

首先產(chǎn)生的P-gp抑制劑是其作用底物，能夠與其結(jié)合降低其活性，如環(huán)孢霉素和維拉帕米[21]?？紤]到用藥物作為P-gp抑制劑易引起不必要的毒副作用，因此一些特殊的用以制備聚合物膠束的兩親性載體材料便應(yīng)運(yùn)而生。兩親性載體材料用以抑制外排泵作用，主要是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜流動(dòng)性實(shí)現(xiàn)的[22]。目前在聚合物膠束的制備中，普朗尼克類(lèi)和聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）作為新型的P-gp抑制劑得到了廣泛的研究[23]。

普朗尼克嵌段共聚物（泊洛沙姆）是由親水環(huán)氧乙烷（EO）和疏水環(huán)氧丙烷（PO）嵌段連接形成的一種A-B-A結(jié)構(gòu)，即：EOn/2-POm-EOn/2。膜的流動(dòng)性對(duì)外排泵的作用具有重大影響，普朗尼克嵌段共聚物能夠顯著改變細(xì)胞膜的黏稠度，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的改變，最終影響嵌段共聚物在細(xì)胞膜上的吸收。Krassimira Y等[24]制備了載PTX的普朗尼克膠束，試驗(yàn)結(jié)果表明普朗尼克嵌段共聚物也可通過(guò)抑制ATP的酶活性，進(jìn)而抑制藥物外排泵的作用，使細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性增強(qiáng)，提高藥物的生物利用度和療效。

TPGS是天然維生素E的一種水溶性衍生物，是由微生物E的琥珀酸鹽與PEG通過(guò)酯化作用形成的[25]。作為藥物傳遞系統(tǒng)的一種載體材料，TPGS同樣具有兩親性結(jié)構(gòu)（疏水烷基末端和親水極性首基）、適宜的親水親油平衡（HLB）值（13.2）和較低的CMC。TPGS集合了PEG與維生素E的優(yōu)勢(shì)，包括延長(zhǎng)藥物在血液循環(huán)中的半衰期，提高藥物的細(xì)胞攝取作用[26]。

關(guān)于TPGS作為P-gp底物提高藥物的生物利用度的報(bào)道，首先是其應(yīng)用于環(huán)孢素A（CyA）的遞送。Dabholkar RD等[27]利用PEG-PE/TPGS作為載體材料制備了一種混合膠束，并研究了其對(duì)DTX增溶效率以及避免被P-gp介導(dǎo)的藥物外排作用，結(jié)果表明PTX能夠有效地溶解在PEG-PE/TPGS混合膠束中。在膽酸鹽存在的酸性環(huán)境中，含有PTX的PEG-PE/TPGS混合膠束仍能在不同條件下的體外環(huán)境中保持穩(wěn)定，利于藥物的口服吸收。與其他P-gp抑制劑不同，TPGS并非通過(guò)調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞膜的流動(dòng)性降低細(xì)胞外排泵作用。據(jù)推測(cè)，TPGS是通過(guò)降低ATP酶活性而降低P-gp與藥物的結(jié)合作用[28]。

4 結(jié)語(yǔ)

實(shí)現(xiàn)難溶性藥物的良好吸收，需要克服惡劣的胃腸道環(huán)境以避免被降解，還需要在靶部位實(shí)現(xiàn)藥物的控釋。本文通過(guò)考察近年來(lái)聚合物膠束在提高口服生物利用度領(lǐng)域中的發(fā)展進(jìn)程，分別從聚合物膠束特異穩(wěn)定性、pH敏感性、生物黏附性、P-gp抑制活性4個(gè)方面進(jìn)行相對(duì)系統(tǒng)、完整的闡述，證明了聚合物膠束在提高生物利用度方面的良好應(yīng)用前景。需要指出的是，同時(shí)賦予聚合物膠束多種特性可實(shí)現(xiàn)多功能化聚合物膠束的制備，使其更加有效地遞送藥物，這必將成為提高藥物生物利用度的一個(gè)新的研究方向。

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