（浙江大學(xué)農(nóng)業(yè)部動物病毒學(xué)重點實驗室，杭州 310058）

孫曉媛，王三應(yīng)，周繼勇，廖 敏

·綜述·

傳染性法氏囊病病毒蛋白功能的研究進展

（浙江大學(xué)農(nóng)業(yè)部動物病毒學(xué)重點實驗室，杭州 310058）

傳染性法氏囊病病毒（Infectious bursal disease virus，IBDV）是引起急性、高度接觸性雞傳染性法氏囊?。╥nfectious bursal disease，IBD）的病原體。該病毒感染引起的高傳染性和免疫抑制給養(yǎng)禽業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟損失，3周齡以下雞群感染是導(dǎo)致免疫抑制和免疫缺陷時誘發(fā)二次感染和對其他病原免疫失敗的重要原因。IBDV的研究得到越來越多的重視，對IBDV編碼蛋白功能的認(rèn)識有助于深入了解IBDV的致病機制，也為IBD的防控提供了重要依據(jù)。

傳染性法氏囊病病毒；蛋白；研究進展

孫曉媛，王三應(yīng)，周繼勇，廖 敏

傳染性法氏囊病病毒（Infectious bursal disease virus，IBDV）是雙RNA病毒科，禽雙RNA病毒屬中的成員。它具有兩個血清型（血清I 型和血清II型），雞源性為IBDV血清I 型，血清I型根據(jù)其毒力可分為經(jīng)典毒株（classical IBDV，cIBDV）、疫苗毒株（attenuated IBDV）、變異毒株（variation IBDV，vIBDV）和超強毒株（very virulent IBDV，vvIBDV）；血清II型是從有鼻炎和腹瀉癥狀的火雞體內(nèi)分離得到，感染血清II型病毒的雞不產(chǎn)生臨床癥狀和顯著的損傷。1986年，Hudson等[1]首次擴增獲得了IBDV的全基因組序列，IBDV成為雙RNA病毒科中第一個被測序的病毒。

IBDV基因組分為A和B兩個節(jié)段（見圖1）。A片段（大約3260 bp）主要包括2個部分重疊的開放閱讀框（open reading frame，ORF），其中大的ORF編碼相對分子質(zhì)量約110 kDa的多聚蛋白前體（pVP2-VP4-VP3），由1012個氨基酸組成，可自動加工成為成熟的VP2前體pVP2（54 kDa）、VP3（32 kDa）以及非結(jié)構(gòu)蛋白VP4（28 kDa）， pVP2（1～512）蛋白在VP4蛋白水解酶的作用下，被進一步加工成成熟的VP2蛋白（1～441）和4個小肽：pep46、pep7a、pep7b和pep11；小的ORF編碼17 kDa的非結(jié)構(gòu)蛋白VP5。B片段（大約2827 bp）只有1個開放閱讀框ORF，主要編碼分子量約為90 kDa的VP1蛋白。它是一種RNA依賴的RNA聚合酶，以游離蛋白或基因組連接蛋白兩種形式存在（VPg），共價結(jié)合在RNA的5'端。IBDV基因組A、B片段的5'-NCR中都包含一個32 bp的保守序列，而3'-NCR的末端都含有一個GCGGU組成的五聚體；A片段的3'端和B片段的5'端都有反向毗鄰重復(fù)區(qū)，可形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)，此二級結(jié)構(gòu)與病毒的復(fù)制、表達以及包裝有關(guān)。

下面對5種蛋白功能的研究進展進行闡述。

1 VP1蛋白

VP1是成熟IBDV中分子量最大的蛋白，但含量卻很低，僅占總蛋白的3%～4%，是一種RNA依賴的RNA聚合酶（RNA～dependent RNA polymerase，RdRp），也是病毒復(fù)制的必需蛋白，具有鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶和甲基轉(zhuǎn)移酶活性。VP1蛋白通過絲氨酸-5′GMP磷酸二酯鍵與dsRNA正鏈的5'末端共價結(jié)合參與到病毒基因組RNA的復(fù)制。Pan等[1]研究發(fā)現(xiàn)VP1蛋白只有與rGMP共價結(jié)合時才具有自身鳥苷酸化活性，自身鳥苷酸化過程不需要RNA模板的參與，但依賴于二價金屬離子的存在，同時D402A和E421Y聚合酶活性關(guān)鍵性氨基酸位點的突變可以使VP1失去RNA合成活性，其自身鳥苷酸化活性卻不受影響，表明VP1自身鳥苷酸化活性位點與聚合酶活性位點不屬于同一位點。

此外，VP1在病毒基因組RNA合成、復(fù)制和mRNA的合成及病毒核酸的包囊中起到重要作用。VP1與VP3存在很強的相互作用，通過免疫共沉淀技術(shù)可在IBDV感染的細胞中檢測到VP1～VP3復(fù)合物，動力學(xué)分析表明VP1和VP3在細胞質(zhì)中形成復(fù)合物，隨后釋放到細胞培養(yǎng)上清液中，這一過程與成熟病毒粒子向胞外的釋放幾乎同時發(fā)生。另外，

有研究表明VP1與病毒毒力有關(guān)，Liu等[2]研究結(jié)果也證實了這一結(jié)論，他們利用反向遺傳學(xué)技術(shù)將囊毒和細胞適應(yīng)毒的B片段進行置換，來研究VP1與病毒毒力的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)VP1與病毒復(fù)制效率和毒力有關(guān)。Boot等[3]通過嵌合體病毒的體內(nèi)和體外實驗證明，A片段編碼的VP2與B片段編碼的VP1內(nèi)都存在有毒力因子，并且vvIBDV毒力增強部分是由B節(jié)段決定的。

同時，VP1蛋白與真核翻譯起始因子4AII（eukaryotic translation initiation factor 4AII，eIF4AII）的C末端結(jié)構(gòu)域相互作用。eIF4AII在加帽和不加帽mRNAs的翻譯起始過程中起著重要的作用，這也說明VP1參與了mRNA的翻譯過程。雖然有關(guān)IBDV的細胞嗜性以及毒力主要由VP2蛋白的高變區(qū)決定，但VP2高變區(qū)的變異還是不能解釋血清Ⅰ型中的IBDV經(jīng)典毒株與超強毒株在毒力上的差異?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，病毒毒力不只是由A片段編碼的VP2蛋白決定，B片段編碼的VP1蛋白也可能影響病毒毒力[4,5]。

2 VP2蛋白

目前，有研究報道顯示，IBDV、IPNV（Infectious pancreatic necrosis virus，魚傳染性胰腺壞死病毒）與BSNV（Blotched snakehead virus，斑點黑魚病毒）在pVP2經(jīng)VP4二次剪切形成4條短肽，這有可能是雙RNA病毒特有的標(biāo)志。VP2蛋白作為IBDV的主要結(jié)構(gòu)蛋白，約占病毒總蛋白的51%，是病毒衣殼的唯一成份。VP2蛋白是主要的宿主保護性抗原[6,7]，與病毒中和抗體的誘導(dǎo)、抗原和毒力的變異和細胞凋亡密切相關(guān)。利用桿狀病毒[8]、馬立克病毒載體[9]、酵母菌[10]以及竹花葉病毒（Bamboo mosaic virus，BaMV）[11]表達的VP2蛋白抗原都可以有很好的保護性。

最新研究顯示，利用替換HBV核心蛋白表達IBDV VP2五個模擬表位的病毒樣顆粒VLP可以很好的保護雞對IBDV的感染[12]。VP2蛋白的aa206～350區(qū)域被稱為高變區(qū)，同一血清型的不同毒株的VP2的差異大多位于這一區(qū)域內(nèi)，該區(qū)域也是所有中和性抗原表位存在區(qū)域，該區(qū)域具有2個親水區(qū)（aa212D～224G和aa314T～324Q）和1個七肽區(qū)（aa326～332，SWSASGS），這些中和性抗原表位也是構(gòu)象依賴性的。VP2蛋白中還具有非中和抗原表位和毒力相關(guān)表位，非中和性抗原表位主要分布于VP2 C端的保守區(qū)域，它是非構(gòu)象依賴性的，可用于區(qū)分I、II 型毒株；毒力相關(guān)抗原表位位于可變區(qū)內(nèi)，隸屬于中和性抗原表位，具有毒力特異性，能識別強毒和弱毒，在臨床上常被用來篩選理想的疫苗株。很多研究顯示，VP2蛋白中的253位Gln、279位Asp、284位Ala與強毒的毒力、細胞嗜性以及致病性密切相關(guān)[13]。

同時，VP2蛋白還是一種很強的細胞程序性凋亡的引發(fā)因素，可使多種哺乳動物細胞系發(fā)生程序性凋亡，VP2蛋白的促細胞凋亡作用可以通過過表達原癌基因bcl-2來抵消。Rodrigez等[14]研究發(fā)現(xiàn)，不能感染B細胞（DT40）和誘導(dǎo)凋亡的II型毒株的VP2蛋白可以誘發(fā)雞DT40細胞發(fā)生凋亡，并且凋亡細胞比例以及凋亡的程度與I型毒株VP2蛋白一致。近期研究顯示，VP2蛋白引起細胞凋亡是由于其激活dsRNA依賴的蛋白激酶（PKR），激活的PKR引起真核起始因子2α（eIF2α）亞基的磷酸化，導(dǎo)致蛋白合成受阻以及細胞凋亡反應(yīng)的發(fā)生[15]。

3 VP3蛋白

許多研究表明，VP3蛋白不僅是病毒的結(jié)構(gòu)蛋白（約占病毒蛋白總量的40%），還與病毒粒子的各成份（VP1蛋白、pVP2/VP2蛋白、基因組RNA（ssRNA和dsRNA））以及VP3蛋白的自身多聚化有緊密的聯(lián)系，是病毒結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵組織者。

VP3蛋白通過一段帶強電荷的基序結(jié)合到VP1蛋白上，形成VP1和VP3復(fù)合物，能夠改變VP1蛋白的構(gòu)象，招募VP1進入病毒核衣殼中，使VP1蛋白的活性位點暴露，有利于病毒的復(fù)制。VP1～VP3復(fù)合物的形成可能是IBDV病毒粒子形態(tài)發(fā)生的關(guān)鍵一步；VP3蛋白與pVP2/VP2的結(jié)合是病毒衣殼化的前提。與dsRNA結(jié)合的是VP3 C末端的堿性區(qū)域，該結(jié)合過程可以起到穩(wěn)定病毒的基因組，促進病毒粒子的包裝，減輕dsRNA對核酸酶的敏感性，使得病毒基因組不易被降解和壓縮[16]。2008年發(fā)表了精度為2.3 ?的VP3蛋白晶體結(jié)構(gòu)，它由兩個α-

螺旋組成一個二聚物的結(jié)構(gòu)域，其中一個結(jié)構(gòu)域是一個新型的結(jié)構(gòu)域，與已知的蛋白結(jié)構(gòu)域都不同；另外一個結(jié)構(gòu)域與細菌σ因子的聚合酶互作域具有很大相似性[17]。借助定點突變技術(shù)和反向遺傳技術(shù)進一步分析發(fā)現(xiàn)，VP3蛋白的C末端影響病毒的復(fù)制，特別是VP3蛋白的235A（多聚蛋白的990位），此處氨基酸的單一替換即可顯著降低病毒的復(fù)制能力，同時也降低了該毒株在活體內(nèi)抗vvIBDV感染的保護能力[18]。VP3是病毒群特異性抗原，其抗原決定簇呈線性依賴性，相對于VP2蛋白而言，VP3蛋白誘導(dǎo)的抗體只有很微弱的病毒中和能力，不能為機體提供免受病毒攻擊的免疫保護能力。

最新的研究顯示VP3蛋白具有抗凋亡的功能。VP3蛋白的表達能夠阻止dsRNA依賴的蛋白激酶（PKR）以及真核起始因子2α（eIF2α）的磷酸化，從而阻斷由VP2引起的細胞凋亡的發(fā)生，從而有利于病毒的復(fù)制。因此，VP3蛋白可以與痘苗病毒（VACV）E3蛋白，禽呼腸孤病毒sigmaA以及流感病毒NS1蛋白歸為一類具有抗凋亡效應(yīng)的病毒編碼dsRNA結(jié)合多肽[15]。

4 VP4蛋白

VP4蛋白是病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白，具有蛋白酶水解活性，在病毒蛋白成熟過程中起重要作用?？纱龠MVP1的成熟，與病毒在感染細胞后形成的Ⅱ型微管結(jié)構(gòu)相關(guān)，有可能也參與了病毒粒子的組裝過程，影響病毒復(fù)制的速度，但不誘導(dǎo)凋亡。

近年來，Zheng等[19]采用熒光雙標(biāo)法分析感染IBDV細胞內(nèi)各病毒蛋白的亞細胞定位關(guān)系，證明F-actin與VP4存在共定位關(guān)系，且VP4主要存在于Triton X-100不溶的細胞骨架成份，這為Granzow等[20]揭示的Ⅱ型微管結(jié)構(gòu)可能的成分提供研究線索。Wang等[21]致力于致病性和非致病性IBDV感染的VP4抗體監(jiān)測研究，通過IFA和ELISA檢測，發(fā)現(xiàn)致病性IBDV感染的雞血清中VP4抗體檢出率明顯高于非致病性IBDV感染的雞血清中的檢出率，而且在非致病性IBDV感染的雞血清中VP4抗體檢出率很低或不能檢出，提示VP4抗體可作為鑒別IBDV強弱毒株感染的一個新的生物標(biāo)記。近期研究表明，VP4蛋白通過與糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的亮氨酸模式（GILZ）互作來抑制Ι型干擾素的產(chǎn)生[22]。

5 非結(jié)構(gòu)蛋白VP5

VP5蛋白是一種由145個氨基酸組成的非結(jié)構(gòu)蛋白。在I型病毒中非常保守，同源性高達95%以上，富含半胱氨酸，具有強堿性。以序列為基礎(chǔ)的拓撲學(xué)分析顯示VP5蛋白是一種II型跨膜蛋白，有一個潛在的跨膜親水螺旋區(qū)，一個胞內(nèi)N末端結(jié)構(gòu)和一個膜外C末端區(qū)域。它能夠聚集在宿主細胞膜上，但是在細胞膜上的聚集會導(dǎo)致細胞形態(tài)的改變，甚至細胞質(zhì)膜的破裂。II型毒株的序列相似性卻很低，I型和II毒株的VP5蛋白也存在較大的差異，是病毒復(fù)制和感染非必需蛋白。

最新研究報道稱HCV的包膜糖蛋白E在VP5基因區(qū)域可以成功表達，也從一個側(cè)面說明它對病毒在細胞內(nèi)的增殖影響不大[23]。采用反向遺傳學(xué)技術(shù)構(gòu)建VP5蛋白缺失病毒，研究發(fā)現(xiàn)VP5蛋白的缺失不會影響細胞內(nèi)病毒的增殖，但是會抑制子代病毒向胞外的釋放，同時可以作為流式分析病毒感染的細胞表面標(biāo)志[24]。有關(guān)VP5蛋白的早期研究顯示，它在細胞凋亡和發(fā)病機制過程中發(fā)揮作用。VP5蛋白可以與宿主細胞電壓依賴離子通道2 蛋白（voltage-dependent anion channel 2，VDAC2）相互作用來啟動細胞凋亡過程[25]；但是在病毒感染的早期，有研究報道VP5蛋白具有抗細胞凋亡的功能，主要是通過與PI3K的p85α亞基的相互作用來啟動PI3K/Akt信號通路，抑制早期細胞凋亡，有利于病毒感染細胞后的增殖過程[26]。

6 結(jié)語

本文系統(tǒng)介紹了IBDV編碼的各蛋白功能的最新研究進展，有助于深入了解IBDV的致病機制，為IBD的有效防控提供理論依據(jù)。雖然國內(nèi)外眾多研究學(xué)者在不斷探索IBDV，但是目前對IBDV的治病機理的認(rèn)識依然有限，對IBD的治療及防控依然嚴(yán)峻。

當(dāng)IBDV侵入細胞時，會造成細胞內(nèi)廣泛復(fù)雜

的應(yīng)答或抗病毒反應(yīng)，包括干擾素、細胞因子的產(chǎn)生與釋放，細胞膜、骨架的重排與運輸，自噬的上調(diào)與下調(diào)等等，同時，IBDV也在利用病毒及細胞的各種有利條件逃逸宿主抗病毒反應(yīng)以促進自我復(fù)制、組裝、釋放等。由于科技水平的限制加上病毒與細胞的復(fù)雜性，我們至今未能完全熟悉了解IBDV侵害細胞的具體工作機理。目前大多數(shù)研究都集中在病毒編碼蛋白在分子層面是如何與宿主細胞因子相互作用的，但是對IBDV的整體系統(tǒng)性認(rèn)識還遠遠不夠，有待于更進一步研究。

IBDV的治病機理以下幾個方面有待于進一步研究：（1）IBDV自我復(fù)制組裝、釋放等病毒自身特性；（2）IBDV屬于免疫抑制性病毒，是如何成功避免宿主免疫系統(tǒng)的干擾，尤其是病毒感染早期，IBDV如何有效逃逸宿主免疫，并在感染中晚期，如何有效抑制宿主免疫系統(tǒng)；（3）積極探索識別IBDV的細胞膜內(nèi)外受體，眾所周知，細胞膜內(nèi)外受體對感知病原微生物的重要性，受體感知到IBDV入侵時，能迅速傳遞信號到細胞內(nèi)，激活胞內(nèi)信號通路，但是目前對IBDV受體領(lǐng)域的探索還非常有限；（4）在協(xié)同進化角度探索IBDV的進化變異趨勢，同時積極探索雞群抵抗IBDV的進化協(xié)同能力；（5）IBDV與其他病毒或者致病菌（寄生蟲）共感染情況下，對IBDV致病力或者IBDV對其他致病菌（寄生蟲）致病力有何影響，目前文獻報道較少。因此，系統(tǒng)性多角度研究IBDV編碼的病毒蛋白功能可能會發(fā)現(xiàn)一些宿主細胞抵抗IBDV的機制，并為防控IBD提供有效措施。

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RESEARCH PROGRESS OF PROTEIN FUNCTIONS OF INFECTIOUS BURSAL DISEASE VIRUS

SUN Xiao-yuan, WANG San-ying, ZHOU Ji-yong, LIAO Min
(Key Laboratory of Animal Virology, Ministry of Agriculture, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China)

Infectious bursal disease virus (IBDV) causes an acute, highly contagious disease characterized by immunosuppression. The devastating immunosuppression leads to huge economic losses in poultry industry and also is the most important reason for the secondary infection and immune failure in no more than 3-weeks old chickens. Therefore, research of IBDV has received increasingly attention. Explanation of protein functions of IBDV helps understanding the pathogenesis, prevention and control of IBD. The recent research progress of IBDV proteins is described in this article.

Infectious bursal disease virus; protein; function

S852.659.4

A

1674-6422（2015）03-0081-06

2104-07-28

國家蛋雞農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系崗位專家項目（CARS-41-K11）

孫曉媛，女，碩士，助理研究員，主要從事禽傳染性法氏囊病毒分子生物學(xué)研究

廖敏，E-mail：liaomin4545@zju.edu.cn