·綜述·

難愈創(chuàng)面的研究進(jìn)展

鄭旺1a，肖志波1a，王瑜1b，李寧1a，牟斌2

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,a 整形科,b 內(nèi)分泌科,哈爾濱 1500862；2.哈爾濱市第五醫(yī)院燒傷科)

難愈創(chuàng)面是與部位和宿主有關(guān)的特殊性創(chuàng)面,它通常由于各種不同因素作用導(dǎo)致的創(chuàng)面不能進(jìn)入正常的愈合過程,而是進(jìn)入了一種病理難恢復(fù)狀態(tài)。近幾年對(duì)難愈創(chuàng)面的研究已經(jīng)逐漸成為臨床研究的側(cè)重點(diǎn),本文就其研究進(jìn)展做一綜述。

1 難愈創(chuàng)面的流行病學(xué)

在西方國(guó)家,難愈創(chuàng)面主要由于糖尿病足、壓迫性潰瘍和下肢靜脈潰瘍?cè)斐?。糖尿病逐漸成了全球高發(fā)性疾病,并隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,其中老年糖尿病患者所占的比例較大，其中約15%的患者會(huì)發(fā)生足部潰瘍。據(jù)研究,全球每年有超過150萬的患者可出現(xiàn)各種壓迫性潰瘍,老年患者居多。另外,全球范圍內(nèi)下肢靜脈功能不全的發(fā)病率為0.86%，其中50%患者可能會(huì)發(fā)生潰瘍。由此可見，難愈創(chuàng)面的主要發(fā)病原因?yàn)樘悄虿∽慵案黝悵儭６诎l(fā)展中國(guó)家，由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展等各方面存在差異，難愈創(chuàng)面的發(fā)病原因有所不同。在非洲的馬拉維,最常見的難愈創(chuàng)面是感染性創(chuàng)面。國(guó)內(nèi)付小兵等指出九十年代,中國(guó)難愈創(chuàng)面患者發(fā)病率1.5%~3.0%,以創(chuàng)傷感染為主，中青年患者居多,60歲以上的老人則多見糖尿病足和各種壓迫性、靜脈性潰瘍[1]；而現(xiàn)今難愈創(chuàng)面的發(fā)病率未見明顯升高，中老年人群居多,主要原因?yàn)樘悄虿?、?chuàng)傷、壓迫性潰瘍、醫(yī)源性感染等[2]?？梢钥闯?，糖尿病方面仍然是難愈創(chuàng)面高發(fā)的主要原因。

2 難愈創(chuàng)面發(fā)病機(jī)制

難愈創(chuàng)面愈合是多種類型細(xì)胞、細(xì)胞因子及細(xì)胞基質(zhì)成分參與修復(fù)的復(fù)雜過程，使得創(chuàng)面達(dá)到解剖及生理功能。但這依賴于一些細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)和調(diào)控,例如生長(zhǎng)因子,細(xì)胞因子,趨化因子及蛋白水解酶等。任何一類細(xì)胞的功能障礙或者紊亂都會(huì)直接導(dǎo)致創(chuàng)口的難愈。

2.1 感染、壞死及缺氧細(xì)菌感染為影響創(chuàng)面難愈的主要原因。姜玉峰等[3]研究顯示難愈創(chuàng)面細(xì)菌感染率高,且菌群多樣。細(xì)菌感染直接導(dǎo)致創(chuàng)面炎癥反應(yīng),致其組織細(xì)胞壞死。細(xì)菌大量生長(zhǎng)繁殖并產(chǎn)生多種毒素、蛋白水解酶、炎癥介質(zhì)等,使創(chuàng)面擴(kuò)大、感染蔓延,創(chuàng)面受損。另外細(xì)菌還可以形成纖維蛋白網(wǎng),滯留生長(zhǎng)因子,延緩創(chuàng)面愈合。感染可致創(chuàng)面營(yíng)養(yǎng)不良,愈合更加困難。Mani等[4]研究表明:難愈創(chuàng)面的發(fā)生與微循環(huán)障礙相關(guān),尤其是下肢靜脈性潰瘍和糖尿病足。創(chuàng)傷一旦造成組織受損,便可導(dǎo)致創(chuàng)面局部缺血缺氧、代謝產(chǎn)物積聚,從而加重小血管痙攣和微循環(huán)障礙,使創(chuàng)面不愈合或延遲愈合，另外體內(nèi)微循環(huán)障礙也可致創(chuàng)面水腫難以愈合。

眾所周知，創(chuàng)面愈合過程需要氧的參與，若創(chuàng)面缺氧，則機(jī)體通過多個(gè)信號(hào)通路發(fā)揮刺激作用啟動(dòng)了創(chuàng)面修復(fù)過程，使得氧供增加，加快了創(chuàng)面修復(fù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，缺氧和轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)之間的相互影響。缺氧可導(dǎo)致TGF-β1的增加，TGF-β1通過血管毀損來誘導(dǎo)形成新的缺氧，二者疊加并延緩創(chuàng)面愈合。另外，缺氧也可以誘導(dǎo)血小板衍生因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的增殖表達(dá)而啟動(dòng)創(chuàng)面的愈合程序。

2.2分子生物學(xué)機(jī)制 創(chuàng)面的愈合過程一般可分為炎癥增生、增值修復(fù)、再生和傷口閉合后的塑形階段。目前關(guān)于此類研究主要是針對(duì)創(chuàng)面的生長(zhǎng)因子水平、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)這幾方面。

3難愈創(chuàng)面的治療

難愈創(chuàng)面的治療一直是臨床上較難處理的問題。在這些患者中,有近60%的患者經(jīng)過手術(shù)治療,70%的患者使用傳統(tǒng)敷料,約有20%的患者采用過新型敷料或先進(jìn)的治療技術(shù),如高壓氧治療和VSD技術(shù),70%的患者使用過抗生素治療,還有近13%的患者接受過中醫(yī)藥治療。所以單一治療手段不能夠全面處理,需要綜合性對(duì)癥治療。

3.1病因治療研究發(fā)現(xiàn)一氧化氮(NO)能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化,調(diào)節(jié)基質(zhì)重塑和促進(jìn)血管的形成,而NO的代謝平衡主要由內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)來調(diào)控。人體皮膚組織主要表達(dá)eNOS,增加eNOS的水平或酶的活性便可以提高NO的代謝水平從而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。活性氧具有促進(jìn)炎癥細(xì)胞釋放,加強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)、殺菌等作用,但同時(shí)也可以促進(jìn)修復(fù)細(xì)胞增殖,導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成障礙,影響創(chuàng)面的愈合。有學(xué)者[5]證明高壓氧具有明顯的消炎抗感染作用,它能使創(chuàng)面的滲出明顯減少,新生肉芽組織新鮮,創(chuàng)面炎性反應(yīng)受抑制,創(chuàng)口愈合加速。利用高壓氧治療軟組織感染和手術(shù)后并發(fā)癥均有較好的療效。與氧相關(guān)的一氧化氮合酶(ROS)可參與生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，通過促進(jìn)ROS的活性、激活血小板誘導(dǎo)細(xì)胞釋放炎癥因子啟動(dòng)創(chuàng)面愈合。ROS還可激活生長(zhǎng)因子，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[6]。水凝膠中含聚維酮碘和脂質(zhì)體等物質(zhì),通過改善創(chuàng)面的微循環(huán)來促進(jìn)創(chuàng)口的修復(fù)。碘可以對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)造成影響,從而影響創(chuàng)面的愈合。

在醫(yī)學(xué)保健方面，在國(guó)外曾有多項(xiàng)研究指出多個(gè)國(guó)家通過臭氧治療如難愈創(chuàng)面等皮膚疾病[7]。臭氧可以改善患者血流動(dòng)力學(xué)、殺菌，還可以增強(qiáng)粒細(xì)胞的吞噬功能，激活體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)及甲氨蝶呤-過氧化物酶的活性及表達(dá)，進(jìn)一步增強(qiáng)組織的抗氧化功能，從而延緩組織細(xì)胞的衰老，促進(jìn)創(chuàng)口的愈合。

3.2外科治療外科治療是處理慢性難愈創(chuàng)面的初始手段兼最終手段。對(duì)于難愈創(chuàng)面的治療首先是從外科清創(chuàng)開始,曾有學(xué)者認(rèn)為徹底清創(chuàng)后直接閉合創(chuàng)面,感染就能避免。但陳炯等發(fā)現(xiàn)難愈創(chuàng)面一次清創(chuàng)手術(shù)后如果采用自體皮片移植或皮瓣轉(zhuǎn)移來閉合創(chuàng)面,通常會(huì)導(dǎo)致手術(shù)失敗,因?yàn)閯?chuàng)面基底條件較差,局部感染未受到全面控制，即使全身應(yīng)用敏感抗生素治療,因創(chuàng)面局部微循環(huán)障礙及水腫等因素也會(huì)導(dǎo)致藥物難以到達(dá)局部,無法發(fā)揮抗菌作用。所以針對(duì)創(chuàng)面的特點(diǎn),應(yīng)采取手術(shù)方法清創(chuàng)并結(jié)合敷料、物理療法盡量清除細(xì)菌和肉芽組織,以達(dá)到徹底清創(chuàng)的目的。

3.3封閉負(fù)壓療法(VSD)VSD 被認(rèn)為是外科引流技術(shù)的革新,處理各種急慢性難愈創(chuàng)面療效顯著。自應(yīng)用于臨床以來,其范圍涉及各種急、慢性難治性創(chuàng)面如創(chuàng)傷和軟組織缺損、皮膚移植物固定、胸骨創(chuàng)面、靜脈性潰瘍、壞疽、糖尿病性潰瘍、壓瘡以及其他疾病導(dǎo)致的潰瘍[8],此方法已經(jīng)成為研究重點(diǎn)[9]。VSD 能有效的清除創(chuàng)面內(nèi)的細(xì)菌、壞死組織和炎性滲出液,促進(jìn)創(chuàng)面肉芽的生長(zhǎng)。持續(xù)負(fù)壓吸引可以降低創(chuàng)面細(xì)菌,促進(jìn)局部毛細(xì)血管增生及肉芽組織生長(zhǎng);VSD 還可以促進(jìn)創(chuàng)面局部血液循環(huán)、擴(kuò)張毛細(xì)血管,改善微循環(huán),促進(jìn)水腫、炎癥的消退[10]。研究提示VSD能通過抑制MMP的基因表達(dá)及活性，增加TIMPs的基因表達(dá)來加速創(chuàng)面愈合[11]。

3.4基因及生長(zhǎng)因子治療用基因治療方法處理創(chuàng)面,可改善難愈創(chuàng)面的修復(fù)過程[12-13]。研究表明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是一種多能干細(xì)胞,它可以分化成組織基底,還具有組織修復(fù)功能[14]。重組人表皮生長(zhǎng)因子具有促上皮細(xì)胞增殖分化、促新生肉芽形成、創(chuàng)面再上皮化等生物特性，EGF 能夠增加創(chuàng)面的成纖維細(xì)胞及膠原含量從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。但研究認(rèn)為 Rh-EGF 在控制炎癥反應(yīng)及預(yù)防細(xì)菌感染方面存在缺陷。張兵等[15]指出：雖然 Rh-EGF 能夠促進(jìn)創(chuàng)面上皮增生，但對(duì)感染創(chuàng)面并無明顯抑制細(xì)菌作用。重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(r-bFGF)可以通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞、激活巨噬細(xì)胞的吞噬功能，提高機(jī)體的免疫力，降低創(chuàng)面感染機(jī)會(huì)；通過促進(jìn)細(xì)胞再生，改善局部微循環(huán)，促進(jìn)肉芽組織的形成，加速創(chuàng)面的愈合；通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞形成膠原纖維，增加創(chuàng)面的張力，促進(jìn)創(chuàng)口愈合。重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rhGM-CSF)通過加強(qiáng)粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的分化，促進(jìn)細(xì)胞成熟并逐步向外周釋放。實(shí)驗(yàn)證明rhGM-CSF和藻酸鹽敷料有促進(jìn)體表慢性難愈性創(chuàng)面愈合的作用。rhGM-CSF通過促進(jìn)創(chuàng)面中細(xì)胞的活化增殖，增強(qiáng)自身吞噬功能，促進(jìn)創(chuàng)面壞死的組織溶解脫落，促使創(chuàng)面愈合[16]。丘學(xué)文[17]研究發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用GM-CSF能促進(jìn)創(chuàng)面TGF-β1、VEGF的表達(dá)，有益于創(chuàng)面的愈合。重組人酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(rh-aFGF) 能夠與受體蛋白緊密結(jié)合，在酸性環(huán)境中發(fā)揮更好的生物學(xué)作用[18]。同時(shí)還能夠有效的抑制膠原蛋白的沉積，從而減少瘢痕生成[19]。

3.5外用藥物治療難愈創(chuàng)面外用藥物種類很多，具有次數(shù)多,用藥量大的特點(diǎn),會(huì)引起毒副作用甚至內(nèi)臟器官的損害。目前創(chuàng)面處理外用藥的作用，是防止創(chuàng)面感染或促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。納米級(jí)銀離子紗布能明顯減輕創(chuàng)面局部感染,改善了創(chuàng)面局部的微環(huán)境,間接促進(jìn)創(chuàng)面愈合,縮短愈合時(shí)間。目前其應(yīng)用于難愈創(chuàng)面的治療,對(duì)患者肝腎功能及新生兒安全和可靠。實(shí)驗(yàn)證明納米銀抗菌敷料應(yīng)用于淺Ⅱ°、深Ⅱ°及殘余創(chuàng)面,愈合時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短[20]

4展望

感染可引起創(chuàng)面難愈,難愈創(chuàng)面又可繼發(fā)感染,兩者相互作用，使病程延長(zhǎng),病情反復(fù),合理的治療將有利于難愈創(chuàng)面的愈合,減輕患者的負(fù)擔(dān)及痛苦，所以針對(duì)不同因素、部位、創(chuàng)面周邊情況擬定合理的治療方案,應(yīng)用有效的方法,對(duì)難愈創(chuàng)面進(jìn)行全面的系統(tǒng)治療,是創(chuàng)面修復(fù)的關(guān)鍵所在。

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(收稿日期：2015-04-22)

通信作者:肖志波，主任醫(yī)師，教授，Email:xiaozhibodoctor @163.com

作者簡(jiǎn)介:鄭旺，碩士在讀，Email:173737507 @qq.com

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金資助 (81271711)；黑龍江省自然科學(xué)基金資助 (2011-D-61)

中圖分類號(hào)：R619.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.04.042