劉芳，俞偉，梁嵐清，羅燕榮，王倩倩，黃玉榮，曲寶林

(解放軍總醫(yī)院放療科,北京 100853)

·論著·

聚乙二醇重組人粒細胞集落刺激因子預(yù)防頭頸部腫瘤同步放化療后中性粒細胞減少癥的研究

劉芳，俞偉，梁嵐清，羅燕榮，王倩倩，黃玉榮，曲寶林

(解放軍總醫(yī)院放療科,北京 100853)

[摘要]目的比較預(yù)防性應(yīng)用聚乙二醇重組人粒細胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)與延遲應(yīng)用普通重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)預(yù)防頭頸部腫瘤同步放化療中性粒細胞減少性發(fā)熱(FN)及住院率等的有效性和安全性。方法48例頭頸部鱗癌(T3,T4/N2N3)同步化放療患者。預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF組(PEG組)26例，化療第5天給予100 μg/kg皮下注射；延遲應(yīng)用rhG-CSF組(rhG組)22例，化療后當中性粒細胞絕對值≤1×109/L時，皮下注射rhG-CSF至白細胞≥10×109/L。結(jié)果①預(yù)計化療192周期化療，實際化療186周期，其中誘導(dǎo)化療96個周期，同步放化療90個周期。②Ⅲ~Ⅵ度中性粒細胞減少，PEG組 和rhG組分別為3.85%、19.5%(OR=0.165，95% CI為0.053~0.515,P=0.001)；中性粒細胞減少性發(fā)熱(FN)，PEG組 和rhG組分別為 0.96 %、8.53%(OR=0.104 ,95% CI 為0.013~0.863,P =0.023)；其中，75%的FN發(fā)生在同步放化療周期內(nèi)。③中性粒細胞減少相關(guān)的住院率PEG組 和 rhG組分別為1.92%、6.09%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。④兩組患者按期給藥率分別為96.2% 、84.1%；其中81.8%的延遲給藥發(fā)生在同步放化療期間。⑤兩組不良反應(yīng)均可以耐受，僅1例患者發(fā)生骨痛。結(jié)論預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF組減少了頭頸部同步放化療粒細胞減少及相關(guān)性FN的發(fā)生率，有利于按時按預(yù)定劑量實施同步放化療。

[關(guān)鍵詞]頭頸部腫瘤；化放療 ；中性粒細胞減少；粒細胞集落刺激因子

A clinical study of pegfilgrastim prevention neutropenia syndrome in patients with head and neek cancer after concurrent chemoradiotherapyLiuFang,YuWei,LiangLanqing,LuoYanrong,WangQianqian,HuangYurong,QuBaolin(DepartmentofRadiotherapy，GeneralHospitalofPLA,Beijing100853,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the clinical effectives and safety of prophylactic pegfilgrastim(PEG-rhG-CSF)and delayed recombinant human granulocyte stimulating factor (rhG-CSF)on the risk of febrile neutropenia (FN) and hospitalizations in patients with head and neck cancer after concurrent chemoradiotherapy.MethodsA total of 48 head and neck cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy in our hospital were adopted in this study.26 patients were treated with PEG-rhG-CSF 100 μg/kg subcutaneously(PEG group)at the fifth days after chemotherapy of each cycle,and 22 patients were treated with Rh-CSF( rhG group)when the absolute neutrophil count was lower than 1×109/L,untill WBC≥10×109/L.Results① 192 cycles of chemotherapy were planed,and 186 cycles of chemotherapy were actually executed.Among them,96 cycles were induction chemotherapy and 90 cycles were concurrent chemoradiotherapy.② The incidence of grade Ⅲ-Ⅳ neutropenia in PEG group and rhG group were 3.85% and 19.5%,respectively (OR=0.165，95%CI:0.053-0.515;P=0.001).The incidence of FN in PEG group was 0.96% and rhG group was 8.53%,respectively (OR=0.104,95%CI,0.013-0.863,P=0.023).In 75% of the cycles,FN events occurs during the concurrent chemoradiotherapy.③ Neutropenia associated:hospitalization for neutropenic complications was 1.92 % in PEG group and 6.09% in rhG group,and there was no statistical significance.④ Timely treatment rate were 96.2% vs 84.1%,and 81.8% of delay treatments occured during the concurrent chemoradiotherapy.⑤ Adverse reactions in both groups were well tolerated.ConclusionPegfilgrastim prescribed as prophylaxis results in lower risk of neutropenia-related and FN while compared with filgrastim delay.

[Key words]Head and neck neoplasms；Chemoradiotherapy；Neutropenia；Granulocyte colony-stimulating factor

誘導(dǎo)治療加同步放化療是局部晚期頭頸部腫瘤的主要治療方式，可提高患者的遠期生存及局控率[1]，保證在既定的時間和應(yīng)用標準劑量同步放化療意義重大。然而，同步放化療患者順應(yīng)性低，14%~20%的患者可能發(fā)生Ⅲ-Ⅳ度的骨髓抑制，僅55%的患者能夠按時完成預(yù)定的化療周期，繼而影響患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸[2]。預(yù)防性使用粒細胞集落刺激因子在化療中的地位已經(jīng)明確[3-4]，目前，臨床不進行常規(guī)預(yù)防治療，待白細胞降低后應(yīng)用短效升白藥物，嚴重影響了同步放化療患者的依從性及生活質(zhì)量。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)是一種長效的自身調(diào)節(jié)刺激因子，半衰期更長，有效性已得到證實[5-6]，但其在同步放化療患者中使用很少報道。本項研究比較在頭頸部鱗癌誘導(dǎo)化療加同步放化療中預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF及延遲性應(yīng)用重組人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)在中性粒細胞減少、發(fā)熱及相關(guān)住院等不良事件發(fā)生率的差別，探討預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF的臨床價值。

1對象和方法

1.1研究對象選取2013年5月至2014年12月解放軍總醫(yī)院放化療病房同期收治的48例初治(T3,T4/N2N3)頭頸部鱗癌同步放化療患者為研究對象。48例患者中，PEG組 26例，男22例，女4例，中位年齡39歲；rhG組22人，男17例，女5例，中位年齡38歲，兩組年齡、性別、疾病種類差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2入選和排除標準病例入選標準：(1)病理證實為(T3,T4/N2N3)頭頸部鱗癌；(2)年齡≥18歲，≤65歲，無嚴重并發(fā)疾病，可耐受同步放化療治療；(3)PS評分為0~2分，中性粒細胞絕對值(ANC)≥ 1.5× 109/L，血小板計數(shù)≥80× 109/L。排除標準：AST和/或ALT水平≥1.5倍正值上限(ULN)，伴有堿性磷酸酶>2.5×ULN，或膽紅素水平>2×ULN，或肌酐水平>1.5×ULN。入組前充分告知患者放化療的具體方案，并均征得患者家屬的同意。所有患者入組前均簽署知情同意書。

1.3化放療方案所有患者接受4周期化療，先進行2周期泰索帝75 mg/m2,聯(lián)合順鉑75 mg/m2(d1-3)誘導(dǎo)化療，21 d為1個療程，第3、4周期開始進行同步放化療，放療總劑量在67～72 Gy，每周5次，每次1.8~2 Gy+順鉑80 mg/m2化療。患者必須在ANC恢復(fù)到≥1×109/L，并且血小板≥100×109/L后，才能進入下一周期。化療前1 d開始連續(xù)3 d口服地塞米松，化療前30 min給予5羥色胺類藥物止吐。PEG組患者在化療的第5天給予PEG-rhG-CSF 100 μg/kg(石藥集團)皮下注射；rhG組患者只有當中性粒細胞絕對值≤1×109/L時，皮下注射粒細胞集落刺激因子[滬麒麟鯤鵬(中國)生物藥業(yè)有限公司]至白細胞≥10×109/L停用。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用 SPSS 18.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料應(yīng)用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗及Fisher精確檢驗等。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者特征PEG組預(yù)計進行104周期化療，實際進行104周期；rhG組預(yù)計進行88周期化療，實際進行82周期，6周期因中性粒細胞減低和(或)嚴重黏膜反應(yīng)，未能進行第4周期同步放化療。兩組患者放療黏膜反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2中性粒細胞減少和發(fā)熱性中性粒細胞減少(FN)PEG組共進行104周期化療，4周期(3.85%)出現(xiàn)Ⅲ度中性粒細胞減少；rhG組執(zhí)行的82周期中，16個周期發(fā)生Ⅲ-Ⅳ度中性粒細胞減少，發(fā)生率為19.5%(OR=0.165，95%CI:0.053~0.515；P=0.001)；PEG組中1例患者出現(xiàn)FN ；rhG組7周期出現(xiàn)FN，發(fā)生率為8.53%(OR=0.104，95%CI:0.013~0.863；P=0.023)。兩組中性粒細胞減少和FN的發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者進行的化療周期中，F(xiàn)N共發(fā)生在8個周期，75%的FN發(fā)生在同步放化療周期內(nèi)，見表1。

2.3住院率 PEG組中性粒細胞減少相關(guān)的住院率為1.92%，rhG組為6.09%(OR=0.302，95%CI:0.057~1.598;P=0.137)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而在所有原因?qū)е伦≡旱陌l(fā)生率中，PEG組中為2.89 %，rhG組為7.32%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.376,95%CI：0.091~1.553;P=0.146)，但PEG組中性粒細胞減少相關(guān)住院率有更低的趨勢。在兩組患者進行的化療周期中，7個周期出現(xiàn)了由中性粒細胞減低導(dǎo)致的住院，其中71.4%的住院事件發(fā)生在同步放化療期間。

2.4抗生素的使用PEG組中，由于各種原因(包括預(yù)防性應(yīng)用抗生素)使用抗生素的周期數(shù)為4周期，發(fā)生率為3.85%，其中靜脈應(yīng)用抗生素1周期(0.96%)； rhG組中抗生素使用周期數(shù)為8周期，使用率為9.75%，其中4周期靜脈應(yīng)用抗生素，兩組比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.092，0.119)。

2.5化療劑量的減量和化療延遲PEG組中，2個化療周期給予了<85 %的全部藥物計劃劑量；rhG組中4個周期由于中性粒細胞減少性事件和(或)黏膜不良反應(yīng)給予藥物劑量<85%計劃劑量，6周期停止用藥。

PEG組共進行104周期化療，100個化療周期(96.2%)按時給藥；rhG組實際進行了82個周期，74個化療周期(84.1%)按時給藥(OR=0.275, 95%CI：0.070~1.071，P=0.062)。兩組由于中性粒細胞減少和(或)Ⅲ度黏膜反應(yīng)延遲>3 d給藥的共11周期，其中9個周期(81.8%)發(fā)生在同步放化療期，見表1。

2.6治療相關(guān)的急性并發(fā)癥兩組同步放化療組發(fā)生化療和放療相關(guān)的黏膜反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異。PEG組19例患者(73.1%)發(fā)生Ⅰ-Ⅱ級黏膜反應(yīng)，rhG組發(fā)生率為53.5%(10例)；Ⅲ級黏膜反應(yīng)兩組發(fā)生率分別為26.9% 、40.9%(P>0.05)。

2.7安全性僅PEG組發(fā)生了1例嚴重不良事件，主要表現(xiàn)為骨痛，可能與PEG-rhG-CSF應(yīng)用相關(guān)。

3討論

紫杉類藥物加順鉑為頭頸部腫瘤的標準治療方案，文獻報道FN發(fā)生率達到20%以上[2]。一項比較不同集落刺激因子治療粒細胞減少性發(fā)熱療效的回顧性研究中[7]，預(yù)防性使用PEG-G-CSF比預(yù)防性使用rhG-CSF減少了62%的中性粒細胞減少相關(guān)的住院率，比延遲使用rhG-CSF患者住院風險更低。據(jù)此認為，常規(guī)劑量預(yù)防性應(yīng)用PEG-G-CSF比預(yù)防性和延遲性應(yīng)用rhG-CSF效能更優(yōu)。臨床上頭頸部腫瘤同步放化療常發(fā)生中性粒細胞減低、口腔黏膜炎、咽部疼痛，治療依從性差[2]，臨床實踐中因患者不愿接受反復(fù)注射的痛苦和不便，很少預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF。PEG-G-CSF耐受性好，單次給藥后升高中性粒細胞的效果比多次給予常規(guī)rhG-CSF更好，維持時間更長[5,8- 9]，所以有可能提高同步放化療的耐受性。本研究顯示，預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF組顯著減少了頭頸部腫瘤化放療期間中性粒細胞減少及相關(guān)FN的發(fā)生，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有助于患者順利完成治療，降低抗生素使用率，減少了醫(yī)護人員臨床工作量，從而提高患者的治療依從性。雖然在減少住院率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與病例數(shù)較少有關(guān)。

文獻報道在頭頸部腫瘤同步放化療期間，當中性粒細胞減低達Ⅲ-Ⅳ度時，口腔感染發(fā)生率高達80.0%~90%[2,10]。本研究中發(fā)現(xiàn)，PEG組中，因放療產(chǎn)生的黏膜損傷程度較rhG組輕，其原因可能是與rhG-CSF由腎小球濾過清除不同，PEG-rhG-CSF主要由中性粒細胞介導(dǎo)清除有關(guān)。PEG-rhG-CSF可以刺激中性粒細胞的產(chǎn)生和成熟，增強中性粒細胞功能，加強吞噬功能，增強趨化作用及抗感染，進而減少全身及局部黏膜感染的發(fā)生，促進愈合。但本研究兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，需要行進一步的大樣本量的臨床研究驗證。

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(收稿日期：2015-02-20)

作者簡介：劉芳,博士,副主任醫(yī)師，Email：starsix03@126.com

中圖分類號:R739.91

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.04.018